Fækal Mikrobiota Transplantation for at REDDE Patienter med Uoperabel Hcc, der er Fremkredsende til Førstelinjeterapi med AtezolizUmaB og Bevacizumab

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeerklæring.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Tolerance til første-linies behandling for HCC med atezolizumab plus bevacizumab, defineret som fravær af bivirkninger, der kræver permanent afbrydelse af enten lægemidlet.
4. Evne til at overholde alle undersøgelsesprocedurer efter bedømmelse af undersøgeren.
5. Uoperabel hepatocellulært karcinom med tidlig sygdomsprogression på første-linies atezolizumab + bevacizumab (inden for 4 måneder efter behandlingsstart).
6. Mindst én ubehandlet målebar læsion ifølge RECIST 1.1.
7. ECOG Performance Status 0-1.
8. Child-Pugh klasse A.

9. Tilstrækkelig hematologisk og endoorgansfunktion (laboratorieværdier opnået inden for 7 dage før indskrivning), defineret som følger:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL) uden G-CSF-støtte.
   2. Lymfocytantal ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Thrombocytantal ≥ 60 × 10⁹/L (60.000/µL) uden transfusion.
   4. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); transfusion tilladt, hvis sidste transfusion ≥ 3 uger før.
   5. AST, ALT og ALP ≤ 5 × øvre normalgrænse.
   6. Total bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrænse.
   7. Serum kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Serum albumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) uden infusionstilskud de foregående 2 måneder.
   9. INR og aPTT ≤ 1,5 × øvre normalgrænse.

10. Kvinder i den fødedygtige alder:

    a. Accepterer at afholde sig fra samleje eller anvende effektiv prævention (fiaskorate <1%/år) under behandlingen og i 5 måneder efter sidste atezolizumab-dosis og 6 måneder efter sidste bevacizumab-dosis.

    b. Accepterer at undlade at donere æg i denne periode.

11. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder:

    1. Accepterer at afholde sig fra samleje eller anvende kondom plus en yderligere præventionsmetode (kombineret fiaskorate <1%/år) under behandlingen og i 6 måneder efter sidste bevacizumab-dosis.
    2. Accepterer at undlade at donere sæd i denne periode.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere leptomeningeal sygdom eller hjernemetastaser.

2. Aktiv eller tidligere autoimmun sygdom eller immundefekt (f.eks. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, SLE, RA, IBD, antiphospholipid syndrom, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, MS), undtagen:

1. Autoimmun hypothyreose under erstatningsterapi.
2. Kontrolleret type 1-diabetes på insulin.

3. Udelt dermatologiske autoimmune sygdomme (eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus, vitiligo) hvis:

   1. Udslæt <10% af kropsoverfladen.
   2. Godt kontrolleret med lavpotente topikale steroider.
   3. Ingen forværringer, der kræver systemisk behandling inden for 12 måneder.

   3. Tidligere idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumoni, lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis på CT (strålingspneumonitis i strålefelt tilladt).

   4. Aktiv tuberkulose.

   5. Signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 3 måneder (NYHA ≥ II, hjerteanfald, apopleksi), ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris.

   6. Medfødt lang-QT-syndrom eller QTcF >500 ms ved screening.

   7. Aktiv avanceret malignitet andet end HCC inden for 1 år.

   8. Tidligere alvorlig bivirkning til atezolizumab eller bevacizumab, der ikke kunne håndteres med lavdosis steroider eller krævede afbrydelse.

   9. Ukorrigerbare elektrolytubalancer (K, Ca, Mg).

   10. Stor operation inden for 4 uger eller planlagt stor operation under undersøgelsen.

   11. Alvorlig infektion inden for 4 uger (inklusive indlæggelse, bakteriemi, alvorlig lungebetændelse).

   12. Terapeutiske orale/intravenøse antibiotika inden for 2 uger (profylaktiske antibiotika tilladt).
   Alt inden for 30 dage skal registreres i eCRF.

   13. Tidligere allogen stamcelle- eller solide organtransplantation.

   14. Enhver tilstand eller laboratorieabnormalitet, der udgør overdreven risiko eller forstyrrer undersøgelsesresultaterne.

   15. Levende svækket vaccine inden for 4 uger før behandling eller planlagt under eller 5 måneder efter atezolizumab.

   16. Alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion til humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

   17. Overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller komponenter af atezolizumab eller bevacizumab.

   18. Graviditet eller amning; intention om at blive gravid under behandling eller i efterbehandlingsperioden.

Graviditetstest kræves inden for 14 dage før behandling.

