Fekal Mikrobiota Transplantation för att RÄDDA Patienter med Oresekabel Hcc som Progresserar till Förstalinjeterapi med AtezolizUmaB och Bevacizumab

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtyckesformulär.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Tolerans mot första linjens behandling för HCC med atezolizumab plus bevacizumab, definierad som frånvaro av biverkningar som kräver permanent avbrott av något av läkemedlen.
4. Förmåga att följa alla studieprocedurer, enligt utredarens bedömning.
5. Operabel hepatocellulär karcinom med tidig sjukdomsprogression på första linjens atezolizumab + bevacizumab (inom 4 månader efter behandlingsstart).
6. Minst en obehandlad mätbar lesion enligt RECIST 1.1.
7. ECOG prestationsstatus 0-1.
8. Child-Pugh klass A.

9. Tillräcklig hematologisk och organfunktion (laboratorievärden erhållna inom 7 dagar före inkludering), definierat enligt följande:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), utan G-CSF-stöd.
   2. Lymfocytantal ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Trombocytantal ≥ 60 × 10⁹/L (60 000/µL), utan transfusion.
   4. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); transfusion tillåten om senaste transfusion ≥ 3 veckor tidigare.
   5. AST, ALT och ALP ≤ 5 × övre referensgräns.
   6. Totalt bilirubin ≤ 3 × övre referensgräns.
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre referensgräns eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), utan infusionstillförsel under de senaste 2 månaderna.
   9. INR och aPTT ≤ 1,5 × övre referensgräns.

10. Kvinnor i fertil ålder:

    a. Godkänner att avhålla sig från sexuellt umgänge eller använda effektiv preventivmedel (misslyckandefrekvens <1%/år) under behandlingen och i 5 månader efter sista atezolizumab-dosen och 6 månader efter sista bevacizumab-dosen.

    b. Godkänner att avstå från att donera ägg under denna period.

11. Män med kvinnliga partners i fertil ålder:

    1. Godkänner att avhålla sig från sexuellt umgänge eller använda kondom plus ytterligare ett preventivmedel (kombinerad misslyckandefrekvens <1%/år) under behandlingen och i 6 månader efter sista bevacizumab-dosen.
    2. Godkänner att avstå från att donera spermier under denna period.

Exklusionskriterier:

1. Tidigare leptomeningeal sjukdom eller hjärnmetastaser.

2. Aktiv eller tidigare autoimmun sjukdom eller immunbrist (t.ex. myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, SLE, RA, IBD, antifosfolipid syndrom, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, MS), förutom:

1. Autoimmun hypotyreos på substitutionsbehandling.
2. Kontrollerad typ 1-diabetes på insulin.

3. Endast dermatologiska autoimmuna sjukdomar (eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus, vitiligo) om:

   1. Utslag <10% kroppsarea.
   2. Välkontrollerad med lågpotenta topiska steroider.
   3. Inga exacerbationer som kräver systemisk behandling inom 12 månader.

   3. Tidigare idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit på CT (strålningpneumonit inom bestrålningsfält tillåten).

   4. Aktiv tuberkulos.

   5. Signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 3 månader (NYHA ≥ II, hjärtinfarkt, stroke), instabil arytmi, eller instabil angina.

   6. Medfödd lång-QT-syndrom eller QTcF >500 ms vid screening.

   7. Aktiv avancerad malignitet annan än HCC inom 1 år.

   8. Tidigare svår biverkning mot atezolizumab eller bevacizumab som inte kan hanteras med lågdos steroider eller kräver avbrott.

   9. Okorrigerbara elektrolytrubbningar (K, Ca, Mg).

   10. Större kirurgi inom 4 veckor eller planerad större kirurgi under studien.

   11. Svår infektion inom 4 veckor (inklusive sjukhusvistelse, bakteriemi, svår pneumoni).

   12. Terapeutiska orala/IV antibiotika inom 2 veckor (profylaktiska antibiotika tillåtna).
   Allt inom 30 dagar måste registreras i eCRF.

   13. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller transplantation av fast organ.

   14. Vilket som helst tillstånd eller laboratorieavvikelse som medför överdriven risk eller stör studieresultat.

   15. Levande försvagat vaccin inom 4 veckor före behandling eller planerat under eller 5 månader efter atezolizumab.

   16. Svår allergisk eller anafylaktisk reaktion mot humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.

   17. Överkänslighet mot CHO-cellprodukter eller komponenter i atezolizumab eller bevacizumab.

   18. Graviditet eller amning; avsikt att bli gravid under behandling eller efterbehandlingsperioder.

Graviditetstest krävs inom 14 dagar före behandling.

