MTAP欠失膵臓癌におけるBMS-986504を評価する第II相試験

適格基準

• 年齢 ≥18歳。
• NGSで検出されたMTAPホモ接合欠失。検査は、研究登録から6か月以内に収集されたアーカイブ組織および血液サンプルで実施可能。
• ECOG performance status 0-1。
• 組織学的または細胞学的に確認された膵管腺癌（PDAC）。

• 以下に定義する適切な臓器機能および骨髄機能。

  • ヘモグロビン ≥9.0 g/dL、かつ過去7日間の濃厚赤血球輸血なし。
  • 好中球絶対数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L。
  • 血小板数 ≥100 × 10⁹/L、かつ過去7日間の血小板輸血なし。
  • 総ビリルビン ≤1.5 × 施設の正常上限（ULN）。
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5 × 施設のULN値（肝転移がある場合は ≤5 × ULN）。
• 推算クレアチニンクリアランス ≥50 mL/分（Cockroft-Gault式または24時間尿採取による）。
• PDACの進行性とMTAP欠損検査に要する時間を考慮し、参加者は1か月間のGA（コホート1および2）およびmFolfirinox（コホート3）の投与を受けていることが許可される。
• 研究期間中、治療、予定された来院、検査を含む研究プロトコルに従うことに同意する。

• 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する能力を有すること。

  1 女性（出生時に割り当てられた性別）参加者

• 妊娠可能な女性（WOCBP）には、月経開始から55歳までのすべての女性参加者が含まれる。ただし、以下の除外要因のいずれかが該当する場合は除く（MD Anderson Institutional Policy # CLN1114 妊娠評価方針を参照）：

  • 閉経後（12か月以上連続して月経なし）。
  • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
  • 卵巣機能不全（閉経期範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、かつ骨盤全体放射線療法を受けた者）。
  • 両側卵管結紮術またはその他の不妊手術の既往。

• WOCBPは、介入期間中および最終研究介入投与後少なくとも9か月間（または個別の化学療法剤の承認された現地製品ラベル要件のうち長い方）、ホルモン避妊法と非ホルモン避妊法の併用、または非ホルモン避妊法単独で、年間失敗率<1%の高効率避妊法を使用することに同意しなければならない。

  • WOCBPは、ホルモン避妊法単独を高効率避妊法として使用することは許可されず、追加の非ホルモン高効率避妊法を使用しなければならない。
  • WOCBP参加者は、同期間中、生殖目的での卵子（卵、卵母細胞）の提供を行わないことにも同意しなければならない。参加者は、治療前に卵子提供および配偶子の凍結保存について助言を求めるよう指導されるべきである。

  • 承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊法（例：経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除術後、および埋め込み型または注射型避妊薬。研究介入に関連するリスク期間全体を通じて性行為を行わないことは許容されるが、周期的禁欲、リズム法、膣外射精は許容される避妊法ではない。女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本研究に参加している場合、直ちに担当医に報告するべきである。

    2 男性（出生時に割り当てられた性別）参加者

• 男性（出生時に割り当てられた性別）参加者は、WOCBPとのあらゆる性行為（例：膣内、肛門、口腔）の際、常にラテックスまたはその他の合成コンドームを使用しなければならない。これは、参加者が精管切除術を受けている場合、またはパートナーが妊娠中または授乳中の場合でも同様である。男性（出生時に割り当てられた性別）参加者は、介入期間中および最終研究介入投与後少なくとも6か月間（または個別の化学療法剤の承認された現地製品ラベル要件のうち長い方）、コンドームの使用を継続しなければならない。
• 妊娠中または授乳中のパートナーがいる男性（出生時に割り当てられた性別）参加者は、介入期間中および最終研究介入投与後少なくとも6か月間（または個別の化学療法剤の承認された現地製品ラベル要件のうち長い方）、性行為を控えるか、あらゆる性行為（例：膣内、肛門、口腔）の際に男性用コンドームを使用することに同意しなければならない。これは、参加者が精管切除術を受けている場合でも同様である。
• 男性（出生時に割り当てられた性別）参加者は、介入期間中および最終研究介入投与後少なくとも6か月間（または個別の化学療法剤の承認された現地製品ラベル要件のうち長い方）、精子提供を控えなければならない。参加者は、治療前に精子提供および配偶子の凍結保存について助言を求めるよう指導されるべきである。
• 男性（出生時に割り当てられた性別）参加者のWOCBPパートナーは、男性参加者のために、介入期間中および最終研究介入投与後少なくとも6か月間（または個別の化学療法剤の承認された現地製品ラベル要件のうち長い方）、高効率避妊法を使用するよう指導されるべきである。

