Een fase II-studie ter evaluatie van BMS-986504 bij MTAP-gedeleteerde pancreaskanker

Toelatingscriteria

• Leeftijd ≥18 jaar.
• Homozygote MTAP-deletie gedetecteerd door NGS. De test kan worden uitgevoerd op archiefweefsel dat binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving is verzameld en op bloedmonsters.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• Histologisch of cytologisch bevestigd pancreasklierbuiscarcinoom (PDAC)

• Voldoende orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dL zonder volbloedtransfusies in de afgelopen 7 dagen.
  • Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Bloedplaatjesaantal ≥100 x 10⁹/L zonder bloedplaatjestransfusies in de afgelopen 7 dagen.
  • Totaal bilirubine ≤1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x de institutionele ULN-waarde, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ≤5 x ULN.
• Berekende creatinineklaring ≥50 mL/min (met behulp van de Cockroft-Gault-formule of 24-uurs urineverzameling).
• Deelnemers mogen 1 maand GA (cohort 1 en 2) en mFolfirinox (cohort 3) hebben ontvangen, gezien de agressieve aard van PDAC en de tijd die nodig is om MTAP-deficiëntie te testen
• Instemmen met het volgen van het studieprotocol, inclusief behandeling, geplande bezoeken en onderzoeken, gedurende de studieperiode.

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen.

  1 Vrouwelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers

• Vrouwen met kinderwens (WOCBP) omvatten alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn (Raadpleeg het zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutional Policy # CLN1114): :

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
  • Ovariumfalen (Follikelstimulerend hormoon en oestradiol in het menopauzale bereik, die hele bekkenbestralingstherapie hebben ontvangen).
  • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

• WOCBP moeten instemmen met het gebruik van een combinatie van een hormonale en een niet-hormonale anticonceptiemethode of alleen een niet-hormonale methode die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar) tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 9 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie, of volgens goedgekeurde lokale productlabelvereisten voor individuele chemotherapie-agents, afhankelijk van welke langer is.

  • WOCBP mogen alleen hormonale anticonceptiemethoden niet gebruiken als een zeer effectieve anticonceptiemethode en moeten een aanvullende niet-hormonale, zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
  • WOCBP-deelnemers moeten ook instemmen met het niet doneren van eicellen (eicellen, oöcyten) voor reproductiedoeleinden gedurende dezelfde periode. Deelnemers moeten worden geadviseerd om voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over eiceldonatie en cryopreservatie van kiemcellen.

  • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, deelnemer/partner na vasectomie, en implanteerbare of injecteerbare anticonceptiemiddelen. . Het niet aangaan van seksuele activiteit gedurende de gehele risicoperiode geassocieerd met de studie-interventie is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

    2 Mannelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers

• Mannelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers moeten altijd een latex- of andere synthetische condoom gebruiken tijdens elke seksuele activiteit (bijv. vaginaal, anaal, oraal) met WOCBP, zelfs als de deelnemer een succesvolle vasectomie heeft ondergaan of als de partner zwanger is of borstvoeding geeft. Mannelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers moeten tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie een condoom blijven gebruiken, of volgens goedgekeurde lokale productlabelvereisten voor individuele chemotherapie-agents, afhankelijk van welke langer is.
• Mannelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers met een zwangere of borstvoeding gevende partner moeten instemmen met seksuele onthouding of het gebruik van een mannencondoom tijdens elke seksuele activiteit (bijv. vaginaal, anaal, oraal), zelfs als de deelnemer een succesvolle vasectomie heeft ondergaan, tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie of volgens goedgekeurde lokale productlabelvereisten voor individuele chemotherapie-agents, afhankelijk van welke langer is.
• Mannelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers moeten zich onthouden van sperma doneren tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie, of volgens goedgekeurde lokale productlabelvereisten voor individuele chemotherapie-agents, afhankelijk van welke langer is. Deelnemers moeten worden geadviseerd om voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over spermadonatie en cryopreservatie van kiemcellen.
• WOCBP-partners van mannelijke (zoals toegewezen bij geboorte) deelnemers moeten worden geadviseerd om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie, of volgens goedgekeurde lokale productlabelvereisten voor individuele chemotherapie-agents, afhankelijk van welke langer is, voor de mannelijke deelnemer.