19. Fibrolamellärt HCC, sarcomatoidt HCC, eller kombinerat HCC-kolangiokarcinom.

20. Obehandlade eller högrisk esofageala/gastriska varicer.
EGD krävs; profylaktisk behandling obligatorisk.

21. Variceal blödning inom 6 månader.

22. Kliniskt uppenbar ascites.

23. Episod av encefalopati inom 3 månader.

24. HBV/HCV-koinfektion.

25. Patienter med tidigare HCV men negativt HCV-RNA anses vara icke-infekterade.

26. Tidigare systemisk behandling för avancerad HCC annan än första linjens atezolizumab + bevacizumab.

27. Systemiska immunstimulerande medel (t.ex. interferon, IL-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider.

28. Symptomatiska, obehandlade, eller aktivt progressiva CNS-metastaser.
Endast berättigade om alla kriterier uppfylls: extrakraniell mätbar sjukdom, ingen blödningshistorik, lesioner begränsade till cerebellum/supratentoriell region, ingen progression efter terapi, ingen nyligen RT/kirurgi, inget steroidbehov, stabila antikonvulsiva, nya lesioner behandlade före inkludering.

29. Okontrollerad tumörrelaterad smärta; symptomgivande lesioner som kräver RT måste behandlas först.

30. Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska, eller ascites som kräver ≥ månatlig dränage.
Inlagda katetrar tillåtna.

31. Okontrollerad eller symptomgivande hyperkalcemi.

32. Prövningsbehandling (annan än atezolizumab + bevacizumab) inom 28 dagar.

33. Systemisk immunosuppressiv behandling inom 2 veckor, förutom:

1. Akuta, lågdos eller engångspuls steroider.

2. Mineralokortikoider, inhalationssteroider, lågdos steroider för binyrebrist/ortostatisk hypotoni.

   34. Okontrollerad hypertoni (SBP >150 mmHg och/eller DBP >100 mmHg vid flera mätningar).

   35. Tidigare hyperton kris eller hyperton encefalopati.

   36. Signifikant kärlsjukdom inom 6 månader.

   37. Hemoptys >2,5 mL inom 1 månad.

   38. Blödningsdiates eller signifikant koagulopati.

   39. Nuvarande eller nyligen (inom 10 dagar av första dos av studieläkemedel) användning av aspirin >325 mg/dag eller behandling med dipyramidole, ticlopidin, klopidogrel och cilostazol.

   40. Nuvarande eller nyligen (inom 10 dagar före studieläkemedelsstart) användning av full dos oral eller parenteral antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte.
   Profylaktisk antikoagulation för venösa åtkomstenheter är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i INR < 1,5 x övre referensgräns och aPTT är inom normalgränser (kvot <1,5) inom 14 dagar före studieläkemedelsstart.

   41. Kärlbiopsi eller mindre kirurgi (förutom vaskulär åtkomst) inom 3 dagar av första bevacizumab-dos.

   42. Tidigare abdominal eller trakeoesofageal fistel, GI-perforation, eller intraabdominell abscess inom 6 månader.

   43. Tidigare tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symptom på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sjukdom relaterad till underliggande sjukdom eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral nutrition, eller sondmatning före studieläkemedelsstart.
   Patienter med tecken/symptom på sub-/okklusivt syndrom/tarmobstruktion vid initial diagnos kan inkluderas om de fått definitiv (kirurgisk) behandling för symptomlindring.

   44. Abdominellt fritt luft inte förklarat av procedur eller kirurgi.

   45. Allvarligt icke-läkande sår, ulcus, eller obehandlad benfraktur.

   46. Metastatisk sjukdom som involverar större luftvägar/blodkärl eller stora mediastinala massor (<30 mm från carina).
   Portal/levenårsinvasion tillåten.

   47. Intraabdominell inflammatorisk process (t.ex. komplicerad magsårssjukdom, divertikulit, kolit) inom 6 månader.

   48. Strålbehandling inom 28 dagar (eller abdominal/bäcken RT inom 60 dagar), förutom palliativ ben-RT inom 7 dagar.

   49. Lokal leverterapi (RFA, etanol, kryoablation, HIFU, TACE, TAE, SIRT) inom 28 dagar eller ofullständig återhämtning.

   50. Större kirurgi, öppen biopsi, abdominal kirurgi, abdominal intervention, eller signifikant trauma inom specificerade tidsfönster eller olöst från sådana händelser.

   51. Kronisk daglig NSAID-användning, förutom aspirin <325 mg/dag.
   Tillfällig användning tillåten.