Transplantation de Microbiote Fécal pour SAUVER les Patients Atteints de CHC Non Résécable en Échec de Première Ligne Thérapeutique par Atezolizumab et Bévacizumab

Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Tolérance au traitement de première intention pour le CHC par atézolizumab plus bévacizumab, définie par l'absence d'effets indésirables nécessitant l'arrêt définitif de l'un ou l'autre médicament.
4. Capacité à respecter toutes les procédures de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur.
5. Carcinome hépatocellulaire non résécable avec progression précoce sous atézolizumab + bévacizumab de première intention (dans les 4 mois suivant l'initiation du traitement).
6. Au moins une lésion mesurable non traitée selon RECIST 1.1.
7. État général ECOG 0-1.
8. Classe Child-Pugh A.

9. Fonction hématologique et des organes adéquate (valeurs de laboratoire obtenues dans les 7 jours précédant l'inclusion), définie comme suit :

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), sans support de G-CSF.
   2. Numération lymphocytaire ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Numération plaquettaire ≥ 60 × 10⁹/L (60 000/µL), sans transfusion.
   4. Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) ; transfusion autorisée si dernière transfusion ≥ 3 semaines auparavant.
   5. AST, ALT et PAL ≤ 5 × LSN.
   6. Bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Albumine sérique ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), sans supplémentation par perfusion dans les 2 mois précédents.
   9. INR et TCA ≤ 1,5 × LSN.

10. Femmes en âge de procréer :

    a. Acceptent de rester abstinentes ou d'utiliser une contraception efficace (taux d'échec <1%/an) pendant le traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atézolizumab et 6 mois après la dernière dose de bévacizumab.

    b. Acceptent de s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette période.

11. Hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer :

    1. Acceptent de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire (taux d'échec combiné <1%/an) pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bévacizumab.
    2. Acceptent de s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critères d'exclusion :

1. Antécédent de maladie leptoméningée ou de métastases cérébrales.

2. Maladie auto-immune active ou antérieure ou déficience immunitaire (p. ex., myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, LED, PR, MICI, syndrome des antiphospholipides, maladie de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, SEP), sauf :

1. Hypothyroïdie auto-immune sous traitement de substitution.
2. Diabète de type 1 contrôlé par insuline.

3. Maladies auto-immunes uniquement dermatologiques (eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique, vitiligo) si :

   1. Éruption <10 % de la surface corporelle.
   2. Bien contrôlées par des stéroïdes topiques de faible puissance.
   3.
   Pas d'exacerbations nécessitant un traitement systémique dans les 12 mois.

   3. Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée, pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active au scanner (pneumopathie radique dans le champ autorisée).

   4. Tuberculose active.

   5. Maladie cardiovasculaire significative dans les 3 mois (NYHA ≥ II, IM, AVC), arythmie instable, ou angor instable.

   6. Syndrome du QT long congénital ou QTcF >500 ms au dépistage.

   7. Tumeur maligne avancée active autre que le CHC dans l'année.

   8. Réaction indésirable grave antérieure à l'atézolizumab ou au bévacizumab non gérable avec de faibles doses de stéroïdes ou nécessitant l'arrêt.

   9. Anomalies électrolytiques non corrigeables (K, Ca, Mg).

   10. Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou chirurgie majeure planifiée pendant l'étude.

   11. Infection sévère dans les 4 semaines (y compris hospitalisation, bactériémie, pneumonie sévère).

   12. Antibiotiques oraux/IV thérapeutiques dans les 2 semaines (antibiotiques prophylactiques autorisés).
   Tous dans les 30 jours doivent être enregistrés dans l'eCRF.

   13. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organe solide.

   14. Toute condition ou anomalie de laboratoire présentant un risque excessif ou interférant avec les résultats de l'étude.

   15. Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant le traitement ou prévu pendant ou 5 mois après l'atézolizumab.

   16. Réaction allergique sévère ou anaphylactique aux anticorps humanisés ou aux protéines de fusion.

   17. Hypersensibilité aux produits de cellules CHO ou aux composants de l'atézolizumab ou du bévacizumab.

   18. Grossesse ou allaitement ; intention de devenir enceinte pendant les fenêtres de traitement ou post-traitement.

Test de grossesse requis dans les 14 jours pré-traitement.