Cohort 1 specifieke criteria:

• Resectabel of borderline resectabel pancreasklierbuiscarcinoom volgens NCCN versie 3.202432 dat geen neoadjuvante behandeling heeft ontvangen

  o Resectabel PDAC wordt gedefinieerd als de tumor met:

• Geen arteriële tumorcontact (truncus coeliacus [CA], arteria mesenterica superior [SMA], of arteria hepatica communis [CHA])
• Geen tumorcontact met de vena mesenterica superior (SMV) of poortader (PV) of ≤180° contact zonder onregelmatigheid van de adercontour.

• Borderline PDAC wordt gedefinieerd als de tumor met:

  o Voor tumoren van de pancreaskop/uncinatusproces:

• Vast tumorcontact met CHA zonder uitbreiding naar CA of bifurcatie van de arteria hepatica, wat een veilige en volledige resectie en reconstructie mogelijk maakt.
• Vast tumorcontact met de SMA van ≤180°.
• Vast tumorcontact met variant arteriële anatomie (bijv. accessoire arteria hepatica dextra, vervangen arteria hepatica dextra, vervangen CHA, en de oorsprong van vervangen of accessoire arterie) en de aanwezigheid en mate van tumorcontact moet worden genoteerd indien aanwezig, omdat dit de chirurgische planning kan beïnvloeden.
• Vast tumorcontact met de SMV of PV van >180°, contact van ≤180° met onregelmatigheid van de adercontour of trombose van de ader maar met geschikt vat proximaal en distaal van de plaats van betrokkenheid, wat een veilige en volledige resectie en aderreconstructie mogelijk maakt.

• Vast tumorcontact met de vena cava inferior (IVC).

  o Voor tumoren van het pancreascorpus/staart:

• Vast tumorcontact met de CA van ≤180°

Cohort 2 specifieke criteria:

• Lokaal gevorderde, niet-resectabele pancreaskanker volgens NCCN versie 3.202432

  o Voor tumoren van de kop/uncinatusproces:

• Vast tumorcontact >180° met de SMA of CA

• Niet-reconstrueerbare SMV/PV door tumorinvasie of occlusie (kan te wijten zijn aan tumor of bland trombus).

  o Voor tumoren van het pancreascorpus/staart:

• Vast tumorcontact van >180° met de SMA of CA.
• Vast tumorcontact met de CA en aortabetrokkenheid.
• Geen eerdere behandeling met uitzondering van één maand chemotherapie met GA zonder progressie van de ziekte

Cohort 3 specifieke criteria:

• Gemetastaseerd pancreasklierbuiscarcinoom.
• Geen eerdere behandeling, behalve één maand chemotherapie met mFOLFIRINOX zonder progressie van de ziekte.

Uitsluitingscriteria

• Eerdere behandeling met PRMT5- en MAT2A-remmers.
• Blootstelling aan een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de inschrijving in de studie is niet toegestaan.
• Deelnemers met andere primaire kankers zijn uitgesloten, behalve voor adequaat behandeld niet-melanoom huidkanker, prostaatkanker na resectie met ondetecteerbaar PSA, in-situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoma in situ (DCIS) van de borst, stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom, of solide tumoren (inclusief lymfomen zonder beenmerginvasie) curatief behandeld zonder bewijs van ziekte voor ≥2 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Grote chirurgie binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling is niet toegestaan. Deelnemers moeten hersteld zijn van de effecten van eventuele grote chirurgie.
• Significante derde-ruimte vochtretentie (bijv. ascites of peritoneale effusie) die drainage vereist binnen 1 maand voorafgaand aan de randomisatie.

• Cardiale afwijkingen inclusief:

  • Linker ventrikel ejectiefractie < 50%
  • Geschiedenis van verlengde QTc, of QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) verlenging > 480 msec, behalve voor rechter bundeltakblok
  • Ongereguleerde/symptomatische of significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, waaronder maar niet beperkt tot een van de volgende:
• Cardiale angioplastiek of stentplaatsing, myocardinfarct, beroerte/voorbijgaande ischemische aanval, coronaire bypass-chirurgie, symptomatische perifere vaatziekte, New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV congestief hartfalen, pericarditis, myocarditis, atriumfibrilleren of andere aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, of Torsade's de pointes)

• Voortdurende behoefte aan een medicatie met een bekend risico op Torsade's de Pointes of bekend als een sterke remmer of sterke inductor van CYP3A4 en/of P-glycoproteïne of een protonpompremmer die niet kan worden overgeschakeld naar alternatieve behandeling voorafgaand aan de studie-inschrijving. De volgende geneesmiddelinteractiedatabases en andere literatuur kunnen worden gebruikt om de CYP3A4/Pgp-remmers en -inductors te bepalen:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Opmerking: Raadpleeg de Sponsor Medical Monitor voor eventuele onzekerheden met betrekking tot potentiële CYP3A4- en P-gp-modulatoren.

