Fekal mikrobiota-transplantasjon for å REDDE pasienter med ikke-resekabel HCC som har progredert under førstelinjebehandling med atezolizumab og bevacizumab

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykkeerklæring.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Toleranse for første-linjebehandling for HCC med atezolizumab pluss bevacizumab, definert som fravær av bivirkninger som krever permanent avbrudd av ett av legemidlene.
4. Evne til å følge alle studiefremgangsmåter, etter forskerens skjønn.
5. Uoperabel hepatocellulært karsinom med tidlig sykdomsprogresjon på første-linje atezolizumab + bevacizumab (innen 4 måneder etter behandlingsstart).
6. Minst én ubehandlet målbart lesjon per RECIST 1.1.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1.
8. Child-Pugh klasse A.

9. Tilstrekkelig hematologisk og endoorganfunksjon (laboratorieverdier innhentet innen 7 dager før inkludering), definert som følger:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), uten G-CSF-støtte.
   2. Lymfocytantall ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Blodplateantall ≥ 60 × 10⁹/L (60 000/µL), uten transfusjon.
   4. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); transfusjon tillatt hvis siste transfusjon ≥ 3 uker før.
   5. AST, ALT og ALP ≤ 5 × øvre normalgrense (ØNG).
   6. Totalt bilirubin ≤ 3 × ØNG.
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ØNG eller kreatininklaring ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), uten infusjonstilskudd de siste 2 månedene.
   9. INR og aPTT ≤ 1,5 × ØNG.

10. Kvinner i fruktbar alder:

    a. Samtykker til å avholde seg fra seksuell omgang eller bruke effektiv prevensjon (sviktrate <1 %/år) under behandling og i 5 måneder etter siste atezolizumab-dose og 6 måneder etter siste bevacizumab-dose.

    b. Samtykker til å avstå fra å donere egg i denne perioden.

11. Menn med kvinnelige partnere i fruktbar alder:

    1. Samtykker til å avholde seg fra seksuell omgang eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode (kombinert sviktrate <1 %/år) under behandling og i 6 måneder etter siste bevacizumab-dose.
    2. Samtykker til å avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere leptomeningeal sykdom eller hjernemetastaser.

2. Aktiv eller tidligere autoimmun sykdom eller immunsvikt (f.eks. myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, SLE, RA, IBD, antifosfolipidsyndrom, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, MS), unntatt:

1. Autoimmun hypotyreose på erstatningsterapi.
2. Kontrollert type 1-diabetes på insulin.

3. Kun dermatologiske autoimmune sykdommer (eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus, vitiligo) hvis:

   1. Utslett <10 % av kroppsoverflaten (BSA).
   2. Godt kontrollert med lavpotente topiske steroider.
   3. Ingen forverringer som krever systemisk behandling innen 12 måneder.

   3. Tidligere idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumoni, legemiddelindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på CT (strålingspneumonitt i feltet tillatt).

   4. Aktiv tuberkulose.

   5. Signifikant kardiovaskulær sykdom innen 3 måneder (NYHA ≥ II, hjerteinfarkt, CVA), ustabil arytmi, eller ustabil angina pectoris.

   6. Medfødt lang-QT-syndrom eller QTcF >500 ms ved screening.

   7. Aktiv avansert malignitet annet enn HCC innen 1 år.

   8. Tidligere alvorlig bivirkning til atezolizumab eller bevacizumab som ikke kan håndteres med lavdose steroider eller som krever avbrudd.

   9. Ikke-korrigerbare elektrolyttforstyrrelser (K, Ca, Mg).

   10. Stort kirurgisk inngrep innen 4 uker eller planlagt stort kirurgisk inngrep under studien.

   11. Alvorlig infeksjon innen 4 uker (inkludert innleggelse, bakteriemi, alvorlig lungebetennelse).

   12. Terapeutiske orale/IV antibiotika innen 2 uker (profylaktiske antibiotika tillatt).
   Alt innen 30 dager må registreres i eCRF.

   13. Tidligere allogen stamcelle- eller solide organtransplantasjon.

   14. Enhver tilstand eller laboratorieavvik som utgjør overdreven risiko eller forstyrrer studieresultatene.

   15. Levende attenuert vaksine innen 4 uker før behandling eller planlagt under eller 5 måneder etter atezolizumab.

   16. Alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon til humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.

   17. Overfølsomhet for CHO-celleprodukter eller komponenter av atezolizumab eller bevacizumab.

   18. Graviditet eller amming; intensjon om å bli gravid under behandling eller i etterbehandlingsperiodene.

Svangerskapstest kreves innen 14 dager før behandling.

