Fas II -tutkimus, jossa arvioidaan BMS-986504:a MTAP-deletoiduissa haimasyöpäpotilaissa

Kelpoisuuskriteerit

• Ikä ≥18 vuotta.
• Homozygotinen MTAP-deleetio havaittu NGS:llä. Testi voidaan suorittaa arkistokudoksesta, joka on kerätty 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, sekä verinäytteistä.
• ECOG suorituskykyluokka 0-1.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman kanava-adenokarsinooma (PDAC).

• Riittävä elin- ja luuydintoiminta alla määriteltynä:

  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dL ilman pakattuja punasolusiirtoja viimeisen 7 päivän aikana.
  • Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Verihiutaleiden määrä ≥100 x 10⁹/L ilman verihiutalesiirtoja viimeisen 7 päivän aikana.
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 x laitoksen yläraja (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x laitoksen ULN-arvoa, ellei maksan etäpesäkkeitä ole, jolloin ≤5 x ULN.
• Laskettu kreatiniinipuhdistus ≥50 mL/min (käyttäen Cockroft-Gault-kaavaa tai 24 tunnin virtsankeruuta).
• Osallistujille voidaan sallia 1 kuukauden GA (kohortti 1 ja 2) ja mFolfirinox (kohortti 3) saanti PDAC:n aggressiivisen luonteen ja MTAP-puutoksen testaamiseen tarvittavan ajan huomioon ottaen.
• Suostuminen noudattamaan tutkimusprotokollaa, mukaan lukien hoito, suunnitellut käynnit ja tutkimukset, koko tutkimuksen ajan.

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake.

  1 Naiset (syntymässä määritellyt) osallistujat:

• Lapsentekokykyiset naiset (WOCBP) sisältävät kaikki naisosallistujat, kuukautisten alkamisesta 55 vuoden ikään, ellei osallistujalla ole soveltuvaa sulkeutumiskriteeriä, joka voi olla jokin seuraavista (katso Raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114):

  • Vaihdevuosien jälkeinen (ei kuukautisia ≥12 peräkkäistä kuukautta).
  • Historia kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munasarjojen ja munatorvien poistosta.
  • Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella, jotka ovat saaneet kokovarvasäteilyhoitoa).
  • Historia molemminpuolisesta munatorvien sidonnasta tai muusta kirurgisesta sterilointimenettelystä.

• WOCBP:n on suostuttava käyttämään yhdistelmää hormonaalista ja ei-hormonaalista ehkäisykeinoa tai pelkästään ei-hormonaalista keinoa, joka on erittäin tehokas (epäonnistumisprosentti < 1% vuodessa) interventiojakson aikana ja vähintään 9 kuukautta viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen, tai hyväksyttyjen paikallisten tuotetarravaatimusten mukaisesti yksittäisille kemoterapialääkkeille, kumpi on pidempi.

  • WOCBP:lle ei sallita pelkästään hormonaalisten ehkäisykeinojen käyttöä erittäin tehokkana ehkäisymenetelmänä, vaan heidän on käytettävä lisäksi ei-hormonaalista erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää.
  • WOCBP-osallistujien on myös suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, oosyyttejä) lisääntymistarkoitukseen saman ajanjakson aikana. Osallistujia tulisi neuvota hakemaan neuvoja munasolujen luovuttamisesta ja sukusolujen kryosäilytyksestä ennen hoitoa.

  • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, ruiske, implantti, ihon läpi tuleva laastari, emätinrengas), kohdun sisäinen laite (IUD), munatorvien sidonta tai kohdunpoisto, osallistujan/kumppanin vasektomian jälkeen, ja implantoitavat tai ruiskutettavat ehkäisymenetelmät. Seksuaalisen toiminnan välttäminen koko tutkimusinterventioon liittyvän riskin ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin ajoittainen pidättyvyys, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulisi ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.

