Трансплантация фекальной микробиоты для СПАСЕНИЯ пациентов с нерезектабельным прогрессирующим ГЦК при терапии первой линии атезолизумабом и бевацизумабом

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Переносимость терапии первой линии по поводу ГЦК атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом, определяемая как отсутствие нежелательных явлений, требующих постоянной отмены любого из препаратов.
4. Способность, по мнению исследователя, соблюдать все процедуры исследования.
5. Неоперабельный гепатоцеллюлярный рак с ранним прогрессированием заболевания на терапии первой линии атезолизумабом + бевацизумабом (в течение 4 месяцев от начала лечения).
6. Наличие как минимум одного нелеченного измеримого очага по критериям RECIST 1.1.
7. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
8. Класс A по шкале Чайлд-Пью.

9. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней (лабораторные показатели получены в течение 7 дней до включения), определяемые следующим образом:

   1. АЧН ≥ 1,5 × 10⁹/л (1500/мкл) без поддержки ФСКГ.
   2. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 10⁹/л (500/мкл).
   3. Количество тромбоцитов ≥ 60 × 10⁹/л (60 000/мкл) без трансфузии.
   4. Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл); трансфузия допускается, если последняя трансфузия была ≥ 3 недель назад.
   5. АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 5 × ВГН.
   6. Общий билирубин ≤ 3 × ВГН.
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (Кокрофта-Голта).
   8. Альбумин сыворотки ≥ 28 г/л (2,8 г/дл) без инфузионного восполнения в предыдущие 2 месяца.
   9. МНО и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН.

10. Женщины детородного потенциала:

    a. Соглашаются воздерживаться от половых контактов или использовать эффективную контрацепцию (частота неудач <1%/год) во время лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.

    b. Соглашаются не становиться донорами яйцеклеток в течение этого периода.

11. Мужчины с партнершами детородного потенциала:

    1. Соглашаются воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции (суммарная частота неудач <1%/год) во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.
    2. Соглашаются не становиться донорами спермы в течение этого периода.

Критерии исключения:

1. Анамнез лептоменингеальной болезни или метастазов в головной мозг.

2. Активное или перенесенное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит (например, миастения гравис, миозит, аутоиммунный гепатит, СКВ, РА, ВЗК, антифосфолипидный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, РС), за исключением:

1. Аутоиммунного гипотиреоза на заместительной терапии.
2. Контролируемого сахарного диабета 1 типа на инсулине.

3. Аутоиммунных заболеваний, ограниченных кожей (экзема, псориаз, простой хронический лишай, витилиго), при условии:

   1. Сыпь покрывает <10% ППТ.
   2. Хороший контроль с помощью топических стероидов низкой активности.
   3. Отсутствие обострений, требующих системной терапии в течение 12 месяцев.

   3. Анамнез идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственной пневмонии, идиопатической пневмонии или признаки активной пневмонии на КТ (допускается лучевая пневмония в зоне облучения).

   4. Активный туберкулез.

   5. Значительное сердечно-сосудистое заболевание в течение 3 месяцев (NYHA ≥ II, ИМ, ОНМК), нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

   6. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTcF >500 мс при скрининге.

   7. Активное распространенное злокачественное новообразование, кроме ГЦК, в течение 1 года.

   8. Предыдущая тяжелая нежелательная реакция на атезолизумаб или бевацизумаб, неконтролируемая низкими дозами стероидов или потребовавшая отмены.

   9. Некорригируемые электролитные нарушения (K, Ca, Mg).

   10. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или запланированное обширное хирургическое вмешательство во время исследования.

   11. Тяжелая инфекция в течение 4 недель (включая госпитализацию, бактериемию, тяжелую пневмонию).

   12. Терапевтические пероральные/внутривенные антибиотики в течение 2 недель (допускаются профилактические антибиотики).
   Все в течение 30 дней должно быть зафиксировано в eCRF.

   13. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или солидного органа.

   14. Любое состояние или лабораторное отклонение, представляющее чрезмерный риск или мешающее интерпретации результатов исследования.

   15. Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до лечения или запланированная во время или в течение 5 месяцев после введения атезолизумаба.

   16. Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на гуманизированные антитела или белки слияния.

   17. Гиперчувствительность к продуктам клеток CHO или компонентам атезолизумаба или бевацизумаба.

   18. Беременность или грудное вскармливание; намерение забеременеть во время лечения или в периоды после лечения.
   Требуется тест на беременность в течение 14 дней до лечения.

