Un estudio de fase II que evalúa BMS-986504 en cáncer de páncreas con deleción de MTAP

Criterios de elegibilidad

• Edad ≥18 años.
• Deleción homocigota de MTAP detectada por NGS. La prueba puede realizarse en tejido archivado recolectado dentro de los 6 meses previos a la inscripción en el estudio y en muestras de sangre.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) confirmado histológica o citológicamente.

• Función orgánica y medular adecuada según se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9.0 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos concentrados en los últimos 7 días.
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5 x 10⁹/L.
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 10⁹/L sin transfusiones de plaquetas en los últimos 7 días.
  • Bilirrubina total ≤1.5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
  • AST (GOT)/ALT (GPT) ≤2.5 veces el valor del LSN institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso ≤5 veces el LSN.
• Aclaramiento de creatinina calculado ≥50 mL/min (utilizando la fórmula de Cockroft-Gault o recolección de orina de 24 horas).
• Se permite que los participantes hayan recibido 1 mes de GA (cohorte 1 y 2) y mFolfirinox (cohorte 3), considerando la naturaleza agresiva del PDAC y el tiempo requerido para evaluar la deficiencia de MTAP.
• Acuerdo para seguir el protocolo del estudio, incluido el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes, durante la duración del estudio.

• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

  1 Participantes femeninas (según asignadas al nacer):

• Mujeres con potencial de gestación (WOCBP, por sus siglas en inglés) incluyen a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación y los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes (consultar la Política de Evaluación del Embarazo, Política Institucional del MD Anderson # CLN1114):

  • Posmenopáusicas (sin menstruación durante ≥12 meses consecutivos).
  • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
  • Fallo ovárico (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido radioterapia pélvica total).
  • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

• Las WOCBP deben acordar utilizar una combinación de un método anticonceptivo hormonal y uno no hormonal, o un método no hormonal solo, que sea altamente efectivo (con una tasa de fallo <1% por año) durante el período de intervención y durante al menos 9 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para los agentes de quimioterapia individuales, lo que sea más prolongado.

  • No se permite que las WOCBP utilicen métodos anticonceptivos hormonales solos como un método altamente efectivo de anticoncepción y deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo adicional.
  • Las participantes WOCBP también deben acordar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante el mismo período. Se debe aconsejar a las participantes que busquen asesoramiento sobre la donación de óvulos y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.

  • Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (por ejemplo, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, vasectomía del sujeto/pareja, y anticonceptivos implantables o inyectables. No mantener actividad sexual durante todo el período de riesgo asociado con la intervención del estudio es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

    2 Participantes masculinos (según asignados al nacer):

• Los participantes masculinos (según asignados al nacer) deberán utilizar siempre un condón de látex u otro condón sintético durante cualquier actividad sexual (por ejemplo, vaginal, anal, oral) con WOCBP, incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa o si la pareja está embarazada o amamantando. Los participantes masculinos (según asignados al nacer) deben continuar usando un condón durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para los agentes de quimioterapia individuales, lo que sea más prolongado.
• Los participantes masculinos (según asignados al nacer) con una pareja embarazada o en período de lactancia deben acordar abstenerse de la actividad sexual o usar un condón masculino durante cualquier actividad sexual (por ejemplo, vaginal, anal, oral), incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa, durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para los agentes de quimioterapia individuales, lo que sea más prolongado.
• Los participantes masculinos (según asignados al nacer) deben abstenerse de donar esperma durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para los agentes de quimioterapia individuales, lo que sea más prolongado. Se debe aconsejar a los participantes que busquen asesoramiento sobre la donación de esperma y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.
• Se debe aconsejar a las parejas WOCBP de los participantes masculinos (según asignados al nacer) que utilicen un método anticonceptivo altamente efectivo durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para los agentes de quimioterapia individuales, lo que sea más prolongado, para el participante masculino.

Criterios específicos de la cohorte 1:

• Adenocarcinoma pancreático resecable o borderline resecable según NCCN versión 3.202432 que no haya recibido ningún tratamiento neoadyuvante.

  o El PDAC resecable se definirá como el tumor con:

• Sin contacto tumoral arterial (eje celíaco [EC], arteria mesentérica superior [AMS] o arteria hepática común [AHC]).
• Sin contacto tumoral con la vena mesentérica superior (VMS) o la vena porta (VP) o contacto ≤180° sin irregularidad del contorno de la vena.

• El PDAC borderline se definirá como el tumor con:

  o Para tumores de la cabeza/processo uncinado del páncreas:

• Contacto tumoral sólido con la AHC sin extensión al EC o bifurcación de la arteria hepática, permitiendo una resección y reconstrucción segura y completa.
• Contacto tumoral sólido con la AMS de ≤180°.
• Contacto tumoral sólido con anatomía arterial variante (por ejemplo, arteria hepática derecha accesoria, arteria hepática derecha reemplazada, AHC reemplazada, y el origen de arteria reemplazada o accesoria) y la presencia y grado de contacto tumoral deben notarse si están presentes, ya que pueden afectar la planificación quirúrgica.
• Contacto tumoral sólido con la VMS o VP de >180°, contacto de ≤180° con irregularidad del contorno de la vena o trombosis de la vena pero con vaso proximal y distal adecuado al sitio de afectación, permitiendo una resección y reconstrucción venosa segura y completa.

• Contacto tumoral sólido con la vena cava inferior (VCI).

  o Para tumores del cuerpo/cola del páncreas:

• Contacto tumoral sólido con el EC de ≤180°.

Criterios específicos de la cohorte 2:

• Cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable según NCCN versión 3.202432.

  o Para tumores de la cabeza/processo uncinado:

• Contacto tumoral sólido >180° con la AMS o EC.