    2 Miehet (syntymässä määritellyt) osallistujat:

• Miesten (syntymässä määritellyt) osallistujien on vaadittava käyttävän aina lateksia tai muuta synteettistä kondomia kaikessa seksuaalisessa toiminnassa (esim. vaginaalinen, anaalinen, suuseksi) WOCBP:n kanssa, vaikka osallistuja olisi käynyt onnistuneen vasektomian tai kumppani olisi raskaana tai imettävä. Miesten (syntymässä määritellyt) osallistujien tulisi jatkaa kondomin käyttöä interventiojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen, tai hyväksyttyjen paikallisten tuotetarravaatimusten mukaisesti yksittäisille kemoterapialääkkeille, kumpi on pidempi.
• Miesten (syntymässä määritellyt) osallistujien, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, on suostuttava pidättymään seksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään miesten kondomia kaikessa seksuaalisessa toiminnassa (esim. vaginaalinen, anaalinen, suuseksi), vaikka osallistuja olisi käynyt onnistuneen vasektomian, interventiojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen tai hyväksyttyjen paikallisten tuotetarravaatimusten mukaisesti yksittäisille kemoterapialääkkeille, kumpi on pidempi.
• Miesten (syntymässä määritellyt) osallistujien on pidättäydyttävä siemenvedestä luovuttamisesta interventiojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen, tai hyväksyttyjen paikallisten tuotetarravaatimusten mukaisesti yksittäisille kemoterapialääkkeille, kumpi on pidempi. Osallistujia tulisi neuvota hakemaan neuvoja siemenveden luovuttamisesta ja sukusolujen kryosäilytyksestä ennen hoitoa.
• Miesten (syntymässä määritellyt) osallistujien WOCBP-kumppaneita tulisi neuvota käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää interventiojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen, tai hyväksyttyjen paikallisten tuotetarravaatimusten mukaisesti yksittäisille kemoterapialääkkeille, kumpi on pidempi, miesosallistujan osalta.

Kohortti 1 spesifiset kriteerit:

• Resektoitava tai rajatusti resektoitava haiman adenokarsinooma NCCN version 3.202432 mukaan, joka ei ole saanut mitään neoadjuvanttista hoitoa.

  o Resektoitava PDAC määritellään kasvaimena, jolla on:

• Ei valtimokontaktia (coeliacus-aortta [CA], ylämyssuonten valtimo [SMA] tai yhteinen maksavaltimo [CHA]).
• Ei kasvainkontaktia ylämyssuonten laskimoon (SMV) tai porttilaskimoon (PV) tai ≤180° kontakti ilman laskimon ääriviivojen epäsäännöllisyyttä.

• Rajatusti resektoitava PDAC määritellään kasvaimena, jolla on:

  o Pään/uncinatus-prosessin kasvaimille:

• Kiinteä kasvainkontakti CHA:n kanssa ilman leviämistä CA:han tai maksavaltimon haarautumiseen, mikä mahdollistaa turvallisen ja täydellisen resektion ja rekonstruktion.
• Kiinteä kasvainkontakti SMA:n kanssa ≤180°.
• Kiinteä kasvainkontakti variantti valtimoanatomian kanssa (esim. lisäoikea maksavaltimo, korvattu oikea maksavaltimo, korvattu CHA, ja korvatun tai lisävaltimon alkuperä) ja kasvainkontaktin läsnäolo ja aste tulee huomioida, jos sellainen on, koska se voi vaikuttaa kirurgiseen suunnitteluun.
• Kiinteä kasvainkontakti SMV:n tai PV:n kanssa >180°, kontaktin ≤180° laskimon ääriviivojen epäsäännöllisyyden tai laskimon tromboosin kanssa, mutta sopivilla aluksen osilla läsnäolon kohdan ylä- ja alapuolella, mikä mahdollistaa turvallisen ja täydellisen resektion ja laskimon rekonstruktion.

• Kiinteä kasvainkontakti alaonttolaskimon (IVC) kanssa.

  o Ruumiin/hännän kasvaimille:

• Kiinteä kasvainkontakti CA:n kanssa ≤180°.

Kohortti 2 spesifiset kriteerit:

• Paikallisesti edistynyt, ei-resektoitava haimasyöpä NCCN version 3.202432 mukaan.

  o Pään/uncinatus-prosessin kasvaimille:

• Kiinteä kasvainkontakti >180° SMA:n tai CA:n kanssa.

