Trapianto di Microbiota Fecale per SALVARE Pazienti con HCC Non Resecabile Progressori alla Terapia di Prima Linea con AtezolizUmaB e Bevacizumab

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato firmato.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Tolleranza al trattamento di prima linea per l'HCC con atezolizumab più bevacizumab, definita come assenza di eventi avversi che richiedano l'interruzione permanente di uno dei due farmaci.
4. Capacità di rispettare tutte le procedure dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
5. Carcinoma epatocellulare non resecabile con progressione precoce della malattia su atezolizumab + bevacizumab di prima linea (entro 4 mesi dall'inizio del trattamento).
6. Almeno una lesione misurabile non trattata secondo RECIST 1.1.
7. Performance Status ECOG 0-1.
8. Classe Child-Pugh A.

9. Funzione ematologica e d'organo adeguata (valori di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima dell'arruolamento), definita come segue:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), senza supporto di G-CSF.
   2. Conteggio dei linfociti ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Piastrine ≥ 60 × 10⁹/L (60.000/µL), senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL); è consentita la trasfusione se l'ultima trasfusione è avvenuta ≥ 3 settimane prima.
   5. AST, ALT e ALP ≤ 5 × ULN.
   6. Bilirubina totale ≤ 3 × ULN.
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Albumina sierica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), senza integrazione per infusione nei 2 mesi precedenti.
   9. INR e aPTT ≤ 1,5 × ULN.

10. Donne in età fertile:

    a. Accettano di astenersi dall'attività sessuale o di utilizzare una contraccezione efficace (tasso di fallimento <1%/anno) durante il trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.

    b. Accettano di astenersi dalla donazione di ovociti durante questo periodo.

11. Uomini con partner femminili in età fertile:

    1. Accettano di astenersi dall'attività sessuale o di utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo (tasso di fallimento combinato <1%/anno) durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.
    2. Accettano di astenersi dalla donazione di spermatozoi durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Storia di malattia leptomeningea o metastasi cerebrali.

2. Malattia autoimmune attiva o pregressa o immunodeficienza (es. miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, LES, AR, IBD, sindrome da antifosfolipidi, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, SM), eccetto:

1. Ipotiroidismo autoimmune in terapia sostitutiva.
2. Diabete di tipo 1 controllato con insulina.

3. Malattie autoimmuni esclusivamente dermatologiche (eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus, vitiligine) se:

   1. Rash <10% BSA. 2. Ben controllate con steroidi topici a bassa potenza. 3. Nessuna esacerbazione che richieda terapia sistemica nei 12 mesi precedenti.

   3. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite da farmaci, polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TC (è consentita polmonite da radiazioni nel campo).

   4. Tubercolosi attiva.

   5. Malattia cardiovascolare significativa entro 3 mesi (NYHA ≥ II, IM, ictus), aritmia instabile o angina instabile.

   6. Sindrome congenita del QT lungo o QTcF >500 ms allo screening.

   7. Neoplasia maligna avanzata attiva diversa dall'HCC entro 1 anno.

   8. Pregressa grave reazione avversa ad atezolizumab o bevacizumab non gestibile con steroidi a basso dosaggio o che ne abbia richiesto l'interruzione.

   9. Anomalie elettrolitiche non correggibili (K, Ca, Mg).

   10. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o intervento chirurgico maggiore pianificato durante lo studio.

   11. Infezione grave entro 4 settimane (incluso ricovero ospedaliero, batteriemia, polmonite grave).

   12. Terapia antibiotica orale/endovenosa entro 2 settimane (sono consentiti antibiotici profilattici). Tutto entro 30 giorni deve essere registrato nell'eCRF.

   13. Pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche o di organo solido.

   14. Qualsiasi condizione o anomalia di laboratorio che comporti un rischio eccessivo o interferisca con i risultati dello studio.

   15. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del trattamento o pianificato durante o entro 5 mesi dopo atezolizumab.

