Fäkale Mikrobiota-Transplantation zur Rettung von Patienten mit nicht resezierbarem HCC, die unter Erstlinientherapie mit Atezolizumab und Bevacizumab Fortschreiten zeigen

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes Einwilligungsformular.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Toleranz gegenüber der Erstlinienbehandlung von HCC mit Atezolizumab plus Bevacizumab, definiert als Fehlen von Nebenwirkungen, die eine dauerhafte Einstellung eines der Medikamente erfordern.
4. Fähigkeit, nach Einschätzung des Prüfarztes alle Studienverfahren einzuhalten.
5. Nicht resektables hepatozelluläres Karzinom mit frühem Krankheitsprogress unter Erstlinien-Atezolizumab + Bevacizumab (innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsbeginn).
6. Mindestens eine unbehandelte messbare Läsion gemäß RECIST 1.1.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Child-Pugh-Klasse A.

9. Adäquate hämatologische und Endorganfunktion (Laborwerte innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss erhoben), definiert wie folgt:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL) ohne G-CSF-Unterstützung.
   2. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Thrombozytenzahl ≥ 60 × 10⁹/L (60.000/µL) ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); Transfusion erlaubt, wenn letzte Transfusion ≥ 3 Wochen zurückliegt.
   5. AST, ALT und ALP ≤ 5 × obere Normgrenze (ULN).
   6. Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN.
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) ohne Infusionsergänzung in den letzten 2 Monaten.
   9. INR und aPTT ≤ 1,5 × ULN.

10. Frauen im gebärfähigen Alter:

    a. Einverständnis, während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis sowie 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis enthaltsam zu bleiben oder wirksame Kontrazeption (Versagensrate <1 %/Jahr) anzuwenden.

    b. Einverständnis, in diesem Zeitraum auf die Spende von Eizellen zu verzichten.

11. Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter:

    1. Einverständnis, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis enthaltsam zu bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode (kombinierte Versagensrate <1 %/Jahr) anzuwenden.
    2. Einverständnis, in diesem Zeitraum auf die Spende von Sperma zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese von leptomeningealer Erkrankung oder Hirnmetastasen.

2. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immundefizienz (z. B. Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, SLE, RA, IBD, Antiphospholipidsyndrom, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, MS), außer:

1. Autoimmune Schilddrüsenunterfunktion unter Substitutionstherapie.
2. Kontrollierter Typ-1-Diabetes unter Insulin.

3. Nur dermatologische Autoimmunerkrankungen (Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus, Vitiligo), wenn:

   1. Hautausschlag <10 % Körperoberfläche (BSA).
   2. Gut kontrolliert mit niedrigpotenten topischen Steroiden.
   3. Keine Exazerbationen, die systemische Therapie innerhalb von 12 Monaten erforderten.

   3. Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis aktiver Pneumonitis im CT (Strahlungspneumonitis im Bestrahlungsfeld erlaubt).

   4. Aktive Tuberkulose.

   5. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 3 Monaten (NYHA ≥ II, MI, CVA), instabile Arrhythmie oder instabile Angina.

   6. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder QTcF >500 ms bei Screening.

   7. Aktive fortgeschrittene Malignität außer HCC innerhalb von 1 Jahr.

   8. Frühere schwere unerwünschte Reaktion auf Atezolizumab oder Bevacizumab, nicht beherrschbar mit niedrig dosierten Steroiden oder erfordert Einstellung.

   9. Nicht korrigierbare Elektrolytstörungen (K, Ca, Mg).

   10. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen oder geplanter großer chirurgischer Eingriff während der Studie.

   11. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen (einschließlich Hospitalisierung, Bakteriämie, schwere Pneumonie).

   12. Therapeutische orale/intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen (prophylaktische Antibiotika erlaubt).
   Alles innerhalb von 30 Tagen muss im eCRF dokumentiert werden.

   13. Frühere allogene Stammzell- oder feste Organtransplantation.

   14. Jeder Zustand oder Laborwert, der ein übermäßiges Risiko darstellt oder die Studienergebnisse beeinträchtigt.

   15. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Behandlung oder geplant während oder 5 Monate nach Atezolizumab.

   16. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auf humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

   17. Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder Bestandteile von Atezolizumab oder Bevacizumab.

   18. Schwangerschaft oder Stillzeit; Absicht, während der Behandlung oder in den Nachbehandlungsfenstern schwanger zu werden.

Schwangerschaftstest erforderlich innerhalb von 14 Tagen vor Behandlung.

19. Fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder kombiniertes HCC-Cholangiokarzinom.

20. Unbehandelte oder hochgradige Ösophagus-/Magenvarizen.
ÖGD erforderlich; prophylaktische Behandlung vorgeschrieben.

21. Varizenblutung innerhalb von 6 Monaten.

22. Klinisch evidente Aszites.

23. Episode von Enzephalopathie innerhalb von 3 Monaten.

24. HBV/HCV-Koinfektion.

25. Patienten mit früherer HCV-Infektion, aber negativer HCV-RNA, gelten als nicht infiziert.

26. Frühere systemische Therapie für fortgeschrittenes HCC außer Erstlinien-Atezolizumab + Bevacizumab.

27. Systemische immunstimulierende Mittel (z. B. Interferon, IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten.

28. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen.
Nur berechtigt, wenn alle Kriterien erfüllt sind: extrakranielle messbare Erkrankung, keine Blutungsanamnese, Läsionen auf Kleinhirn/supratentoriellen Bereich begrenzt, kein Progress nach Therapie, keine kürzliche RT/Operation, kein Steroidbedarf, stabile Antikonvulsiva, neue Läsionen vor Einschluss behandelt.

29. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz; symptomatische Läsionen, die RT erfordern, müssen zuerst behandelt werden.

30. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der ≥ monatliche Drainage erfordert.
Liegenbleibende Katheter erlaubt.

31. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie.

32. Experimentelle Therapie (außer Atezolizumab + Bevacizumab) innerhalb von 28 Tagen.

33. Systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 2 Wochen, außer:

1. Akute, niedrig dosierte oder einmalige Pulstherapie mit Steroiden.

2. Mineralokortikoide, inhalative Steroide, niedrig dosierte Steroide für Nebenniereninsuffizienz/orthostatische Hypotonie.

   34. Unkontrollierte Hypertonie (SBP >150 mmHg und/oder DBP >100 mmHg bei mehreren Messungen).

   35. Frühere hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie.

   36. Signifikante Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten.

   37. Hämoptoe >2,5 mL innerhalb von 1 Monat.

   38. Blutungsneigung oder signifikante Koagulopathie.

   39. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor erster Dosis der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin >325 mg/Tag oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.

   40. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von voll dosierten oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder thrombolytischen Mitteln zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken.
   Prophylaktische Antikoagulation zur Offenhaltung von venösen Zugangsgeräten ist erlaubt, sofern die Aktivität des Mittels zu einem INR < 1,5 × ULN und einem aPTT innerhalb der Normgrenzen (Verhältnis <1,5) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung führt.

   41. Kernbiopsie oder kleiner chirurgischer Eingriff (außer Gefäßzugang) innerhalb von 3 Tagen vor erster Bevacizumab-Dosis.

   42. Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, GI-Perforation oder intra-abdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten.

   43. Anamnese von Darmobstruktion und/oder klinische Zeichen oder Symptome von GI-Obstruktion einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder Bedarf an routinemäßiger parenteraler Hydratation, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung vor Beginn der Studienbehandlung.
   Patienten mit Zeichen/Symptomen von Sub-/Okklusivsyndrom/Darmobstruktion zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können eingeschlossen werden, wenn sie definitive (chirurgische) Behandlung zur Symptomlinderung erhalten hatten.

   44. Abdominale freie Luft, nicht durch Eingriff oder Operation erklärt.

   45. Ernsthafte nicht heilende Wunde, Ulkus oder unbehandelte Knochenfraktur.

   46. Metastatische Erkrankung mit Beteiligung großer Atemwege/Gefäße oder große mediastinale Massen (<30 mm von Carina).
   Portal-/Leberveneninvasion erlaubt.

   47. Intra-abdomineller entzündlicher Prozess (z. B. kompliziertes PUD, Divertikulitis, Kolitis) innerhalb von 6 Monaten.

   48. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen (oder abdominale/pelvine RT innerhalb von 60 Tagen), außer palliative Knochen-RT innerhalb von 7 Tagen.

   49. Lokale Lebertherapie (RFA, Ethanol, Kryoablation, HIFU, TACE, TAE, SIRT) innerhalb von 28 Tagen oder unvollständige Erholung.

   50. Großer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie, abdominale Chirurgie, abdominale Intervention oder signifikantes Trauma innerhalb der angegebenen Fenster oder nicht aufgelöst von solchen Ereignissen.

   51. Chronische tägliche NSAID-Einnahme, außer Aspirin <325 mg/Tag.
   Gelegentliche Anwendung erlaubt.