• Ei-rekonstruoitava SMV/PV kasvainliitoksen tai tukoksen vuoksi (voi johtua kasvaimesta tai trombiista).

  o Ruumiin/hännän kasvaimille:

• Kiinteä kasvainkontakti >180° SMA:n tai CA:n kanssa.
• Kiinteä kasvainkontakti CA:n kanssa ja aortan osallisuus.
• Ei aiempaa hoitoa, lukuun ottamatta yhtä kuukautta kemoterapiaa GA:lla ilman taudin etenemistä.

Kohortti 3 spesifiset kriteerit:

• Metastaattinen haiman adenokarsinooma.
• Ei aiempaa hoitoa, lukuun ottamatta yhtä kuukautta kemoterapiaa mFOLFIRINOX:lla ilman taudin etenemistä.

Sulkeutumiskriteerit

• Aiempi hoito PRMT5- ja MAT2A-estäjillä.
• Altistuminen tutkittavalle aineelle 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimukseen osallistumista ei ole sallittua.
• Osallistujat, joilla on muita primaarisyöpiä, suljetaan pois, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ei-melanoomaa ihosyöpää, eturauhassyöpää resektion jälkeen, jolla on havaitsematon PSA, paikallaan olevaa kohdunkaulansyöpää, rinnan kanavain situ -karsinoomaa (DCIS), vaihe 1 aste 1 kohdun endometriumikarsinoomaa tai kiinteitä kasvaimia (mukaan lukien lymfoomat ilman luuytimen osallisuutta), jotka on hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä ≥2 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista.
• Suuri kirurgia 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta ei ole sallittua. Osallistujien on toipunut minkä tahansa suuren kirurgian vaikutuksista.
• Merkittävä kolmannen tilan nesteen kertymä (esim. askiitti tai peritoneaalinen effuusio), joka vaatii dreenauksen 1 kuukauden sisällä randomisointia ennen.

• Sydänpoikkeamat, mukaan lukien:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio < 50%.
  • Historia pitkittyneestä QTc:stä tai sydämen sykkeen mukaisesti korjatun QT-välin (QTcF) pitenemisestä > 480 ms, lukuun ottamatta oikean haaran katkoksetta.
  • Hoidtamaton/oireileva tai merkittävä sydän- ja verisuonitilat 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen seuraaviin:
• Sydänangioplastia tai stenttaus, sydäninfarkti, aivohalvaus/ohimenevä iskeeminen kohtaus, sepelvaltimon ohitusleikkaus, oireileva ääreisverisuonitauti, New York Heart Association (NYHA) luokan III-IV sydämen vajaatoiminta, perikardiitti, myokardiitti, eteisvärinä tai muut rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsade de pointes).

• Jatkuva tarve lääkkeelle, jolla on tunnettu riski Torsade de Pointes:lle tai joka tunnetaan CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin vahvana estäjänä tai vahvana indusoijana tai protonipumppuestäjänä, jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon ennen tutkimukseen osallistumista. Seuraavia lääkeaineiden vuorovaikutustietokantoja ja muita kirjallisuutta voidaan hyödyntää CYP3A4/Pgp-estäjien ja indusoijien määrittämiseen:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Huom: Ole yhteydessä Sponsor Medical Monitoriin kaikissa epävarmuuksissa mahdollisten CYP3A4- ja P-gp-modulaattoreiden suhteen.

