Eine Phase-II-Studie zur Bewertung von BMS-986504 bei MTAP-deletiertem Pankreaskarzinom

Einschlusskriterien

• Alter ≥18 Jahre.
• Homozygote MTAP-Deletion, nachgewiesen durch NGS. Der Test kann an archiviertem Gewebe, das innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn entnommen wurde, und an Blutproben durchgeführt werden.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC)

• Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion wie nachstehend definiert

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dL ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten in den letzten 7 Tagen.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/L ohne Thrombozytentransfusionen in den letzten 7 Tagen.
  • Gesamtbilirubin ≤1,5-fache der institutionellen oberen Normgrenze (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-fache der institutionellen ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, dann ≤5-fache ULN.
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinsammlung).
• Teilnehmer dürfen aufgrund der aggressiven Natur von PDAC und der für den MTAP-Defizienztest erforderlichen Zeit 1 Monat GA (Kohorte 1 und 2) und mFolfirinox (Kohorte 3) erhalten haben.
• Einverständnis, das Studienprotokoll einschließlich Behandlung, geplanter Besuche und Untersuchungen für die Dauer der Studie einzuhalten.

• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

  1 Weibliche Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen)

• Frauen mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP) umfassen alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann (siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114): :

  • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
  • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

• WOCBP müssen sich einverstanden erklären, während der Interventionsphase und für mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den genehmigten lokalen Produktkennzeichnungsanforderungen für einzelne Chemotherapeutika, je nachdem, was länger ist, eine Kombination aus einer hormonellen und einer nicht-hormonellen Verhütungsmethode oder eine alleinige nicht-hormonelle Methode anzuwenden, die hochwirksam ist (mit einer Versagerrate von < 1% pro Jahr).

  • WOCBP ist es nicht erlaubt, hormonelle Verhütungsmethoden allein als hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden und müssen eine zusätzliche nicht-hormonelle hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
  • WOCBP-Teilnehmer müssen sich ebenfalls einverstanden erklären, für denselben Zeitraum keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Teilnehmer sollten vor der Behandlung über Eizellspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten werden.

  • Genehmigte Methoden der Empfängnisverhütung sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie sowie implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva. . Keine sexuelle Aktivität für den gesamten mit der Studienintervention verbundenen Risikozitraum ist eine akzeptable Praxis; periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmussmethode und die Coitus-interruptus-Methode sind jedoch keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren.

    2 Männliche Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen)

• Männliche Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen) müssen bei jeder sexuellen Aktivität (z.B. vaginal, anal, oral) mit WOCBP stets ein Latex- oder anderes synthetisches Kondom verwenden, auch wenn der Teilnehmer eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt hat oder die Partnerin schwanger ist oder stillt. Männliche Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen) sollten während der Interventionsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den genehmigten lokalen Produktkennzeichnungsanforderungen für einzelne Chemotherapeutika, je nachdem, was länger ist, weiterhin ein Kondom verwenden.
• Männliche Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen) mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen sich einverstanden erklären, während der Interventionsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den genehmigten lokalen Produktkennzeichnungsanforderungen für einzelne Chemotherapeutika, je nachdem, was länger ist, enthaltsam zu bleiben oder bei jeder sexuellen Aktivität (z.B. vaginal, anal, oral) ein männliches Kondom zu verwenden, auch wenn der Teilnehmer eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt hat.
• Männliche Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen) müssen während der Interventionsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den genehmigten lokalen Produktkennzeichnungsanforderungen für einzelne Chemotherapeutika, je nachdem, was länger ist, auf die Spende von Sperma verzichten. Teilnehmer sollten vor der Behandlung über Samenspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten werden.
• WOCBP-Partnerinnen männlicher Teilnehmer (bei Geburt zugewiesen) sollten angewiesen werden, während der Interventionsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den genehmigten lokalen Produktkennzeichnungsanforderungen für einzelne Chemotherapeutika, je nachdem, was länger ist, für den männlichen Teilnehmer eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Kohorte 1 spezifische Kriterien:

• Resezierbares oder grenzwertig resezierbares Pankreasadenokarzinom gemäß NCCN Version 3.202432, das keine neoadjuvante Behandlung erhalten hat

  o Resezierbares PDAC wird definiert als Tumor mit:

• Keinem arteriellen Tumorkontakt (Truncus coeliacus [CA], Arteria mesenterica superior [SMA] oder Arteria hepatica communis [CHA])
• Keinem Tumorkontakt mit der Vena mesenterica superior (SMV) oder der Pfortader (PV) oder ≤180° Kontakt ohne Unregelmäßigkeit der Venenkontur.

