Transplante de Microbiota Fecal para RESGATAR Doentes com CHC Não Ressecável com Progressão à Terapia de Primeira Linha com AtezolizUmaB e Bevacizumab

Critérios de Inclusão:

1. Formulário de Consentimento Informado assinado.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Tolerância ao tratamento de primeira linha para CHC com atezolizumab mais bevacizumab, definida como ausência de eventos adversos que exijam a descontinuação permanente de qualquer um dos fármacos.
4. Capacidade de cumprir com todos os procedimentos do estudo, na opinião do investigador.
5. Carcinoma hepatocelular irressecável com progressão precoce da doença em atezolizumab + bevacizumab de primeira linha (dentro de 4 meses após o início do tratamento).
6. Pelo menos uma lesão mensurável não tratada de acordo com RECIST 1.1.
7. Estado de Performance ECOG 0-1.
8. Classe Child-Pugh A.

9. Função hematológica e de órgãos-alvo adequada (valores laboratoriais obtidos nos 7 dias anteriores à inscrição), definida da seguinte forma:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), sem suporte de G-CSF.
   2. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Contagem de plaquetas ≥ 60 × 10⁹/L (60.000/µL), sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL); transfusão permitida se a última transfusão ≥ 3 semanas antes.
   5. AST, ALT e FA ≤ 5 × LSN.
   6. Bilirrubina total ≤ 3 × LSN.
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Albumina sérica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), sem suplementação por infusão nos últimos 2 meses.
   9. INR e aPTT ≤ 1,5 × LSN.

10. Mulheres com potencial de engravidar:

    a. Concordam em manter abstinência ou usar contraceção eficaz (taxa de falha <1%/ano) durante o tratamento e durante 5 meses após a última dose de atezolizumab e 6 meses após a última dose de bevacizumab.

    b. Concordam em não doar óvulos durante este período.

11. Homens com parceiras com potencial de engravidar:

    1. Concordam em manter abstinência ou usar preservativo mais um método contracetivo adicional (taxa de falha combinada <1%/ano) durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose de bevacizumab.
    2. Concordam em não doar esperma durante este período.

Critérios de Exclusão:

1. História de doença leptomeníngea ou metástases cerebrais.

2. Doença autoimune ou imunodeficiência ativa ou prévia (ex.: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, LES, AR, DII, síndrome antifosfolípido, granulomatose com poliangiite, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, EM), exceto:

1. Hipotireoidismo autoimune em terapia de substituição.
2. Diabetes tipo 1 controlada com insulina.

3. Doenças autoimunes exclusivamente dermatológicas (eczema, psoríase, líquen simples crónico, vitiligo) se:

   1. Erupção cutânea <10% da ASC.
   2. Bem controlada com esteroides tópicos de baixa potência.
   3. Sem exacerbações que exijam terapia sistémica nos últimos 12 meses.

   3. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa, pneumonite induzida por fármacos, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na TC (pneumonite por radiação no campo permitida).

   4. Tuberculose ativa.

   5. Doença cardiovascular significativa nos últimos 3 meses (NYHA ≥ II, IAM, AVC), arritmia instável ou angina instável.

   6. Síndrome do QT longo congénita ou QTcF >500 ms no rastreio.

   7. Neoplasia maligna avançada ativa além do CHC no último ano.

   8. Reação adversa grave prévia a atezolizumab ou bevacizumab não controlável com baixas doses de esteroides ou que exigiu descontinuação.

   9. Anormalidades eletrolíticas não corrigíveis (K, Ca, Mg).

   10. Cirurgia maior nas últimas 4 semanas ou cirurgia maior planeada durante o estudo.

   11. Infeção grave nas últimas 4 semanas (incluindo hospitalização, bacteriemia, pneumonia grave).

   12. Antibióticos orais/IV terapêuticos nas últimas 2 semanas (antibióticos profiláticos permitidos).
   Tudo dentro de 30 dias tem de ser registado no eCRF.

   13. Transplante alogénico de células estaminais ou de órgão sólido prévio.

   14. Qualquer condição ou anormalidade laboratorial que represente risco excessivo ou interfira com os resultados do estudo.

