Széklet Mikrobiota Transzplantáció a RESCUE Vizsgálatban: Első vonalú AtezolizUmaB és Bevacizumab kezelésre nem reagáló, műtétre nem alkalmas májtumoros betegek számára

Bevonási kritériumok:

1. Aláírt tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Első vonalú HCC-kezelés tolerálása atezolizumab plusz bevacizumabmal, amelyet a két gyógyszer bármelyikének végleges abbahagyását igénylő mellékhatások hiánya definiál.
4. A vizsgálat összes eljárásának betartására való képesség a vizsgálatvezető megítélése szerint.
5. Nem reszekálható hepatocellularis carcinoma korai progresszióval az első vonalú atezolizumab + bevacizumab kezelésen (a kezelés megkezdésétől számított 4 hónapon belül).
6. Legalább egy kezeletlen mérhető áttét a RECIST 1.1 szerint.
7. ECOG teljesítményállapot 0-1.
8. Child-Pugh A osztály.

9. Megfelelő hematológiai és szervfunkció (a beutalást megelőző 7 napon belül kapott laboratóriumi értékek), amely a következőképpen definiálható:

   1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L (1500/µL), G-CSF támogatás nélkül.
   2. Lymphocyte count ≥ 0.5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Thrombocyte count ≥ 60 × 10⁹/L (60,000/µL), transzfúzió nélkül.
   4. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); transzfúzió megengedett, ha az utolsó transzfúzió ≥ 3 héttel korábban történt.
   5. AST, ALT és ALP ≤ 5 × ULN.
   6. Total bilirubin ≤ 3 × ULN.
   7. Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN vagy creatinine clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Serum albumin ≥ 28 g/L (2.8 g/dL), infúziós pótlás nélkül az előző 2 hónapban.
   9. INR és aPTT ≤ 1.5 × ULN.

10. Gyermekvállalásra képes nők:

    a. Vállalják, hogy tartózkodnak a nemi élettől vagy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak (sikertelenségi arány <1%/év) a kezelés alatt, valamint az utolsó atezolizumab adástól számított 5 hónapig és az utolsó bevacizumab adástól számított 6 hónapig.

    b. Vállalják, hogy ebben az időszakban nem adnak petesejteket.

11. Gyermekvállalásra képes női partnerrel rendelkező férfiak:

    1. Vállalják, hogy tartózkodnak a nemi élettől vagy óvszert plusz egy további fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (kombinált sikertelenségi arány <1%/év) a kezelés alatt, valamint az utolsó bevacizumab adástól számított 6 hónapig.
    2. Vállalják, hogy ebben az időszakban nem adnak spermiumot.

Kizárási kritériumok:

1. Leptomeningealis betegség vagy agyi áttétek anamnézise.

2. Aktív vagy korábbi autoimmun betegség vagy immunhiány (pl. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, SLE, RA, IBD, antiphospholipid szindróma, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, MS), kivéve:

1. Autoimmun hypothyreosis pótló kezelésen.
2. Kontrollált 1-es típusú diabetes inzulinnal.

3. Csak bőri autoimmun betegségek (ekcéma, psoriasis, lichen simplex chronicus, vitiligo), ha:

   1. Kiütés <10% BSA.

   2. Jól kontrollált alacsony potenciájú topikális szteroidokkal.

   3. Nincsenek rosszabbodások, amelyek szisztémás kezelést igényeltek az elmúlt 12 hónapban.

   3. Idiopathiás tüdőfibrózis, organizálódó pneumónia, gyógyszer-indukált pneumonitis, idiopathiás pneumonitis anamnézise, vagy aktív pneumonitis jelei CT-n (megengedett a sugárzási pneumonitis a területen).

   4. Aktív tuberculosis.

   5. Jelentős cardiovascularis betegség az elmúlt 3 hónapban (NYHA ≥ II, MI, CVA), instabil aritmia vagy instabil angina pectoris.

   6. Congenitalis long-QT szindróma vagy QTcF >500 ms a szűrés során.

   7. Aktív előrehaladott malignitás HCC-n kívül 1 éven belül.

   8. Korábbi súlyos mellékhatás atezolizumabra vagy bevacizumabra, amely alacsony dózisú szteroidokkal nem kezelhető vagy abbahagyást igényelt.

   9. Nem korrigálható elektrolit rendellenességek (K, Ca, Mg).

   10. Nagy műtét az elmúlt 4 héten belül vagy tervezett nagy műtét a vizsgálat alatt.

   11. Súlyos fertőzés az elmúlt 4 héten belül (beleértve a kórházi kezelést, bacteraemiát, súlyos tüdőgyulladást).

   12. Terápiás orális/IV antibiotikumok az elmúlt 2 héten belül (profilaktikus antibiotikumok megengedettek).

   Minden 30 napon belül rögzítendő az eCRF-ben.

   13. Korábbi allogén őssejt- vagy szilárd szervtranszplantáció.

   14. Bármilyen állapot vagy laboratóriumi rendellenesség, amely túlzott kockázatot jelent vagy zavarja a vizsgálat eredményeit.

   15. Élő, legyengített védőoltás az elmúlt 4 héten belül a kezelés előtt vagy tervezett a kezelés alatt vagy atezolizumab után 5 hónapig.

   16. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció humanizált antitestekre vagy fúziós fehérjékre.