• Grenzwertiges PDAC wird definiert als Tumor mit:

  o Für Tumore des Pankreaskopfes/Processus uncinatus:

• Festem Tumorkontakt mit CHA ohne Ausdehnung auf CA oder Hepatikusbifurkation, der eine sichere und vollständige Resektion und Rekonstruktion ermöglicht.
• Festem Tumorkontakt mit der SMA von ≤180°.
• Festem Tumorkontakt mit varianten arteriellen Anatomien (z.B. akzessorische rechte Leberarterie, ersetzte rechte Leberarterie, ersetzte CHA und Ursprung der ersetzten oder akzessorischen Arterie); das Vorhandensein und das Ausmaß des Tumorkontakts sollten, falls vorhanden, vermerkt werden, da dies die chirurgische Planung beeinflussen kann.
• Festem Tumorkontakt mit der SMV oder PV von >180°, Kontakt von ≤180° mit Unregelmäßigkeit der Venenkontur oder Thrombose der Vene, aber mit geeignetem Gefäß proximal und distal der Beteiligung, das eine sichere und vollständige Resektion und Venenrekonstruktion ermöglicht.

• Festem Tumorkontakt mit der Vena cava inferior (IVC).

  o Für Tumore des Pankreaskörpers/-schwanzes:

• Festem Tumorkontakt mit der CA von ≤180°

Kohorte 2 spezifische Kriterien:

• Lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares Pankreaskarzinom gemäß NCCN Version 3.202432

  o Für Tumore des Kopfes/Processus uncinatus:

• Festem Tumorkontakt >180° mit der SMA oder CA

• Nicht rekonstruierbare SMV/PV aufgrund von Tumorbefall oder Verschluss (kann auf Tumor oder blandem Thrombus beruhen).

  o Für Tumore des Pankreaskörpers/-schwanzes:

• Festem Tumorkontakt von >180° mit der SMA oder CA.
• Festem Tumorkontakt mit der CA und Aortenbeteiligung.
• Keine Vorbehandlung mit Ausnahme eines Monats Chemotherapie mit GA ohne Krankheitsprogress

Kohorte 3 spezifische Kriterien:

• Metastasiertes Pankreasadenokarzinom.
• Keine Vorbehandlung, außer einem Monat Chemotherapie mit mFOLFIRINOX ohne Krankheitsprogress.

Ausschlusskriterien

• Vorherige Behandlung mit PRMT5- und MAT2A-Inhibitoren.
• Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Studienbeginn ist nicht erlaubt.
• Teilnehmer mit anderen Primärkarzinomen sind ausgeschlossen, außer adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, Prostatakrebs nach Resektion mit nicht nachweisbarem PSA, Zervixkarzinom in situ, duktales Karzinom in situ (DCIS) der Brust, Endometriumkarzinom Stadium 1 Grad 1 oder soliden Tumoren (einschließlich Lymphome ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden und seit ≥2 Jahren vor Studienbeginn keine Krankheitsanzeichen aufweisen.
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn sind nicht erlaubt. Teilnehmer müssen sich von den Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben.
• Signifikante Flüssigkeitsretention im dritten Raum (z.B. Aszites oder Peritonealerguss), die innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung eine Drainage erfordert.