• Aktiivinen virushepatiitti, mukaan lukien seuraavat:

  • Mikä tahansa positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) testitulos, joka osoittaa viruksen läsnäolon, esim. HBV DNA -positiiviset suljetaan pois. Osallistujat, joilla on anti-HBs -positiivinen aiemman rokotuksen tai parantuneen infektion mukaisesti, ovat kelvollisia osallistumaan.
  • Mikä tahansa positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) testitulos, joka osoittaa aktiivisen virusreplikaation (havaittava HCV RNA).
  • Osallistujat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine ja havaitsematon HCV RNA, ovat kelvollisia osallistumaan.
• Tunnettu ihmisen immunnedefektiviruksen (HIV) positiivinen, jolla on AIDS-määrittelevä opportunistinen infektio viimeisen vuoden aikana, tai nykyinen CD4-määrä < 350 solua/μL. HIV-positiiviset osallistujat ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet vakiintunutta antiretroviraalista hoitoa (ART) vähintään 4 viikkoa ennen randomisointia ja jatkavat ART:ta kliinisesti tarpeen mukaan tutkimukseen osallistuessaan. Virusserologiaa suoritetaan vain, jos paikallisesti määrätty, ja jos suoritetaan, se on suoritettava 28 päivän sisällä randomisoinnista.
• Näyttö aktiivisesta infektioista, joka vaatii systemaattista antibakteerista, antiviraalista tai sienilääkehoitoa ≤7 päivää ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta.
• Elävä/vaimentunut rokote saatu 30 päivän sisällä ensimmäisestä hoidosta. Inaktivoitujen kausi-influensarokotteiden (esim. Fluzone®) käyttö sallitaan tutkimuksessa ilman rajoituksia.
• Mikä tahansa kasviperäinen valmiste (esim. yrttilisät tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet), joka on tarkoitettu tutkittavan taudin hoitoon 4 viikon sisällä ennen hoitoa. Minkään kasviperäisen valmisteen samanaikainen käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana.
• Aiempi elimensiirto.
• Historia allergiasta tutkimusinterventiota tai sen komponentteja kohtaan.
• Tunnettu keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai leptomeningeaalinen tauti on sulkeutuva, ellei sitä ole hoidettu riittävästi ja osallistuja ei enää käytä steroideja tai kouristuslääkkeitä.
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettavaa lääkettä tai joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka hoitavan lääkärin arvion mukaan todennäköisesti häiritsevät lääkkeen imeytymistä, suljetaan pois.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan pois.
• Historia interstitiaalikeuhkotauti, historia hitaasti etenevästä hengenahdistuksesta ja kuivasta yskästä, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkojen yliherkkyyspneumoniitti tai useita allergioita.

Kohortti 1 spesifiset kriteerit:

• Radiografisesti havaittava etäpesäkkeet ja/tai paikallisesti edistynyt PDAC.
• Ennakoidun tarve preoperatiiviselle sädehoidolle (kuten hoitavan lääkäriporukan: lääketieteen onkologin ja/tai kirurgisen onkologin määrittelemä tutkimukseen osallistumisen aikana).

Kohortti 2 spesifiset kriteerit:

• Radiografisesti havaittava etäpesäkkeet.
• Sytotoksinen kemoterapia tai kohdennettu hoito 28 päivän sisällä Sykli 1 Päivä 1:stä ei ole sallittua. Palliatiivisen sädehoidon on oltava valmis 14 tai enemmän päivää ennen Sykli 1 Päivä 1:stä.
• Osallistujat, joilla on enemmän kuin yksi aiempi hoitorivi, suljetaan pois.
• Kliinisesti merkittävät jatkuvat myrkytykset (CTCAE v5.0 Aste ≥2), jotka aiheutuneet aiemmasta syöpähoidosta, pois lukien kaljuus ja asteen 2 neuropatia, eivät ole sallittuja.

Kohortti 3 spesifiset kriteerit:

• Sytotoksinen kemoterapia tai kohdennettu hoito 28 päivän sisällä Sykli 1 Päivä 1:stä ei ole sallittua. Palliatiivisen sädehoidon on oltava valmis 14 tai enemmän päivää ennen Sykli 1 Päivä 1:stä.
• Osallistujat, joilla on enemmän kuin yksi aiempi hoitorivi, suljetaan pois.
• Kliinisesti merkittävät jatkuvat myrkytykset (CTCAE v5.0 Aste ≥2), jotka aiheutuneet aiemmasta syöpähoidosta, pois lukien kaljuus ja asteen 2 neuropatia, eivät ole sallittuja.