   17. Túlérzékenység CHO sejttermékekre vagy atezolizumab vagy bevacizumab összetevőire.

   18. Terhesség vagy szoptatás; szándék a terhességre a kezelés alatt vagy utáni időszakban.

Terhességi teszt szükséges a kezelést megelőző 14 napon belül.

19. Fibrolamelláris HCC, szarkomatoid HCC vagy kombinált HCC-cholangiocarcinoma.

20. Kezeletlen vagy magas kockázatú nyelőcső/gyomor varix.

EGD szükséges; profilaktikus kezelés kötelező.

21. Varix vérzés az elmúlt 6 hónapban.

22. Klinikailag nyilvánvaló ascites.

23. Encephalopathia epizód az elmúlt 3 hónapban.

24. HBV/HCV ko-infekció.

25. A korábbi HCV-vel rendelkező, de negatív HCV RNS-t mutató betegeket nem fertőzöttnek tekintjük.

26. Korábbi szisztémás terápia előrehaladott HCC-re az első vonalú atezolizumab + bevacizumabon kívül.

27. Szisztémás immunstimuláns szerek (pl. interferon, IL-2) az elmúlt 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül.

28. Tüneti, kezeletlen vagy aktívan progresszív CNS áttétek.

Csak akkor jogosult, ha minden kritérium teljesül: extracraniális mérhető betegség, nincs vérzés anamnézise, áttétek korlátozódnak a kisagyra/supratentoriális régióra, nincs progresszió a terápia után, nincs közelmúltbeli RT/műtét, nincs szteroid igény, stabil antikonvulzánsok, új áttétek kezelve a beutalás előtt.

29. Nem kontrollált tumorral összefüggő fájdalom; a sugárterápiát igénylő tüneti áttéteket először kezelni kell.

30. Nem kontrollált pleuralis effúzió, pericardialis effúzió vagy ascites, amely ≥ havonta történő drenázst igényel.

Beültetett katéterek megengedettek.

31. Nem kontrollált vagy tüneti hypercalcaemia.

32. Vizsgálati terápia (atezolizumab + bevacizumabon kívül) az elmúlt 28 napon belül.

33. Szisztémás immunuszuppresszív terápia az elmúlt 2 héten belül, kivéve:

1. Akut, alacsony dózisú vagy egyszeri pulzus szteroidok.

2. Mineralocorticoidok, inhalált szteroidok, alacsony dózisú szteroidok mellékvese-elégtelenségre/orthosztatikus hypotensióra.

   34. Nem kontrollált hypertonia (SBP >150 mmHg és/vagy DBP >100 mmHg több mérésen).

   35. Korábbi hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia.

   36. Jelentős érbetegség az elmúlt 6 hónapban.

   37. Hemoptysis >2.5 mL az elmúlt 1 hónapban.

   38. Vérzési hajlam vagy jelentős coagulopathia.

   39. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés első adásától számított 10 napon belül) aspirin >325 mg/nap vagy dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel és cilostazol kezelés.

   40. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 10 napon belül) teljes dózisú orális vagy parenterális anticoagulánsok vagy trombolitikumok terápiás (szemben a profilaktikussal) célra történő használata.

   Profilaktikus anticoaguláció a vénás hozzáférési eszközök patenciájára megengedett, feltéve, hogy az agens aktivitása INR < 1.5 x ULN és aPTT a normál határokon belül van (arány <1.5) a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül.

   41. Core biopszia vagy kisebb műtét (kivéve ér hozzáférés) az első bevacizumab adástól számított 3 napon belül.

   42. Has- vagy tracheoesophagealis fistula, GI perforatio vagy intra-abdominalis abscessus anamnézise az elmúlt 6 hónapban.

   43. Bélobstrukció anamnézise és/vagy klinikai jelei vagy tünetei GI obstrukciónak, beleértve az alapbetegséghez kapcsolódó szubokkluzív betegséget vagy rutin parenterális hidratáció, parenterális táplálás vagy csőtáplálás igényét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

   A kezdeti diagnózis idején szub-/okkluzív szindróma/bélobstrukció jeleit/tüneteit mutató betegek beutalhatók, ha végső (sebészi) kezelést kaptak a tünetek megszüntetésére.

   44. Hasüregi szabad levegő, amelyet eljárás vagy műtét nem magyaráz.

   45. Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy kezeletlen csonttörés.

   46. Metastatikus betegség, amely fő légutakat/érzeteket érint vagy nagy mediastinalis masszák (<30 mm a carinától).

   Portalis/hepaticus véna invázió megengedett.

   47. Intra-abdominalis gyulladásos folyamat (pl. komplikált PUD, diverticulitis, colitis) az elmúlt 6 hónapban.

   48. Sugárterápia az elmúlt 28 napban (vagy hasi/médencei RT az elmúlt 60 napban), kivéve palliatív csont RT az elmúlt 7 napban.

   49. Lokális májterápia (RFA, ethanol, cryoablation, HIFU, TACE, TAE, SIRT) az elmúlt 28 napban vagy nem teljes felépülés.

   50. Nagy műtét, nyitott biopszia, hasi műtét, hasi intervenció vagy jelentős trauma a meghatározott időszakokon belül vagy fel nem oldott ilyen eseményekből.

   51. Krónikus napi NSAID használat, kivéve aspirin <325 mg/nap.

   Alkalmankénti használat megengedett.