• Kardiale Anomalien einschließlich:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50%
  • Anamnese von verlängertem QTc oder QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz mit der Fridericia-Formel (QTcF) Verlängerung > 480 msec, außer bei Rechtsschenkelblock
  • Unkontrollierte/symptomatische oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eines der folgenden:
• Koronarangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, Schlaganfall/transitorische ischämische Attacke, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV, Perikarditis, Myokarditis, Vorhofflimmern oder andere Arrhythmien (z.B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de pointes)

• Andauernder Bedarf für ein Medikament mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes oder bekannt als starker Inhibitor oder starker Induktor von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein oder ein Protonenpumpeninhibitor, der vor Studienbeginn nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann. Die folgenden Arzneimittelinteraktionsdatenbanken und andere Literatur können zur Bestimmung der CYP3A4/Pgp-Inhibitoren und -Induktoren genutzt werden:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Hinweis: Bitte konsultieren Sie den Sponsor Medical Monitor bei Unklarheiten bezüglich potenzieller CYP3A4- und P-gp-Modulatoren.

• Aktive Virushepatitis, einschließlich Folgendem:

  • Jedes positive Testergebnis für Hepatitis-B-Virus (HBV), das das Vorhandensein des Virus anzeigt, z.B. HBV-DNA-positiv, wäre ausgeschlossen. Teilnehmer mit Anti-HBs-positiv im Rahmen einer früheren Impfung oder ausgeheilten Infektion sind teilnahmeberechtigt.
  • Jedes positive Testergebnis für Hepatitis-C-Virus (HCV), das aktive Virusreplikation anzeigt (nachweisbare HCV-RNA).
  • Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörper und nicht nachweisbarer HCV-RNA sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannter positiver humaner Immundefizienzvirus (HIV)-Status mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion im letzten Jahr oder aktueller CD4-Zahl < 350 Zellen/µL. Teilnehmer mit HIV sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine etablierte antiretrovirale Therapie (ART) erhalten haben und während der Studie klinisch indiziert weiterhin ART einnehmen. Virusserologie ist nur durchzuführen, wenn lokal vorgeschrieben, und falls durchgeführt, muss sie innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung erfolgen.
• Nachweis einer aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention erfordert.
• Lebend-/abgeschwächter Impfstoff erhalten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung. Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenzaimpfstoffen (z.B. Fluzone®) ist in der Studie ohne Einschränkung erlaubt.
• Jede pflanzliche Zubereitung (z.B. Kräuterergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Medizin), die zur Behandlung der untersuchten Erkrankung bestimmt ist, innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung. Die gleichzeitige Anwendung jeglicher pflanzlicher Zubereitung ist während der Studie nicht erlaubt.
• Frühere Organtransplantation.
• Anamnese von Allergie gegen die Studienintervention oder einen ihrer Bestandteile.
• Bekannte zerebrale (ZNS) Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung sind ausschließend, außer sie wurden adäquat behandelt und der Teilnehmer erhält keine Steroide oder Antikonvulsiva mehr.
• Teilnehmer, die orale Medikamente nicht schlucken können oder gastrointestinale Störungen haben, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes wahrscheinlich die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen, sind ausgeschlossen.
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen.
• Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypersensitivitätspneumonitis oder multiplen Allergien.

Kohorte 1 spezifische Kriterien:

• Radiologisch nachweisbare metastatische Erkrankung und/oder lokal fortgeschrittenes PDAC.
• Voraussichtlicher Bedarf an präoperativer Strahlentherapie (wie vom behandelnden medizinischen Team bestimmt: medizinischer Onkologe und/oder chirurgischer Onkologe zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung)

Kohorte 2 spezifische Kriterien:

• Radiologisch nachweisbare metastatische Erkrankung.
• Zytostatische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 ist nicht erlaubt. Palliative Strahlentherapie muss 14 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein.
• Teilnehmer mit mehr als einer vorherigen Therapielinie sind ausgeschlossen.
• Klinisch signifikante persistierende Toxizitäten (CTCAE v5.0 Grad ≥2), verursacht durch vorherige Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie und Grad-2-Neuropathie, sind nicht erlaubt.

Kohorte 3 spezifische Kriterien:

• Zytostatische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 ist nicht erlaubt. Palliative Strahlentherapie muss 14 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein.
• Teilnehmer mit mehr als einer vorherigen Therapielinie sind ausgeschlossen.
• Klinisch signifikante persistierende Toxizitäten (CTCAE v5.0 Grad ≥2), verursacht durch vorherige Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie und Grad-2-Neuropathie, sind nicht erlaubt