   15. Vacina com agente atenuado vivo nas 4 semanas antes do tratamento ou planeada durante ou 5 meses após atezolizumab.

   16. Reação alérgica grave ou anafilática a anticorpos humanizados ou proteínas de fusão.

   17. Hipersensibilidade a produtos de células CHO ou componentes de atezolizumab ou bevacizumab.

   18. Gravidez ou amamentação; intenção de engravidar durante o tratamento ou nos períodos pós-tratamento.

Teste de gravidez necessário nos 14 dias pré-tratamento.

19. CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou colangiocarcinoma combinado com CHC.

20. Varizes esofágicas/gástricas não tratadas ou de alto risco.
EGD obrigatória; tratamento profilático obrigatório.

21. Hemorragia varicosa nos últimos 6 meses.

22. Ascite clinicamente evidente.

23. Episódio de encefalopatia nos últimos 3 meses.

24. Co-infeção VHB/VHC.

25. Doentes com VHC prévio mas com ARN do VHC negativo são considerados não infetados.

26. Terapia sistémica prévia para CHC avançado além de atezolizumab + bevacizumab de primeira linha.

27. Agentes imunostimulantes sistémicos (ex.: interferão, IL-2) nas últimas 4 semanas ou 5 meias-vidas.

28. Metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa.
Elegíveis apenas se todos os critérios forem cumpridos: doença mensurável extracraniana, sem história de hemorragia, lesões limitadas à região cerebelar/supratentorial, sem progressão pós-terapia, sem RT/cirurgia recente, sem necessidade de esteroides, anticonvulsivantes estáveis, novas lesões tratadas antes da inscrição.

29. Dor relacionada com o tumor não controlada; lesões sintomáticas que exijam RT devem ser tratadas primeiro.

30. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que exijam drenagem ≥ mensal.
Cateteres permanentes permitidos.

31. Hipercalcemia não controlada ou sintomática.

32. Terapia investigacional (diferente de atezolizumab + bevacizumab) nos últimos 28 dias.

33. Terapia imunossupressora sistémica nas últimas 2 semanas, exceto:

1. Esteroides agudos, em baixa dose ou em pulso único.

2. Mineralocorticoides, esteroides inalados, baixas doses de esteroides para insuficiência adrenal/hipotensão ortostática.

   34. Hipertensão não controlada (PAS >150 mmHg e/ou PAD >100 mmHg em múltiplas leituras).

   35. Crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva prévia.

   36. Doença vascular significativa nos últimos 6 meses.

   37. Hemoptise >2,5 mL no último mês.

   38. Diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa.

   39. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina >325 mg/dia ou tratamento com dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.

   40. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parentéricos em dose plena ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos).
   Anticoagulação profilática para a permeabilidade de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte num INR < 1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais (razão <1,5) nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.

   41. Biópsia central ou cirurgia menor (exceto acesso vascular) nos 3 dias anteriores à primeira dose de bevacizumab.

   42. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração GI ou abcesso intra-abdominal nos últimos 6 meses.

   43. História de obstrução intestinal e/ou sinais clínicos ou sintomas de obstrução GI incluindo doença suboclusiva relacionada com a doença de base ou necessidade de hidratação parentérica de rotina, nutrição parentérica ou alimentação por sonda antes do início do tratamento do estudo.
   Doentes com sinais/sintomas de síndrome sub-/oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.

   44. Ar livre abdominal não explicado por procedimento ou cirurgia.

   45. Ferida, úlcera ou fratura óssea não tratada graves não cicatrizantes.

   46. Doença metastática envolvendo vias aéreas/vasos sanguíneos principais ou massas mediastínicas grandes (<30 mm da carina).
   Invasão da veia porta/hepática permitida.

   47. Processo inflamatório intra-abdominal (ex.: úlcera péptica complicada, diverticulite, colite) nos últimos 6 meses.

   48. Radioterapia nos últimos 28 dias (ou RT abdominal/pélvica nos últimos 60 dias), exceto RT óssea paliativa nos últimos 7 dias.

   49. Terapia hepática local (RFA, etanol, crioablação, HIFU, TACE, TAE, SIRT) nos últimos 28 dias ou recuperação incompleta.

   50. Cirurgia maior, biópsia aberta, cirurgia abdominal, intervenção abdominal ou trauma significativo dentro das janelas especificadas ou não resolvidos de tais eventos.

   51. Uso diário crónico de AINEs, exceto aspirina <325 mg/dia.
   Uso ocasional permitido.