Przeszczep Mikrobioty Kałowej w celu RATOWANIA Pacjentów z Nieresekcyjnym Rakiem Wątrobowokomórkowym, Nieodpowiadających na Terapię Pierwszego Rzutu z Atezolizumabem i Bewacyzumabem

Kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Tolerancja leczenia pierwszoliniowego HCC za pomocą atezolizumabu i bewacyzumabu, zdefiniowana jako brak działań niepożądanych wymagających trwałego przerwania stosowania któregokolwiek z leków.
4. Zdolność do przestrzegania wszystkich procedur badania, według oceny badacza.
5. Nieresekcyjny rak wątrobowokomórkowy z wczesną progresją choroby podczas pierwszoliniowego leczenia atezolizumabem + bewacyzumabem (w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia).
6. Co najmniej jeden nieleczony, mierzalny ognisko według kryteriów RECIST 1.1.
7. Stan sprawności ECOG 0-1.
8. Klasa Child-Pugh A.

9. Prawidłowa czynność hematologiczna i narządów wewnętrznych (wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 7 dni przed rejestracją), zdefiniowana następująco:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), bez wsparcia G-CSF.
   2. Liczba limfocytów ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Liczba płytek krwi ≥ 60 × 10⁹/L (60 000/µL), bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL); transfuzja dozwolona, jeśli ostatnia transfuzja ≥ 3 tygodnie wcześniej.
   5. AST, ALT i ALP ≤ 5 × ULN.
   6. Całkowita bilirubina ≤ 3 × ULN.
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Stężenie albuminy w surowicy ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), bez wlewu uzupełniającego w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
   9. INR i aPTT ≤ 1,5 × ULN.

10. Kobiety w wieku rozrodczym:

    a. Zgadzają się na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie skutecznej antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1%/rok) podczas leczenia oraz przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu.

    b. Zgadzają się na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym okresie.

11. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym:

    1. Zgadzają się na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie prezerwatywy plus dodatkowej metody antykoncepcyjnej (łączny wskaźnik niepowodzeń <1%/rok) podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu.
    2. Zgadzają się na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

1. Wywiad w kierunku choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutów do mózgu.

2. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności (np. miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenia jelit, zespół antyfosfolipidowy, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane), z wyjątkiem:

1. Autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy w leczeniu substytucyjnym.
2. Kontrolowanej cukrzycy typu 1 na insulinie.

3. Autoimmunologicznych chorób skóry (egzema, łuszczyca, liszaj prosty przewlekły, bielactwo), jeśli:

   1. Wysypka <10% powierzchni ciała.
   2. Dobrze kontrolowana za pomocą słabych steroidów miejscowych.
   3. Brak zaostrzeń wymagających leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 12 miesięcy.

   3. Wywiad w kierunku idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia organizacyjnego, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w TK (dozwolone popromienne zapalenie płuc w obszarze napromieniania).

   4. Aktywna gruźlica.

   5. Znaczna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 3 miesięcy (NYHA ≥ II, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu), niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.

   6. Wrodzony zespół długiego QT lub QTcF >500 ms podczas badań przesiewowych.

   7. Aktywny zaawansowany nowotwór złośliwy inny niż HCC w ciągu 1 roku.

   8. Wcześniejsza ciężka reakcja niepożądana na atezolizumab lub bewacyzumab, niemożliwa do opanowania niskimi dawkami steroidów lub wymagająca przerwania leczenia.

   9. Nieprawidłowości elektrolitowe (K, Ca, Mg) niepodlegające korekcji.

   10. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni lub planowany duży zabieg chirurgiczny podczas badania.

   11. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni (w tym hospitalizacja, bakteriemia, ciężkie zapalenie płuc).

   12. Terapeutyczne antybiotyki doustne/dożylne w ciągu 2 tygodni (antybiotyki profilaktyczne dozwolone).
   Wszystko w ciągu 30 dni musi być odnotowane w eCRF.

   13. Wcześniejszy przeszczep allogenicznych komórek macierzystych lub narządów litych.

   14. Jakikolwiek stan lub nieprawidłowość laboratoryjna stanowiąca nadmierne ryzyko lub zakłócająca wyniki badania.

   15. Szczepionka żywa atenuowana w ciągu 4 tygodni przed leczeniem lub planowana w trakcie lub 5 miesięcy po atezolizumabie.

   16. Ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna na humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.

   17. Nadwrażliwość na produkty komórek CHO lub składniki atezolizumabu lub bewacyzumabu.

   18. Ciąża lub karmienie piersią; zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia lub w okresach po leczeniu.

Test ciążowy wymagany w ciągu 14 dni przed leczeniem.