19. Fibrolamellært HCC, sarcomatoidt HCC eller kombineret HCC-cholangiocarcinom.

20. Ubehandlede eller højrisiko spiserør-/mavevaricer.
ØGD kræves; profylaktisk behandling påkrævet.

21. Variceel blødning inden for 6 måneder.

22. Klinisk tydelig ascites.

23. Episode af encefalopati inden for 3 måneder.

24. HBV/HCV co-infektion.

25. Patienter med tidligere HCV, men negativ HCV RNA betragtes som ikke-infekterede.

26. Tidligere systemisk behandling for avanceret HCC andet end første-linies atezolizumab + bevacizumab.

27. Systemiske immunstimulerende midler (f.eks. interferon, IL-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider.

28. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progressiv CNS-metastaser.
Kun berettiget, hvis alle kriterier er opfyldt: ekstrakraniel målebar sygdom, ingen blødningshistorie, læsioner begrænset til cerebellum/supratentorielt område, ingen progression efter terapi, ingen nylig stråleterapi/kirurgi, ingen steroidbehov, stabile antikonvulsiva, nye læsioner behandlet før indskrivning.

29. Ukontrolleret tumorrelateret smerte; symptomatiske læsioner, der kræver stråleterapi, skal behandles først.

30. Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver ≥ månedlig drainage.
Indvendige katetre tilladt.

31. Ukontrolleret eller symptomatisk hyperkalcæmi.

32. Forsøgsbehandling (anden end atezolizumab + bevacizumab) inden for 28 dage.

33. Systemisk immunsuppressiv behandling inden for 2 uger, undtagen:

1. Akutte, lavdosis eller engangs pulserende steroider.

2. Mineralocorticoider, inhalerede steroider, lavdosis steroider til binyrebarinsufficiens/ortostatisk hypotension.

   34. Ukontrolleret hypertension (SBP >150 mmHg og/eller DBP >100 mmHg ved flere målinger).

   35. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

   36. Signifikant vaskulær sygdom inden for 6 måneder.

   37. Hæmoptyse >2,5 mL inden for 1 måned.

   38. Blødningstendens eller signifikant koagulopati.

   39. Nuværende eller nylig (inden for 10 dage af første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin >325 mg/dag eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.

   40. Nuværende eller nylig (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling) brug af fuld dosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytika til terapeutisk (i modsætning til profylaktisk) formål.
   Profylaktisk antikoagulation til veneadgangsenheders patency er tilladt, forudsat aktiviteten af midlet resulterer i en INR < 1,5 × øvre normalgrænse og aPTT er inden for normale grænser (ratio <1,5) inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling.

   41. Kernebiopsi eller mindre operation (undtagen vaskulær adgang) inden for 3 dage af første bevacizumab-dosis.

   42. Tidligere abdominal eller tracheoøsofageal fistel, GI-perforation eller intraabdominalt abscess inden for 6 måneder.

   43. Tidligere tarmobstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemad før start af undersøgelsesbehandling.
   Patienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/tarmobstruktion ved første diagnose kan indskrives, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomopløsning.

   44. Abdominalt frit luftrum ikke forklaret af procedure eller operation.

   45. Alvorlig ikke-heledannende sår, ulcer eller ubehandlet knoglebrud.

   46. Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje/blodkar eller store mediastinale masser (<30 mm fra carina).
   Portal/hepatisk veneinvasion tilladt.

   47. Intraabdominal inflammatorisk proces (f.eks. kompliceret mavesår, divertikulitis, colitis) inden for 6 måneder.

   48. Stråleterapi inden for 28 dage (eller abdominal/pelvic stråleterapi inden for 60 dage), undtagen palliativ knoglestråleterapi inden for 7 dage.

   49. Lokal leverterapi (RFA, ethanol, kryoablation, HIFU, TACE, TAE, SIRT) inden for 28 dage eller ufuldstændig restitution.

   50. Stor operation, åben biopsi, abdominal operation, abdominal intervention eller signifikant trauma inden for de specificerede vinduer eller uopklaret fra sådanne hændelser.

   51. Kronisk daglig NSAID-brug, undtagen aspirin <325 mg/dag.
   Lejlighedsvis brug tilladt.