粪便微生物移植用于挽救对阿特珠单抗和贝伐珠单抗一线治疗无效的不可切除肝细胞癌患者

纳入标准：

1. 签署知情同意书。
2. 年龄 ≥ 18岁。
3. 对肝细胞癌一线治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）耐受，定义为未出现导致任一药物永久停用的不良事件。
4. 根据研究者判断，能够遵守所有研究程序。
5. 不可切除的肝细胞癌，且在一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗期间出现早期疾病进展（治疗开始后4个月内）。
6. 根据RECIST 1.1标准，至少有一个未治疗的、可测量的病灶。
7. ECOG体能状态评分为0-1分。
8. Child-Pugh分级为A级。

9. 足够的血液学和终末器官功能（入组前7天内获得的实验室数值），定义如下：

   1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L (1500/μL)，无需G-CSF支持。
   2. 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 × 10⁹/L (500/μL)。
   3. 血小板计数 ≥ 60 × 10⁹/L (60,000/μL)，未接受输血。
   4. 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL)；允许输血，但末次输血需在≥3周前。
   5. AST、ALT和ALP ≤ 5 × ULN。
   6. 总胆红素 ≤ 3 × ULN。
   7. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。
   8. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L (2.8 g/dL)，过去2个月内未接受输注补充。
   9. INR和aPTT ≤ 1.5 × ULN。

10. 有生育能力的女性：

    a. 同意在治疗期间以及末次阿替利珠单抗给药后5个月和末次贝伐珠单抗给药后6个月内保持禁欲或使用有效避孕措施（年失败率<1%）。

    b. 同意在此期间避免捐献卵子。

11. 有生育能力女性伴侣的男性：

    1. 同意在治疗期间以及末次贝伐珠单抗给药后6个月内保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法（合并年失败率<1%）。
    2. 同意在此期间避免捐献精子。

排除标准：

1. 有软脑膜疾病或脑转移病史。

2. 活动性或既往自身免疫性疾病或免疫缺陷（例如，重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、多发性硬化症），除外：

1. 接受替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症。
2. 接受胰岛素治疗且控制良好的1型糖尿病。

3. 仅累及皮肤的自身免疫性疾病（湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓、白癜风），如果满足以下条件：

   1. 皮疹面积<10%体表面积。
   2. 使用低效外用皮质类固醇控制良好。
   3. 过去12个月内未出现需要系统性治疗的急性加重。

   3. 有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或CT显示活动性肺炎证据（允许放疗区域内的放射性肺炎）。

   4. 活动性肺结核。

   5. 3个月内患有严重心血管疾病（纽约心脏协会分级≥II级、心肌梗死、脑血管意外）、不稳定的心律失常或不稳定型心绞痛。

   6. 先天性长QT综合征或筛选期QTcF >500 ms。

   7. 1年内患有除肝细胞癌外的活动性晚期恶性肿瘤。

   8. 既往对阿替利珠单抗或贝伐珠单抗出现严重不良反应，且低剂量类固醇无法控制或需要停药。

   9. 无法纠正的电解质异常（钾、钙、镁）。

   10. 4周内接受过大手术或计划在研究期间进行大手术。

   11. 4周内患有严重感染（包括住院、菌血症、严重肺炎）。

   12. 2周内使用过治疗性口服/静脉抗生素（允许预防性抗生素）。
   所有30天内的情况均需记录在电子病例报告表中。

   13. 既往接受过异体干细胞或实体器官移植。

   14. 任何可能带来过高风险或干扰研究结果的情况或实验室异常。

   15. 治疗前4周内接种过减毒活疫苗，或计划在阿替利珠单抗治疗期间或治疗后5个月内接种。

   16. 对人源化抗体或融合蛋白有严重过敏或过敏反应史。

   17. 对CHO细胞产品或阿替利珠单抗或贝伐珠单抗成分过敏。

   18. 妊娠或哺乳期；或在治疗期间或治疗后窗口期有怀孕意愿。

治疗前14天内需进行妊娠试验。

19. 纤维板层型肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌或混合型肝细胞癌-胆管细胞癌。

20. 未治疗或高风险食管/胃静脉曲张。
需进行食管胃十二指肠镜检查；必须进行预防性治疗。

21. 6个月内发生过静脉曲张出血。

22. 临床明显的腹水。

23. 3个月内发生过肝性脑病。

24. 乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒合并感染。

25. 既往有丙型肝炎病毒感染史但HCV RNA阴性者视为未感染。

26. 除一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗外，既往接受过针对晚期肝细胞癌的系统性治疗。

27. 4周内或5个半衰期内使用过系统性免疫刺激剂（例如，干扰素、IL-2）。

28. 有症状、未治疗或正在进展的中枢神经系统转移。
仅当满足所有以下标准时才符合资格：存在颅外可测量疾病、无出血史、病灶仅限于小脑/幕上区域、治疗后无进展、近期未接受放疗/手术、无需类固醇治疗、抗惊厥药物稳定、新病灶在入组前已接受治疗。

29. 未控制的肿瘤相关疼痛；需要放疗的有症状病灶必须先进行治疗。

30. 未控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要≥每月引流一次。
允许留置导管。

31. 未控制或有症状的高钙血症。

32. 28天内接受过研究性治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗除外）。

33. 2周内接受过系统性免疫抑制治疗，除外：

1. 急性、低剂量或一次性冲击类固醇治疗。

2. 盐皮质激素、吸入性类固醇、用于肾上腺功能不全/直立性低血压的低剂量类固醇。

   34. 未控制的高血压（多次测量收缩压>150 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）。

   35. 既往有高血压危象或高血压脑病病史。

   36. 6个月内患有严重血管疾病。

   37. 1个月内咯血量>2.5 mL。

   38. 出血素质或显著凝血功能障碍。

   39. 目前或近期（研究治疗首次给药前10天内）使用阿司匹林>325毫克/天，或使用双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。

   40. 目前或近期（研究治疗开始前10天内）使用全剂量口服或肠外抗凝剂或溶栓剂用于治疗目的（而非预防目的）。
   允许为维持静脉通路通畅进行预防性抗凝，前提是该药物活性在研究治疗开始前14天内使INR<1.5×ULN且aPTT在正常范围内（比值<1.5）。

   41. 首次贝伐珠单抗给药前3天内进行过核心活检或小手术（血管通路手术除外）。

   42. 6个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿病史。

   43. 有肠梗阻病史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与研究治疗开始前基础疾病相关的亚闭塞性疾病或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲。
   如果在初始诊断时出现亚闭塞/闭塞综合征/肠梗阻的体征/症状，但已接受明确（手术）治疗以缓解症状，则可入组。

   44. 无法用操作或手术解释的腹腔游离气体。

   45. 严重不愈合的伤口、溃疡或未治疗的骨折。

   46. 转移性疾病累及主要气道/血管或巨大纵隔肿块（距隆突<30 mm）。
   允许门静脉/肝静脉侵犯。

   47. 6个月内有腹腔内炎症过程（例如，复杂性消化性溃疡病、憩室炎、结肠炎）。

   48. 28天内接受过放疗（或60天内接受过腹部/盆腔放疗），但7天内接受过姑息性骨放疗除外。

   49. 28天内接受过局部肝脏治疗（射频消融、乙醇注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉栓塞、选择性内放射治疗）或未完全恢复。

   50. 在规定时间窗口内接受过大手术、开放性活检、腹部手术、腹部介入治疗或重大创伤，或此类事件后未完全恢复。

   51. 长期每日使用非甾体抗炎药，阿司匹林<325毫克/天除外。
   允许偶尔使用。