19. CHC fibrolamellaire, CHC sarcomatoïde, ou CHC-cholangiocarcinome combiné.

20. Varices œsophagiennes/gastriques non traitées ou à haut risque.
EGD requis ; traitement prophylactique obligatoire.

21. Saignement variqueux dans les 6 mois.

22. Ascite cliniquement évidente.

23. Épisode d'encéphalopathie dans les 3 mois.

24. Co-infection VHB/VHC.

25. Les patients avec VHC antérieur mais ARN du VHC négatif sont considérés comme non infectés.

26. Traitement systémique antérieur pour CHC avancé autre que l'atézolizumab + bévacizumab de première intention.

27. Agents immunostimulants systémiques (p. ex., interféron, IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies.

28. Métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou en progression active.
Éligibles uniquement si tous les critères sont remplis : maladie mesurable extracrânienne, pas d'antécédent d'hémorragie, lésions limitées au cervelet/région sus-tentorielle, pas de progression post-thérapie, pas de RT/chirurgie récente, pas de besoin en stéroïdes, anticonvulsivants stables, nouvelles lésions traitées avant l'inclusion.

29. Douleur liée à la tumeur non contrôlée ; les lésions symptomatiques nécessitant une RT doivent être traitées en premier.

30.
Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage ≥ mensuel.

Cathéters à demeure autorisés.

31.
Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.

32. Traitement expérimental (autre que atézolizumab + bévacizumab) dans les 28 jours.

33. Traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines, sauf :

1. Stéroïdes aigus, à faible dose ou en bolus unique.

2. Minéralocorticoïdes, stéroïdes inhalés, faibles doses de stéroïdes pour insuffisance surrénale/hypotension orthostatique.

   34. Hypertension non contrôlée (PAS >150 mmHg et/ou PAD >100 mmHg sur plusieurs lectures).

   35. Antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

   36.
   Maladie vasculaire significative dans les 6 mois.

   37> Hémoptysie >2,5 mL dans le mois.

   38. Diat hèse hémorragique ou coagulopathie significative.

   39. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours de la première dose du traitement de l'étude) d'aspirine >325 mg/jour ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.

   40.
   Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant le début du traitement de l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à visée thérapeutique (par opposition à prophylactique).
   L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 × LSN et un TCA dans les limites normales (ratio <1,5) dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude.

   41. Biopsie centrale ou chirurgie mineure (sauf accès vasculaire) dans les 3 jours de la première dose de bévacizumab.

   42. Antécédent de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois.

   43. Antécédent d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale incluant une maladie subocclusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessitant une hydratation parentérale, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde de routine avant l'initiation du traitement de l'étude.
   Les patients présentant des signes/symptômes de syndrome sub-/occlusif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inclus s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.

   44. Air libre abdominal non expliqué par une procédure ou une chirurgie.

   45. Plaie, ulcère ou fracture osseuse non traitée sérieuse non cicatrisante.

   46. Maladie métastatique impliquant les voies aériennes/vasculaires majeures ou masses médiastinales larges (<30 mm de la carène).

   Invasion de la veine porte/veine hépatique autorisée.

   47. Processus inflammatoire intra-abdominal (p. ex., ULC compliquée, diverticulite, colite) dans les 6 mois.

   48. Radiothérapie dans les 28 jours (ou RT abdominale/pelvienne dans les 60 jours), sauf RT osseuse palliative dans les 7 jours.

   49. Traitement hépatique local (RFA, éthanol, cryoablation, HIFU, TACE, TAE, SIRT) dans les 28 jours ou récupération incomplète.

   50.
   Chirurgie majeure, biopsie ouverte, chirurgie abdominale, intervention abdominale ou traumatisme significatif dans les fenêtres spécifiées ou non résolus de tels événements.

   51. Utilisation quotidienne chronique d'AINS, sauf aspirine <325 mg/jour.
   Utilisation occasionnelle autorisée.