19. Fibrolamellært HCC, sarcomatoidt HCC, eller kombinert HCC-kolangiokarsinom.

20. Ubehandlede eller høyr risiko øsofageale/gastriske varicer.
Øsofagogastroduodenoskopi (ØGD) kreves; profylaktisk behandling påkrevet.

21. Variceblødning innen 6 måneder.

22. Klinisk tydelig ascites.

23. Episode av encefalopati innen 3 måneder.

24. HBV/HCV-koinfeksjon.

25. Pasienter med tidligere HCV men negativ HCV-RNA anses som ikke-infiserte.

26. Tidligere systemisk terapi for avansert HCC annet enn første-linje atezolizumab + bevacizumab.

27. Systemiske immunstimulerende midler (f.eks. interferon, IL-2) innen 4 uker eller 5 halveringstider.

28. Symptomatiske, ubehandlede, eller aktivt progressiv CNS-metastaser.
Kun kvalifisert hvis alle kriterier er oppfylt: ekstrakraniell målbart sykdom, ingen blødningshistorie, lesjoner begrenset til cerebellum/supratentoriell region, ingen progresjon etter terapi, ingen nylig stråleterapi/kirurgi, ingen steroidbehov, stabile antiepileptika, nye lesjoner behandlet før inkludering.

29. Ukontrollert tumorrelatert smerte; symptomatiske lesjoner som krever stråleterapi må behandles først.

30. Ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon, eller ascites som krever ≥ månedlig drenering.
Innlagte katetere tillatt.

31. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalcemi.

32. Forsøksterapi (annet enn atezolizumab + bevacizumab) innen 28 dager.

33. Systemisk immunosuppressiv terapi innen 2 uker, unntatt:

1. Akutt, lavdose, eller engangspuls steroider.

2. Mineralokortikoider, inhalerte steroider, lavdose steroider for binyrebarksvikt/ortostatisk hypotensjon.

   34. Ukontrollert hypertensjon (SBP >150 mmHg og/eller DBP >100 mmHg på flere målinger).

   35. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

   36. Signifikant vaskulær sykdom innen 6 måneder.

   37. Hemoptyse >2,5 mL innen 1 måned.

   38. Blødningsdiatese eller signifikant koagulopati.

   39. Nåværende eller nylig (innen 10 dager av første dose av studiemedisin) bruk av aspirin >325 mg/dag eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel, og cilostazol.

   40. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før studiemedisinstart) bruk av full dose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytika for terapeutisk (i motsetning til profylaktisk) formål.
   Profylaktisk antikoagulering for å opprettholde venetilgang er tillatt forutsatt at middelaktiviteten resulterer i INR < 1,5 × ØNG og aPTT er innenfor normale grenser (forhold <1,5) innen 14 dager før studiemedisinstart.

   41. Kjerneprøve eller mindre kirurgi (unntatt vaskulær tilgang) innen 3 dager av første bevacizumab-dose.

   42. Tidligere abdominal eller tracheoøsofageal fistel, GI-perforasjon, eller intraabdominalt absces innen 6 måneder.

   43. Tidligere tarmobstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert subokklusiv sykdom relatert til underliggende sykdom eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring, eller sondemating før studiemedisinstart.
   Pasienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/tarmobstruksjon ved første diagnose kan inkluderes hvis de har mottatt definitiv (kirurgisk) behandling for symptomlindring.

   44. Abdominalt fritt luftvolum ikke forklart av prosedyre eller kirurgi.

   45. Alvorlig ikke-legende sår, magesår, eller ubehandlet beinbrudd.

   46. Metastatisk sykdom som involverer store luftveier/blodårer eller store mediastinale masser (<30 mm fra carina).
   Port-/hepatisk veneinvasjon tillatt.

   47. Intraabdominal inflammatorisk prosess (f.eks. komplisert magesår, divertikulitt, kolitt) innen 6 måneder.

   48. Stråleterapi innen 28 dager (eller abdominal/bekken RT innen 60 dager), unntatt palliativ bein-RT innen 7 dager.

   49. Lokal leverterapi (RFA, etanol, kryoablasjon, HIFU, TACE, TAE, SIRT) innen 28 dager eller ufullstendig bedring.

   50. Stort kirurgisk inngrep, åpen biopsi, abdominal kirurgi, abdominal intervensjon, eller signifikant trauma innenfor spesifiserte vinduer eller uoppklart fra slike hendelser.

   51. Kronisk daglig NSAID-bruk, unntatt aspirin <325 mg/dag.
   Av og til bruk tillatt.