19. Włókniakomięsak wątrobowokomórkowy, mięsakowaty HCC lub mieszany rak wątrobowokomórkowo-drózkowy.

20. Nieleczone lub wysokiego ryzyka żylaki przełyku/żołądka.
Wymagana gastroskopia; leczenie profilaktyczne obowiązkowe.

21. Krwawienie z żylaków w ciągu 6 miesięcy.

22. Klinicznie widoczny wodobrzusze.

23. Epizod encefalopatii w ciągu 3 miesięcy.

24. Współzakażenie HBV/HCV.

25. Pacjenci z wcześniejszym HCV, ale ujemnym HCV RNA, są uznawani za niezakażonych.

26. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe zaawansowanego HCC inne niż pierwszoliniowe atezolizumab + bewacyzumab.

27. Ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (np. interferon, IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania.

28. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN.
Kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie kryteria: mierzalna choroba pozaczaszkowa, brak wywiadu krwawienia, zmiany ograniczone do móżdżku/regionu nadnamiotowego, brak progresji po terapii, brak niedawnej radioterapii/chirurgii, brak wymagań dotyczących steroidów, stabilne leki przeciwpadaczkowe, nowe zmiany leczone przed rejestracją.

29. Niekontrolowany ból związany z nowotworem; objawowe zmiany wymagające radioterapii muszą być najpierw leczone.

30. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające ≥ miesięcznego drenażu.
Dopuszczalne stałe cewniki.

31. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia.

32. Terapia badana (inna niż atezolizumab + bewacyzumab) w ciągu 28 dni.

33. Ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna w ciągu 2 tygodni, z wyjątkiem:

1. Ostrych, niskich dawek lub jednorazowych pulsów steroidów.

2. Mineralokortykoidów, steroidów wziewnych, niskich dawek steroidów na niewydolność nadnerczy/hipotonię ortostatyczną.

   34. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP >150 mmHg i/lub DBP >100 mmHg w wielu pomiarach).

   35. Wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.

   36. Znaczna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy.

   37. Krwioplucie >2,5 ml w ciągu 1 miesiąca.

   38. Skaza krwotoczna lub znaczna koagulopatia.

   39. Aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki leczenia badawczego) stosowanie aspiryny >325 mg/dzień lub leczenie dipyramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem.

   40. Aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego) stosowanie pełnych dawek doustnych lub parenteralnych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych).
   Profilaktyczna antykoagulacja dla drożności urządzeń dostępowych jest dozwolona pod warunkiem, że aktywność środka daje INR < 1,5 × ULN, a aPTT jest w granicach normy (wskaźnik <1,5) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

   41. Biopsja gruboigłowa lub mały zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem dostępu naczyniowego) w ciągu 3 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu.

   42. Wywiad w kierunku przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy.

   43. Wywiad w kierunku niedrożności jelit i/lub kliniczne objawy lub symptomy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroby podniedrożnościowej związanej z chorobą podstawową lub wymagającej rutynowego nawodnienia parenteralnego, żywienia parenteralnego lub żywienia przez zgłębnik przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
   Pacjenci z objawami/symptomami zespołu pod-/niedrożności/jelitowej w momencie wstępnej diagnozy mogą być włączeni, jeśli otrzymali ostateczne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.

   44. Wolne powietrze w jamie brzusznej niewyjaśnione zabiegiem lub operacją.

   45. Poważna niegojąca się rana, owrzodzenie lub nieleczone złamanie kości.

   46. Choroba przerzutowa obejmująca główne drogi oddechowe/naczynia krwionośne lub duże masy śródpiersia (<30 mm od rozwidlenia tchawicy).
   Dozwolona inwazja żyły wrotnej/wątrobowej.

   47. Proces zapalny wewnątrzbrzuszny (np. skomplikowana choroba wrzodowa, zapalenie uchyłków, zapalenie jelita grubego) w ciągu 6 miesięcy.

   48. Radioterapia w ciągu 28 dni (lub radioterapia brzuszna/miednicza w ciągu 60 dni), z wyjątkiem paliatywnej radioterapii kości w ciągu 7 dni.

   49. Miejscowa terapia wątroby (RFA, etanol, krioblacja, HIFU, TACE, TAE, SIRT) w ciągu 28 dni lub niepełny powrót do zdrowia.

   50. Duży zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja, operacja brzuszna, interwencja brzuszna lub znaczny uraz w określonych okresach lub niewygojony po takich zdarzeniach.

   51. Przewlekłe codzienne stosowanie NLPZ, z wyjątkiem aspiryny <325 mg/dzień.
   Dopuszczalne sporadyczne stosowanie.