コホート1 特有の基準：

• NCCNバージョン3.202432に基づく切除可能または境界切除可能な膵腺癌で、新補助療法を一切受けていないもの。

  o 切除可能PDACは、以下の腫瘍と定義される：

• 動脈性腫瘍接触なし（腹腔動脈[CA]、上腸間膜動脈[SMA]、または総肝動脈[CHA]）。
• 上腸間膜静脈（SMV）または門脈（PV）との腫瘍接触なし、または ≤180° の接触で静脈輪郭不整なし。

• 境界PDACは、以下の腫瘍と定義される：

  o 膵頭部/鉤状突起の腫瘍の場合：

• CHAとの固形腫瘍接触で、CAまたは肝動脈分岐部への進展がなく、安全かつ完全な切除および再建が可能。
• SMAとの固形腫瘍接触 ≤180°。
• 変異動脈解剖（例：副右肝動脈、置換右肝動脈、置換CHA、および置換または副動脈の起始部）との固形腫瘍接触。存在する場合、腫瘍接触の有無および程度は、手術計画に影響する可能性があるため記録されるべきである。
• SMVまたはPVとの固形腫瘍接触 >180°、または ≤180° の接触で静脈輪郭不整または静脈血栓症があるが、関与部位の近位および遠位に適切な血管があり、安全かつ完全な切除および静脈再建が可能。

• 下大静脈（IVC）との固形腫瘍接触。

  o 膵体部/尾部の腫瘍の場合：

• CAとの固形腫瘍接触 ≤180°。

コホート2 特有の基準：

• NCCNバージョン3.202432に基づく局所進行性、切除不能な膵癌。

  o 頭部/鉤状突起の腫瘍の場合：

• SMAまたはCAとの固形腫瘍接触 >180°。

• 腫瘍浸潤または閉塞（腫瘍または無菌血栓による）による再建不能なSMV/PV。

  o 膵体部/尾部の腫瘍の場合：

• SMAまたはCAとの固形腫瘍接触 >180°。
• CAおよび大動脈浸潤を伴う固形腫瘍接触。
• 1か月間のGA化学療法（疾患進行なし）を除き、事前治療なし。

コホート3 特有の基準：

• 転移性膵管腺癌。
• 1か月間のmFOLFIRINOX化学療法（疾患進行なし）を除き、事前治療なし。

除外基準

• PRMT5およびMAT2A阻害剤による事前治療。
• 試験登録前30日以内または5半減期（いずれか長い方）以内の試験薬への曝露は許可されない。
• 他の原発癌がある参加者は除外される。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚癌、PSA検出不能の切除後前立腺癌、上皮内子宮頸癌、乳房の非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌Stage 1 Grade 1、または研究開始前2年以上にわたり治癒的治療を受け、疾患の証拠がない固形腫瘍（骨髄浸潤のないリンパ腫を含む）は除く。
• 治療開始2週間以内の大手術は許可されない。参加者はあらゆる大手術の影響から回復している必要がある。
• 無作為化前1か月以内にドレナージを必要とする有意な第三腔体液貯留（例：腹水または腹膜滲出液）。

• 以下の心臓異常：

  • 左室駆出率 < 50%。
  • QTc延長の既往、またはFridericia式による心拍数補正QT間隔（QTcF）延長 > 480 msec（右脚ブロックは除く）。
  • 登録前6か月以内の未管理/症状性または有意な心血管疾患。以下に限定されない：
• 冠動脈形成術またはステント留置、心筋梗塞、脳卒中/一過性脳虚血発作、冠動脈バイパス移植術、症状性末梢血管疾患、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII-IVうっ血性心不全、心膜炎、心筋炎、心房細動またはその他の不整脈（例：心室頻拍、心室細動、またはトルサード・ド・ポワント）。

