一项评估BMS-986504治疗MTAP缺失型胰腺癌的II期研究

入选标准

• 年龄≥18岁。
• 通过NGS检测到纯合MTAP缺失。检测可在入组前6个月内采集的存档组织样本和血液样本上进行。
• ECOG体能状态评分为0-1分。
• 经组织学或细胞学确诊的胰腺导管腺癌（PDAC）。

• 具有如下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白≥9.0 g/dL，且过去7天内未接受浓缩红细胞输注。
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 x 10⁹/L。
  • 血小板计数≥100 x 10⁹/L，且过去7天内未接受血小板输注。
  • 总胆红素≤1.5倍机构正常值上限（ULN）。
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5倍机构ULN值，除非存在肝转移，则≤5倍ULN。
• 计算肌酐清除率≥50 mL/min（使用Cockroft-Gault公式或24小时尿液收集法计算）。
• 考虑到PDAC的侵袭性以及检测MTAP缺失所需时间，允许参与者曾接受1个月的GA（队列1和2）和mFolfirinox（队列3）治疗。
• 同意在研究期间遵守研究方案，包括治疗、计划访视和检查。

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

  1. 女性（出生时指定性别）参与者

• 有生育能力的女性（WOCBP）包括所有处于月经初潮至55岁之间的女性参与者，除非参与者存在以下任一适用排除因素（参考MD安德森癌症中心机构政策# CLN1114《妊娠评估政策》）：

  • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
  • 有子宫切除术或双侧输卵管-卵巢切除术史。
  • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，且曾接受全盆腔放疗）。
  • 有双侧输卵管结扎或其他外科绝育手术史。

• WOCBP必须同意在干预期内以及末次研究干预给药后至少9个月内（或按照批准的当地产品标签对个体化疗药物的要求，以时间较长者为准），使用激素和非激素联合避孕方法，或单独使用高效非激素避孕方法（年失败率<1%）。

  • 不允许WOCBP单独使用激素避孕方法作为高效避孕方法，必须额外使用一种高效非激素避孕方法。
  • WOCBP参与者还必须同意在同一时期内不为生殖目的捐赠卵子（卵母细胞）。应建议参与者在治疗前咨询关于卵子捐赠和生殖细胞冷冻保存的建议。

  • 批准的避孕方法如下：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、以及植入式或注射式避孕药。在整个与研究干预相关的风险期间不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。如果女性在本人或其伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。

    2. 男性（出生时指定性别）参与者

• 男性（出生时指定性别）参与者与WOCBP进行任何性活动（例如，阴道性交、肛交、口交）时，必须始终使用乳胶或其他合成材料避孕套，即使参与者已成功进行输精管切除术，或伴侣已怀孕或正在哺乳。男性（出生时指定性别）参与者应在干预期内以及末次研究干预给药后至少6个月内（或按照批准的当地产品标签对个体化疗药物的要求，以时间较长者为准）继续使用避孕套。
• 伴侣怀孕或正在哺乳的男性（出生时指定性别）参与者必须同意在干预期内以及末次研究干预给药后至少6个月内（或按照批准的当地产品标签对个体化疗药物的要求，以时间较长者为准），保持禁欲或在任何性活动（例如，阴道性交、肛交、口交）中使用男用避孕套，即使参与者已成功进行输精管切除术。
• 男性（出生时指定性别）参与者必须在干预期内以及末次研究干预给药后至少6个月内（或按照批准的当地产品标签对个体化疗药物的要求，以时间较长者为准）避免捐献精子。应建议参与者在治疗前咨询关于精子捐赠和生殖细胞冷冻保存的建议。
• 应建议男性（出生时指定性别）参与者的WOCBP伴侣，在该男性参与者的干预期内以及末次研究干预给药后至少6个月内（或按照批准的当地产品标签对个体化疗药物的要求，以时间较长者为准），使用高效的避孕方法。

队列1特定标准：

• 根据NCCN 3.202432版标准为可切除或临界可切除胰腺腺癌，且未接受任何新辅助治疗。

  o 可切除PDAC定义为肿瘤满足以下条件：

• 无动脉肿瘤接触（腹腔干[CA]、肠系膜上动脉[SMA]或肝总动脉[CHA]）。
• 无肿瘤接触肠系膜上静脉（SMV）或门静脉（PV），或接触≤180°且静脉轮廓规则。

• 临界可切除PDAC定义为肿瘤满足以下条件：

  o 对于胰头/钩突部肿瘤：

• 实体肿瘤接触CHA，但未延伸至CA或肝动脉分叉处，允许安全且完整地切除和重建。
• 实体肿瘤接触SMA≤180°。
• 实体肿瘤接触变异动脉解剖结构（例如，副右肝动脉、替代右肝动脉、替代CHA，以及替代或副动脉的起源），如果存在，应记录肿瘤接触的存在和程度，因其可能影响手术规划。
• 实体肿瘤接触SMV或PV >180°，或接触≤180°但伴有静脉轮廓不规则或静脉血栓形成，但在受累部位近端和远端有合适的血管，允许安全且完整地切除和静脉重建。

