Uno studio di Fase II che valuta BMS-986504 nel cancro del pancreas con delezione di MTAP

Criteri di eleggibilità

• Età ≥18 anni.
• Delezione omozigote di MTAP rilevata mediante NGS. Il test può essere eseguito su un tessuto d'archivio raccolto entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio e su campioni di sangue.
• Stato di performance ECOG 0-1.
• Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) confermato istologicamente o citologicamente

• Funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito

  • Emoglobina ≥9.0 g/dL senza trasfusioni di globuli rossi concentrati negli ultimi 7 giorni.
  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5 x 10⁹/L.
  • Conteggio piastrinico ≥100 x 10⁹/L senza trasfusioni di piastrine negli ultimi 7 giorni.
  • Bilirubina totale ≤1.5 x il limite superiore di normalità (ULN) istituzionale.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x il valore ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso ≤5 x ULN.
• Clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault o la raccolta delle urine delle 24 ore).
• Ai partecipanti è consentito aver ricevuto 1 mese di GA (coorte 1 e 2) e mFolfirinox (coorte 3) in considerazione della natura aggressiva del PDAC e del tempo necessario per testare la carenza di MTAP
• Accettare di seguire il protocollo dello studio, inclusi trattamento, visite programmate ed esami, per la durata dello studio.

• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

  1 Partecipanti di sesso femminile (assegnato alla nascita)

• Donne in età fertile (WOCBP) includono tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni e i 55 anni, a meno che la partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti (fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114): :

  • Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥12 mesi consecutivi).
  • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
  • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nella gamma menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
  • Anamnesi di legatura delle tube bilaterale o altro intervento di sterilizzazione chirurgica.

• Le WOCBP devono accettare di utilizzare una combinazione di un metodo contraccettivo ormonale e non ormonale o un metodo non ormonale da solo che sia altamente efficace (con un tasso di fallimento < 1% all'anno) durante il periodo di intervento e per almeno 9 mesi dopo l'ultima dose di intervento dello studio, o secondo i requisiti dell'etichetta del prodotto locale approvata per i singoli agenti chemioterapici, qualunque sia il più lungo.

  • Alle WOCBP non è consentito utilizzare metodi contraccettivi ormonali da soli come metodo altamente efficace di contraccezione e devono utilizzare un metodo aggiuntivo altamente efficace non ormonale.
  • Le partecipanti WOCBP devono anche accettare di non donare ovuli (ova, ovociti) a scopo riproduttivo per lo stesso periodo. Si consiglia ai partecipanti di cercare consigli sulla donazione di ovuli e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.

  • I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (cioè pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, partecipante/partner post vasectomia e contraccettivi impiantabili o iniettabili. . Non impegnarsi in attività sessuale per l'intero periodo di rischio associato all'intervento dello studio è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del ritiro non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

    2 Partecipanti di sesso maschile (assegnato alla nascita)

• Ai partecipanti di sesso maschile (assegnato alla nascita) sarà richiesto di utilizzare sempre un preservativo in lattice o altro preservativo sintetico durante qualsiasi attività sessuale (ad es., vaginale, anale, orale) con WOCBP, anche se il partecipante ha subito una vasectomia riuscita o se il partner è incinta o allatta. I partecipanti di sesso maschile (assegnato alla nascita) devono continuare a utilizzare un preservativo durante il periodo di intervento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di intervento dello studio, o secondo i requisiti dell'etichetta del prodotto locale approvata per i singoli agenti chemioterapici, qualunque sia il più lungo.
• I partecipanti di sesso maschile (assegnato alla nascita) con un partner incinta o che allatta devono accettare di rimanere astinenti dall'attività sessuale o di utilizzare un preservativo maschile durante qualsiasi attività sessuale (ad es., vaginale, anale, orale), anche se il partecipante ha subito una vasectomia riuscita, durante il periodo di intervento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di intervento dello studio o secondo i requisiti dell'etichetta del prodotto locale approvata per i singoli agenti chemioterapici, qualunque sia il più lungo.
• I partecipanti di sesso maschile (assegnato alla nascita) devono astenersi dal donare spermatozoi durante il periodo di intervento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di intervento dello studio, o secondo i requisiti dell'etichetta del prodotto locale approvata per i singoli agenti chemioterapici, qualunque sia il più lungo. Si consiglia ai partecipanti di cercare consigli sulla donazione di spermatozoi e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
• Alle partner WOCBP dei partecipanti di sesso maschile (assegnato alla nascita) si consiglia di utilizzare un metodo altamente efficace di contraccezione durante il periodo di intervento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di intervento dello studio, o secondo i requisiti dell'etichetta del prodotto locale approvata per i singoli agenti chemioterapici, qualunque sia il più lungo, per il partecipante maschile.