   19. Фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или комбинированный гепатохолангиоцеллюлярный рак.

   20. Нелеченные или высокорискные варикозно расширенные вены пищевода/желудка.
   Требуется ЭГДС; обязательна профилактическая терапия.

   21. Варикозное кровотечение в течение 6 месяцев.

   22. Клинически явный асцит.

   23. Эпизод энцефалопатии в течение 3 месяцев.

   24. Ко-инфекция ВГВ/ВГС.

   25. Пациенты с перенесенной ВГС, но с отрицательной РНК ВГС, считаются неинфицированными.

   26. Предыдущая системная терапия по поводу распространенного ГЦК, кроме терапии первой линии атезолизумабом + бевацизумабом.

   27. Системные иммуностимулирующие средства (например, интерферон, ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения.

   28. Симптомные, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС.
   Допускаются только при соблюдении всех критериев: наличие измеримого внечерепного заболевания, отсутствие анамнеза кровоизлияния, очаги ограничены мозжечком/супратенториальной областью, отсутствие прогрессирования после терапии, отсутствие недавней ЛТ/хирургии, отсутствие потребности в стероидах, стабильные противосудорожные препараты, новые очаги пролечены до включения.

   29. Неконтролируемая опухолевая боль; симптомные очаги, требующие ЛТ, должны быть пролечены в первую очередь.

   30. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий дренирования ≥1 раза в месяц.
   Допускаются постоянные катетеры.

   31. Неконтролируемая или симптомная гиперкальциемия.

   32. Исследовательская терапия (кроме атезолизумаба + бевацизумаба) в течение 28 дней.

   33. Системная иммуносупрессивная терапия в течение 2 недель, за исключением:

   1. Острых, низких доз или однократных пульс-доз стероидов.

   2. Минералокортикоидов, ингаляционных стероидов, низких доз стероидов при надпочечниковой недостаточности/ортостатической гипотензии.

      34. Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД >150 мм рт. ст. и/или ДАД >100 мм рт. ст. при многократных измерениях).

      35. Предыдущий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.

      36. Значительное сосудистое заболевание в течение 6 месяцев.

      37. Кровохарканье >2,5 мл в течение 1 месяца.

      38. Геморрагический диатез или значительная коагулопатия.

      39. Текущее или недавнее (в течение 10 дней от первой дозы исследуемого лечения) использование аспирина >325 мг/сут или лечение дипиридамолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.

      40. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях.
      Профилактическая антикоагулянтная терапия для поддержания проходимости венозных доступов допускается при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 × ВГН и АЧТВ в пределах нормы (отношение <1,5) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

      41. Трепан-биопсия или малое хирургическое вмешательство (кроме установки сосудистого доступа) в течение 3 дней от первой дозы бевацизумаба.

      42. Анамнез абдоминального или трахео-пищеводного свища, перфорации ЖКТ или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев.

      43. Анамнез кишечной непроходимости и/или клинические признаки или симптомы непроходимости ЖКТ, включая субокклюзию, связанную с основным заболеванием, или потребность в регулярной парентеральной гидратации, парентеральном питании или зондовом питании до начала исследуемого лечения.
      Пациенты с признаками/симптомами суб-/окклюзионного синдрома/кишечной непроходимости на момент первичной диагностики могут быть включены, если они получили окончательное (хирургическое) лечение для разрешения симптомов.

      44. Свободный воздух в брюшной полости, не объяснимый процедурой или операцией.

      45. Серьезная незаживающая рана, язва или нелеченный перелом кости.

      46. Метастатическое поражение с вовлечением крупных дыхательных путей/сосудов или крупные медиастинальные массы (<30 мм от бифуркации трахеи).
      Допускается инвазия в портальную/печеночную вену.

      47. Внутрибрюшной воспалительный процесс (например, осложненная ЯБ, дивертикулит, колит) в течение 6 месяцев.

      48. Лучевая терапия в течение 28 дней (или абдоминальная/тазовая ЛТ в течение 60 дней), за исключением паллиативной костной ЛТ в течение 7 дней.

      49. Местная терапия печени (РЧА, этанол, криоабляция, ВЧФУ, ТАХЭ, ТАЭ, SIRT) в течение 28 дней или неполное восстановление.

      50. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия, абдоминальная хирургия, абдоминальное вмешательство или значительная травма в указанные сроки или неполное восстановление после таких событий.

      51. Ежедневный хронический прием НПВП, за исключением аспирина <325 мг/сут.
      Допускается эпизодический прием.