• VMS/VP no reconstruible debido a afectación tumoral u oclusión (puede deberse a tumor o trombo no tumoral).

  o Para tumores del cuerpo/cola del páncreas:

• Contacto tumoral sólido >180° con la AMS o EC.
• Contacto tumoral sólido con el EC y afectación aórtica.
• Sin tratamiento previo, con la excepción de un mes de quimioterapia con GA sin progresión de la enfermedad.

Criterios específicos de la cohorte 3:

• Adenocarcinoma pancreático metastásico.
• Sin tratamiento previo, excepto un mes de quimioterapia con mFOLFIRINOX sin progresión de la enfermedad.

Criterios de exclusión

• Tratamiento previo con inhibidores de PRMT5 y MAT2A.
• No se permite la exposición a un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más prolongado) antes de la inscripción en el ensayo.
• Se excluyen participantes con otros cánceres primarios, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de próstata post-resección con PSA indetectable, cáncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama, carcinoma endometrial en estadio 1 grado 1, o tumores sólidos (incluidos linfomas sin afectación de la médula ósea) tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥2 años antes de la entrada al estudio.
• No se permite cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Retención significativa de líquido en tercer espacio (por ejemplo, ascitis o derrame peritoneal) que requiera drenaje dentro del mes previo a la aleatorización.

• Anomalías cardíacas que incluyen:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%.
  • Antecedentes de QTc prolongado, o intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) prolongado > 480 mseg, excepto bloqueo de rama derecha.
  • Condiciones cardiovasculares no controladas/sintomáticas o significativas dentro de los 6 meses previos a la inscripción, incluyendo pero no limitándose a cualquiera de las siguientes:
• Angioplastia o colocación de stent cardíaco, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio, cirugía de derivación arterial coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), pericarditis, miocarditis, fibrilación auricular u otras arritmias (por ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de pointes).

• Necesidad continua de un medicamento con riesgo conocido de Torsade de Pointes o conocido como inhibidor fuerte o inductor fuerte de CYP3A4 y/o P-glucoproteína, o un inhibidor de la bomba de protones que no pueda cambiarse a un tratamiento alternativo antes de la entrada al estudio. Se pueden utilizar las siguientes bases de datos de interacciones farmacológicas y otra literatura para determinar los inhibidores e inductores de CYP3A4/Pgp:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Nota: Consulte con el Monitor Médico del Patrocinador para cualquier incertidumbre respecto a posibles moduladores de CYP3A4 y P-gp.

• Hepatitis viral activa, incluyendo lo siguiente:

  • Cualquier resultado positivo para el virus de la hepatitis B (VHB) que indique presencia del virus, por ejemplo, ADN del VHB positivo sería excluyente. Los participantes con anti-HBs positivo en línea con vacunación previa o infección resuelta son elegibles para inscribirse.
  • Cualquier resultado positivo para el virus de la hepatitis C (VHC) que indique presencia de replicación viral activa (ARN del VHC detectable).
  • Los participantes con anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC indetectable son elegibles para inscribirse.
• Conocimiento de ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con una infección oportunista definitoria de SIDA en el último año, o un recuento actual de CD4 < 350 células/μL. Los participantes con VIH son elegibles si han recibido terapia antirretroviral (TAR) establecida durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y continúan con TAR según indicación clínica mientras están inscritos en el estudio. La serología viral solo se realizará si está mandatada localmente y, si se realiza, debe realizarse dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
• Evidencia de infección activa que requiera terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica sistémica ≤ 7 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Vacuna viva/atenuada recibida dentro de los 30 días del primer tratamiento. Se permitirá el uso de vacunas contra la influenza estacional inactivadas (por ejemplo, Fluzone®) en el estudio sin restricciones.
• Cualquier preparación botánica (por ejemplo, suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) destinada a tratar la enfermedad en estudio dentro de las 4 semanas previas al tratamiento. No se permite el uso concurrente de cualquier preparación botánica mientras se está en el estudio.
• Trasplante de órgano alogénico previo.
• Antecedentes de alergia a la intervención del estudio o cualquiera de sus componentes.
• Metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea es excluyente, a menos que estén adecuadamente tratadas y el participante ya no esté tomando esteroides o anticonvulsivos.
• Se excluyen participantes incapaces de tragar medicación oral o con trastornos gastrointestinales que, según el criterio del médico tratante, probablemente interfieran con la absorción del fármaco.
• Se excluyen mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea progresiva lenta y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o múltiples alergias.

Criterios específicos de la cohorte 1:

• Enfermedad metastásica detectable radiográficamente y/o PDAC localmente avanzado.
• Necesidad anticipada de radioterapia preoperatoria (según lo determine el equipo médico tratante: oncólogo médico y/o oncólogo quirúrgico al momento de la inscripción en el estudio).

Criterios específicos de la cohorte 2:

• Enfermedad metastásica detectable radiográficamente.
• No se permite quimioterapia citotóxica o terapia dirigida dentro de los 28 días del Ciclo 1 Día 1. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 o más días antes del Ciclo 1 Día 1.
• Se excluyen participantes con más de una línea previa de terapia.
• No se permiten toxicidades persistentes clínicamente significativas (CTCAE v5.0 Grado ≥2) causadas por terapia oncológica previa, excluyendo alopecia y neuropatía de Grado 2.

Criterios específicos de la cohorte 3:

• No se permite quimioterapia citotóxica o terapia dirigida dentro de los 28 días del Ciclo 1 Día 1. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 o más días antes del Ciclo 1 Día 1.
• Se excluyen participantes con más de una línea previa de terapia.
• No se permiten toxicidades persistentes clínicamente significativas (CTCAE v5.0 Grado ≥2) causadas por terapia oncológica previa, excluyendo alopecia y neuropatía de Grado 2.