Criteri specifici della coorte 1:

• Adenocarcinoma pancreatico resecabile o borderline resecabile per NCCN versione 3.202432 che non ha ricevuto alcun trattamento neoadiuvante

  o Il PDAC resecabile sarà definito come il tumore con:

• Nessun contatto tumorale arterioso (asse celiaco [CA], arteria mesenterica superiore [SMA] o arteria epatica comune [CHA])
• Nessun contatto tumorale con la vena mesenterica superiore (SMV) o la vena porta (PV) o contatto ≤180° senza irregolarità del contorno della vena.

• Il PDAC borderline sarà definito come il tumore con:

  o Per tumori della testa/processo uncinato del pancreas:

• Contatto tumorale solido con CHA senza estensione a CA o biforcazione dell'arteria epatica, consentendo una resezione e ricostruzione sicura e completa.
• Contatto tumorale solido con la SMA di ≤180°.
• Contatto tumorale solido con anatomia arteriosa variante (ad es., arteria epatica destra accessoria, arteria epatica destra sostituita, CHA sostituita e l'origine dell'arteria sostituita o accessoria) e la presenza e il grado di contatto tumorale devono essere annotati se presenti, poiché possono influenzare la pianificazione chirurgica.
• Contatto tumorale solido con SMV o PV di >180°, contatto di ≤180° con irregolarità del contorno della vena o trombosi della vena ma con vaso adatto prossimale e distale al sito di coinvolgimento, consentendo una resezione sicura e completa e una ricostruzione venosa.

• Contatto tumorale solido con la vena cava inferiore (IVC).

  o Per tumori del corpo/coda del pancreas:

• Contatto tumorale solido con la CA di ≤180°

Criteri specifici della coorte 2:

• Carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile per NCCN versione 3.202432

  o Per tumori della testa/processo uncinato:

• Contatto tumorale solido >180° con la SMA o CA

• SMV/PV non ricostruibile a causa di coinvolgimento tumorale o occlusione (può essere dovuta a tumore o trombo semplice).

  o Per tumori del corpo/coda del pancreas:

• Contatto tumorale solido di >180° con la SMA o CA.
• Contatto tumorale solido con la CA e coinvolgimento aortico.
• Nessun trattamento precedente ad eccezione di un mese di chemioterapia con GA senza progressione della malattia

Criteri specifici della coorte 3:

• Adenocarcinoma pancreatico metastatico.
• Nessun trattamento precedente, ad eccezione di un mese di chemioterapia con mFOLFIRINOX senza progressione della malattia.

Criteri di esclusione

• Trattamento precedente con inibitori di PRMT5 e MAT2A.
• L'esposizione a un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima dell'arruolamento alla sperimentazione non è consentita.
• I partecipanti con altri tumori primari sono esclusi, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, del carcinoma prostatico post-resezione con PSA non rilevabile, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella, del carcinoma endometriale di stadio 1 grado 1, o tumori solidi (inclusi linfomi senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥2 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Non è consentita la chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento. I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
• Ritenzione significativa di liquidi nel terzo spazio (ad es., ascite o versamento peritoneale) che richiede drenaggio entro 1 mese prima della randomizzazione.