• 研究開始前に代替治療に切り替えられない、トルサード・ド・ポワントの既知のリスクがある薬剤、またはCYP3A4および/またはP-糖タンパク質の強力な阻害剤または強力な誘導剤、またはプロトンポンプ阻害剤の継続的必要性。以下の薬物相互作用データベースおよびその他の文献を利用して、CYP3A4/Pgp阻害剤および誘導剤を決定できる：

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx.注：潜在的なCYP3A4およびP-gp修飾剤に関する不確実性がある場合は、スポンサー医療モニターに相談すること。

• 以下の活動性ウイルス性肝炎：

  • B型肝炎ウイルス（HBV）の陽性検査結果でウイルス存在を示すもの（例：HBV DNA陽性）は除外される。ワクチン接種または治癒感染に伴う抗HBs陽性の参加者は登録可能。
  • C型肝炎ウイルス（HCV）の陽性検査結果で活動性ウイルス複製（検出可能なHCV RNA）を示すもの。
  • HCV抗体陽性でHCV RNAが検出不能な参加者は登録可能。
• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性で、過去1年以内にエイズ定義日和見感染歴がある、または現在のCD4数 < 350 cells/μL。HIV陽性の参加者は、無作為化前少なくとも4週間以上確立された抗レトロウイルス療法（ART）を受けており、研究登録中も臨床的に適応に応じてARTを継続している場合に適格となる。ウイルス血清学検査は、現地で義務付けられている場合のみ実施され、実施する場合は無作為化後28日以内に行わなければならない。
• 研究介入初回投与前7日以内に全身性抗菌薬、抗ウイルス薬、または抗真菌薬療法を必要とする活動性感染の証拠。
• 初回治療30日以内の生ワクチン/弱毒生ワクチンの接種。不活化季節性インフルエンザワクチン（例：Fluzone®）の使用は、制限なく研究で許可される。
• 治療前4週間以内に、研究対象疾患の治療を目的とした植物性製剤（例：ハーブサプリメントまたは漢方薬）の使用。研究参加中の植物性製剤の併用は許可されない。
• 臓器同種移植の既往。
• 研究介入またはその成分に対するアレルギーの既往。
• 既知の中枢神経系（CNS）転移または髄膜癌腫症は除外される。ただし、適切に治療され、参加者がステロイドまたは抗けいれん薬を中止している場合は除く。
• 経口薬を嚥下できない参加者、または担当医の判断で薬剤吸収に干渉する可能性が高い胃腸障害を有する参加者は除外される。
• 妊娠中または授乳中の女性は除外される。
• 間質性肺疾患の既往、緩徐進行性呼吸困難および非生産性咳嗽の既往、サルコイドーシス、珪肺症、特発性肺線維症、肺過敏性肺炎、または多種アレルギー。

コホート1 特有の基準：

• 画像診断で検出可能な転移性疾患および/または局所進行性PDAC。
• 術前放射線療法の予想必要性（研究登録時の担当医療チーム：腫瘍内科医および/または外科腫瘍医による決定）。

コホート2 特有の基準：

• 画像診断で検出可能な転移性疾患。
• サイクル1 デイ1の28日以内の細胞傷害性化学療法または標的療法は許可されない。緩和放射線療法は、サイクル1 デイ1の14日以上前に完了している必要がある。
• 1回を超える事前治療歴がある参加者は除外される。
• 従前のがん治療による臨床的に有意な持続性毒性（CTCAE v5.0 グレード ≥2）は、脱毛およびグレード2神経障害を除き許可されない。

コホート3 特有の基準：

• サイクル1 デイ1の28日以内の細胞傷害性化学療法または標的療法は許可されない。緩和放射線療法は、サイクル1 デイ1の14日以上前に完了している必要がある。
• 1回を超える事前治療歴がある参加者は除外される。
• 従前のがん治療による臨床的に有意な持続性毒性（CTCAE v5.0 グレード ≥2）は、脱毛およびグレード2神経障害を除き許可されない。