• 实体肿瘤接触下腔静脉（IVC）。

  o 对于胰体/尾部肿瘤：

• 实体肿瘤接触CA≤180°。

队列2特定标准：

• 根据NCCN 3.202432版标准为局部晚期、不可切除胰腺癌。

  o 对于胰头/钩突部肿瘤：

• 实体肿瘤接触SMA或CA >180°。

• 由于肿瘤侵犯或闭塞导致SMV/PV无法重建（可能由肿瘤或单纯血栓引起）。

  o 对于胰体/尾部肿瘤：

• 实体肿瘤接触SMA或CA >180°。
• 实体肿瘤接触CA并累及主动脉。
• 既往未接受过治疗，但允许曾接受1个月的GA化疗且疾病未进展。

队列3特定标准：

• 转移性胰腺腺癌。
• 既往未接受过治疗，但允许曾接受1个月的mFOLFIRINOX化疗且疾病未进展。

排除标准

• 既往接受过PRMT5和MAT2A抑制剂治疗。
• 不允许在试验入组前30天或5个半衰期内（以较长者为准）接触过研究性药物。
• 患有其他原发性癌症的参与者被排除，但以下情况除外：已充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、前列腺癌切除术后PSA检测不到、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌（DCIS）、1级1期子宫内膜癌，或在研究入组前≥2年已治愈且无疾病证据的实体瘤（包括无骨髓受累的淋巴瘤）。
• 不允许在开始治疗前2周内进行过大手术。参与者必须已从任何大手术的影响中恢复。
• 在随机分组前1个月内需要引流的显著第三间隙液体积聚（例如，腹水或腹腔积液）。

• 心脏异常包括：

  • 左心室射血分数 < 50%
  • 有QT间期延长史，或使用Fridericia公式校正心率后的QT间期（QTcF）延长 > 480毫秒（右束支传导阻滞除外）
  • 入组前6个月内存在未控制/有症状的或显著的心血管疾病，包括但不限于以下任何情况：
• 心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作、冠状动脉旁路移植术、有症状的外周血管疾病、纽约心脏协会（NYHA）III-IV级充血性心力衰竭、心包炎、心肌炎、心房颤动或其他心律失常（例如，室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）

• 在研究入组前无法转换为替代治疗的情况下，持续需要使用已知有尖端扭转型室性心动过速风险的药物，或已知为CYP3A4和/或P-糖蛋白的强抑制剂或强诱导剂，或质子泵抑制剂。可利用以下药物相互作用数据库和其他文献确定CYP3A4/P-gp抑制剂和诱导剂：

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx.注意：对于任何关于潜在CYP3A4和P-gp调节剂的疑问，请咨询申办方医学监查员。

• 活动性病毒性肝炎，包括以下情况：

  • 任何乙型肝炎病毒（HBV）阳性检测结果提示病毒存在，例如，HBV DNA阳性将被排除。抗-HBs阳性符合既往疫苗接种或已痊愈感染的参与者有资格入组。
  • 任何丙型肝炎病毒（HCV）阳性检测结果提示存在活跃的病毒复制（可检测到HCV RNA）。
  • HCV抗体阳性但HCV RNA检测不到的参与者有资格入组。
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，且在过去一年内有艾滋病定义的机会性感染，或当前CD4计数 < 350细胞/μL。如果HIV感染参与者已在随机分组前接受确定的抗逆转录病毒治疗（ART）至少4周，并在研究期间根据临床指征继续接受ART，则有资格入组。仅在当地强制要求时才进行病毒血清学检测，如果进行，必须在随机分组后28天内完成。
• 在首次研究干预给药前≤7天，有需要全身性抗菌、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染证据。
• 首次治疗前30天内接种过活疫苗/减毒疫苗。研究期间允许不受限制地使用灭活季节性流感疫苗（例如，Fluzone®）。
• 治疗前4周内使用过任何旨在治疗所研究疾病的植物制剂（例如，草药补充剂或传统中药）。研究期间不允许同时使用任何植物制剂。
• 既往器官同种异体移植史。
• 有研究干预药物或其任何成分的过敏史。
• 已知中枢神经系统（CNS）转移或软脑膜疾病，除非已充分治疗且参与者已停用类固醇或抗惊厥药物。
• 无法吞咽口服药物，或患有经主治医师判断可能干扰药物吸收的胃肠道疾病的参与者被排除。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除。
• 有间质性肺病史、缓慢进展性呼吸困难和干咳史、结节病、矽肺、特发性肺纤维化、肺过敏性肺炎或多重过敏史。

队列1特定标准：

• 影像学可检测到的转移性疾病和/或局部晚期PDAC。
• 预计需要术前放疗（由研究入组时的治疗医疗团队：肿瘤内科医生和/或肿瘤外科医生确定）。

队列2特定标准：

• 影像学可检测到的转移性疾病。
• 不允许在周期1第1天前28天内接受过细胞毒性化疗或靶向治疗。姑息性放疗必须在周期1第1天前14天或更早完成。
• 接受过一线以上既往治疗的参与者被排除。
• 不允许存在由既往癌症治疗引起的具有临床意义的持续性毒性（CTCAE v5.0 ≥2级），脱发和2级神经病变除外。

队列3特定标准：

• 不允许在周期1第1天前28天内接受过细胞毒性化疗或靶向治疗。姑息性放疗必须在周期1第1天前14天或更早完成。
• 接受过一线以上既往治疗的参与者被排除。
• 不允许存在由既往癌症治疗引起的具有临床意义的持续性毒性（CTCAE v5.0 ≥2级），脱发和2级神经病变除外。