   16. Grave reazione allergica o anafilattica ad anticorpi umanizzati o proteine di fusione.

   17. Ipersensibilità a prodotti di cellule CHO o componenti di atezolizumab o bevacizumab.

   18. Gravidanza o allattamento; intenzione di rimanere incinta durante il trattamento o nei periodi post-trattamento.

Test di gravidanza richiesto entro 14 giorni pre-trattamento.

19. HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma combinato con HCC.

20. Varici esofagee/gastriche non trattate o ad alto rischio. EGD richiesto; trattamento profilattico obbligatorio.

21. Sanguinamento varicoso entro 6 mesi.

22. Ascite clinicamente evidente.

23. Episodio di encefalopatia entro 3 mesi.

24. Co-infezione da HBV/HCV.

25. Pazienti con pregressa HCV ma RNA HCV negativo sono considerati non infetti.

26. Pregressa terapia sistemica per HCC avanzato diversa da atezolizumab + bevacizumab di prima linea.

27. Immunostimolanti sistemici (es. interferone, IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite.

28. Metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. Eligibili solo se soddisfatti tutti i criteri: malattia misurabile extracranica, nessuna storia di emorragia, lesioni limitate al cervelletto/regione sopratentoriale, nessuna progressione post-terapia, nessuna RT/chirurgia recente, nessun requisito di steroidi, anticonvulsivanti stabili, nuove lesioni trattate prima dell'arruolamento.

29. Dolore correlato al tumore non controllato; lesioni sintomatiche che richiedono RT devono essere trattate per prime.

30. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che richiedano drenaggio ≥ mensile.

Sono consentiti cateteri a permanenza.

31. Ipercalcemia non controllata o sintomatica.

32. Terapia sperimentale (diversa da atezolizumab + bevacizumab) entro 28 giorni.

33. Terapia immunosoppressiva sistemica entro 2 settimane, eccetto:

1. Steroidi acuti, a basso dosaggio o in bolo singolo.

2. Mineralcorticoidi, steroidi inalatori, steroidi a basso dosaggio per insufficienza surrenalica/ipotensione ortostatica.

   34. Ipertensione non controllata (PAS >150 mmHg e/o PAD >100 mmHg su più misurazioni).

   35. Pregressa crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

   36. Malattia vascolare significativa entro 6 mesi.

   37. Emottisi >2,5 mL entro 1 mese.

   38. Diatesi emorragica o coagulopatia significativa.

   39. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina >325 mg/giorno o trattamento con dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.

   40. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici (al contrario di profilattici). È consentita l'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 × ULN e aPTT entro limiti normali (rapporto <1,5) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   41. Biopsia centrale o intervento chirurgico minore (eccetto accesso vascolare) entro 3 giorni dalla prima dose di bevacizumab.

   42. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi.

   43. Storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa malattia subocclusiva correlata alla patologia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino prima dell'inizio del trattamento in studio. Pazienti con segni/sintomi di sindrome sub-/occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.

   44. Aria libera addominale non spiegata da procedura o intervento chirurgico.

   45. Ferita, ulcera o frattura ossea non trattata che non guarisce seriamente.

   46. Malattia metastatica che coinvolge le vie aeree principali/vasi sanguigni o grandi masse mediastiniche (<30 mm dalla carena).

   È consentita l'invasione della vena porta/epatica.

   47. Processo infiammatorio intra-addominale (es. PUD complicata, diverticolite, colite) entro 6 mesi.

   48. Radioterapia entro 28 giorni (o RT addominale/pelvica entro 60 giorni), eccetto RT palliativa ossea entro 7 giorni.

   49. Terapia epatica locale (RFA, etanolo, crioablazione, HIFU, TACE, TAE, SIRT) entro 28 giorni o recupero incompleto.

   50. Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta, chirurgia addominale, intervento addominale o trauma significativo entro le finestre specificate o non risolti da tali eventi.

   51. Uso cronico giornaliero di FANS, eccetto aspirina <325 mg/giorno. È consentito l'uso occasionale.