• Actieve virale hepatitis, waaronder het volgende:

  • Elk positief testresultaat voor hepatitis B-virus (HBV) dat de aanwezigheid van het virus aangeeft, bijv. HBV DNA positief zou worden uitgesloten. Deelnemers met anti-HBs positief in overeenstemming met eerdere vaccinatie of opgeloste infectie komen in aanmerking voor inschrijving.
  • Elk positief testresultaat voor hepatitis C-virus (HCV) dat de aanwezigheid van actieve virale replicatie aangeeft (detecteerbaar HCV RNA).
  • Deelnemers met positieve HCV-antilichamen en een ondetecteerbaar HCV RNA komen in aanmerking voor inschrijving.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief met een AIDS-definiërende opportunistische infectie in het afgelopen jaar, of een huidig CD4-aantal < 350 cellen/μL. Deelnemers met HIV komen in aanmerking als zij gevestigde antiretrovirale therapie (ART) hebben ontvangen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de randomisatie en doorgaan met ART zoals klinisch geïndiceerd terwijl zij aan de studie deelnemen. Virale serologie mag alleen worden uitgevoerd indien lokaal verplicht en, indien uitgevoerd, moet worden uitgevoerd binnen 28 dagen na randomisatie.
• Bewijs van actieve infectie die systemische antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist ≤ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie-interventie.
• Levend/verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen na de eerste behandeling. Het gebruik van geïnactiveerde seizoensgriepvaccins (bijv. Fluzone®) is toegestaan in de studie zonder beperkingen.
• Elke botanische bereiding (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) bedoeld om de ziekte onder studie te behandelen binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling. Het gelijktijdig gebruik van elke botanische bereiding is niet toegestaan tijdens de studie.
• Eerdere orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van allergie voor de studie-interventie of een van de componenten ervan.
• Bekende centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen of leptomeningeale ziekte is uitsluitend, tenzij adequaat behandeld en de deelnemer niet langer steroïden of anti-epileptica gebruikt.
• Deelnemers die orale medicatie niet kunnen slikken of met gastro-intestinale aandoeningen die, volgens het oordeel van de behandelend arts, waarschijnlijk de geneesmiddelabsorptie zullen verstoren, zijn uitgesloten.
• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen zijn uitgesloten.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, geschiedenis van langzaam progressieve dyspneu en onproductieve hoest, sarcoïdose, silicose, idiopathische pulmonale fibrose, pulmonale hypersensitiviteits pneumonitis, of meerdere allergieën.

Cohort 1 specifieke criteria:

• Radiografisch detecteerbare gemetastaseerde ziekte en/of lokaal gevorderd PDAC.
• Verwachte behoefte aan preoperatieve radiotherapie (zoals bepaald door het behandelende medische team: medisch oncoloog en/of chirurgisch oncoloog op het moment van studie-inschrijving)

Cohort 2 specifieke criteria:

• Radiografisch detecteerbare gemetastaseerde ziekte.
• Cytotoxische chemotherapie of doelgerichte therapie binnen 28 dagen voor Cyclus 1 Dag 1 is niet toegestaan. Palliatieve radiotherapie moet zijn voltooid 14 of meer dagen voor Cyclus 1 Dag 1.
• Deelnemers met meer dan één eerdere therapielijn zijn uitgesloten.
• Klinisch significante persisterende toxiciteiten (CTCAE v5.0 Graad ≥2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en Graad 2 neuropathie, zijn niet toegestaan.

Cohort 3 specifieke criteria:

• Cytotoxische chemotherapie of doelgerichte therapie binnen 28 dagen voor Cyclus 1 Dag 1 is niet toegestaan. Palliatieve radiotherapie moet zijn voltooid 14 of meer dagen voor Cyclus 1 Dag 1.
• Deelnemers met meer dan één eerdere therapielijn zijn uitgesloten.
• Klinisch significante persisterende toxiciteiten (CTCAE v5.0 Graad ≥2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en Graad 2 neuropathie, zijn niet toegestaan