• Anomalie cardiache tra cui:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%
  • Anamnesi di QTc prolungato, o intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) prolungamento > 480 msec, ad eccezione del blocco di branca destro
  • Condizioni cardiovascolari non controllate/sintomatiche o significative entro 6 mesi prima dell'arruolamento, incluse ma non limitate a una qualsiasi delle seguenti:
• Angioplastica o stent cardiaco, infarto miocardico, ictus/attacco ischemico transitorio, intervento di bypass coronarico, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), pericardite, miocardite, fibrillazione atriale o altre aritmie (ad es., tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o Torsade de pointes)

• Necessità continua di un farmaco con un rischio noto di Torsade de Pointes o noto come forte inibitore o forte induttore di CYP3A4 e/o P-glicoproteina o un inibitore della pompa protonica che non può essere cambiato con un trattamento alternativo prima dell'ingresso nello studio. I seguenti database di interazione farmacologica e altra letteratura possono essere utilizzati per determinare gli inibitori e gli induttori di CYP3A4/Pgp:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions- table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Nota: consultare il Monitor Medico dello Sponsor per qualsiasi incertezza riguardante potenziali modulatori di CYP3A4 e P-gp.

• Epatite virale attiva, comprese le seguenti:

  • Qualsiasi risultato positivo per il virus dell'epatite B (HBV) che indica la presenza del virus, ad es., HBV DNA positivo sarebbe escluso. I partecipanti con anti-HBs positivo in linea con vaccinazione precedente o infezione risolta sono eleggibili per l'arruolamento.
  • Qualsiasi risultato positivo per il virus dell'epatite C (HCV) che indica la presenza di replicazione virale attiva (RNA HCV rilevabile).
  • I partecipanti con anticorpi HCV positivi e un RNA HCV non rilevabile sono eleggibili per l'arruolamento.
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS nell'ultimo anno, o un conteggio attuale di CD4 < 350 cellule/µL. I partecipanti con HIV sono eleggibili se hanno ricevuto una terapia antiretrovirale (ART) consolidata per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e continuano con ART come indicato clinicamente mentre sono arruolati nello studio. La sierologia virale deve essere condotta solo se imposta localmente e, se effettuata, deve essere eseguita entro 28 giorni dalla randomizzazione.
• Evidenza di infezione attiva che richiede terapia antibatterica, antivirale o antifungina sistemica ≤ 7 giorni prima della prima dose di intervento dello studio.
• Vaccino vivo/attenuato ricevuto entro 30 giorni dal primo trattamento. L'uso di vaccini antinfluenzali stagionali inattivati (ad es., Fluzone®) sarà consentito nello studio senza restrizioni.
• Qualsiasi preparato botanico (ad es., integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinato a trattare la malattia in studio entro 4 settimane prima del trattamento. L'uso concomitante di qualsiasi preparato botanico non è consentito durante lo studio.
• Trapianto d'organo precedente.
• Anamnesi di allergia all'intervento dello studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti.
• Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia leptomeningea sono motivo di esclusione a meno che non siano adeguatamente trattate e il partecipante non assuma più steroidi o anticonvulsivanti.
• Sono esclusi i partecipanti incapaci di deglutire farmaci per via orale o con disturbi gastrointestinali che, secondo il giudizio del medico curante, potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco.
• Sono escluse le donne in gravidanza o che allattano.
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, anamnesi di dispnea a lenta progressione e tosse non produttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple.

Criteri specifici della coorte 1:

• Malattia metastatica rilevabile radiograficamente e/o PDAC localmente avanzato.
• Necessità prevista di radioterapia preoperatoria (come determinato dal team medico curante: oncologo medico e/o oncologo chirurgico al momento dell'arruolamento allo studio)

Criteri specifici della coorte 2:

• Malattia metastatica rilevabile radiograficamente.
• Non è consentita chemioterapia citotossica o terapia mirata entro 28 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 o più giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
• Sono esclusi i partecipanti con più di una linea di terapia precedente.
• Non sono consentite tossicità persistenti clinicamente significative (CTCAE v5.0 Grado ≥2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa alopecia e neuropatia di Grado 2.

Criteri specifici della coorte 3:

• Non è consentita chemioterapia citotossica o terapia mirata entro 28 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 o più giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
• Sono esclusi i partecipanti con più di una linea di terapia precedente.
• Non sono consentite tossicità persistenti clinicamente significative (CTCAE v5.0 Grado ≥2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa alopecia e neuropatia di Grado 2