Um Estudo de Fase II a Avaliar o BMS-986504 no Cancro do Pâncreas com Deleção de MTAP

Critérios de Elegibilidade

• Idade ≥18 anos.
• Deleção homozigótica de MTAP detetada por NGS. O teste pode ser realizado em tecido arquivado recolhido até 6 meses antes da inscrição no estudo e em amostras de sangue.
• Estado de desempenho ECOG 0-1.
• Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) histológica ou citologicamente confirmado

• Função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo

  • Hemoglobina ≥9.0 g/dL sem transfusões de concentrado de eritrócitos nos últimos 7 dias.
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5 x 10⁹/L.
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 10⁹/L sem transfusões de plaquetas nos últimos 7 dias.
  • Bilirrubina total ≤1.5 x o limite superior do normal (LSN) institucional.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x o valor do LSN institucional, exceto se houver metástases hepáticas, caso em que ≤5 x LSN.
• Clearance de creatinina calculado ≥50 mL/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault ou recolha de urina de 24 horas).
• É permitido que os participantes tenham recebido 1 mês de GA (coorte 1 e 2) e mFolfirinox (coorte 3), considerando a natureza agressiva do PDAC e o tempo necessário para testar a deficiência de MTAP
• Concordar em seguir o protocolo do estudo, incluindo tratamento, visitas agendadas e exames, durante a duração do estudo.

• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

  1 Participantes do sexo feminino (atribuído à nascença)

• Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) incluem todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes (consultar a Política de Avaliação da Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114): :

  • Pós-menopausa (sem menstruação em ≥12 meses consecutivos).
  • Antecedentes de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
  • Antecedentes de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

• As WOCBP devem concordar em usar uma combinação de um método contracetivo hormonal e não hormonal ou um método não hormonal isolado que seja altamente eficaz (com uma taxa de falha < 1% por ano) durante o período de intervenção e por pelo menos 9 meses após a última dose da intervenção do estudo, ou de acordo com os requisitos do rótulo do produto local aprovado para agentes quimioterápicos individuais, o que for mais longo.

  • As WOCBP não têm permissão para usar métodos contracetivos hormonais isoladamente como um método altamente eficaz de contraceção e devem usar um método contracetivo não hormonal altamente eficaz adicional.
  • As participantes WOCBP também devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução durante o mesmo período. Deve ser aconselhado aos participantes que procurem aconselhamento sobre doação de óvulos e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.

  • Os métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas contracetivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueadura tubária ou histerectomia, Vasectomia do participante/parceiro, e Contracetivos implantáveis ou injetáveis. . Não praticar atividade sexual durante todo o período de risco associado à intervenção do estudo é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.

    2 Participantes do sexo masculino (atribuído à nascença)

• Os participantes do sexo masculino (atribuído à nascença) serão obrigados a usar sempre um preservativo de látex ou outro sintético durante qualquer atividade sexual (por exemplo, vaginal, anal, oral) com WOCBP, mesmo que o participante tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida ou se a parceira estiver grávida ou a amamentar. Os participantes do sexo masculino (atribuído à nascença) devem continuar a usar preservativo durante o período de intervenção e por pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do estudo, ou de acordo com os requisitos do rótulo do produto local aprovado para agentes quimioterápicos individuais, o que for mais longo.
• Os participantes do sexo masculino (atribuído à nascença) com uma parceira grávida ou a amamentar devem concordar em manter-se abstinentes de atividade sexual ou usar preservativo masculino durante qualquer atividade sexual (por exemplo, vaginal, anal, oral), mesmo que o participante tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida, durante o período de intervenção e por pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do estudo, ou de acordo com os requisitos do rótulo do produto local aprovado para agentes quimioterápicos individuais, o que for mais longo.
• Os participantes do sexo masculino (atribuído à nascença) devem abster-se de doar esperma durante o período de intervenção e por pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do estudo, ou de acordo com os requisitos do rótulo do produto local aprovado para agentes quimioterápicos individuais, o que for mais longo. Deve ser aconselhado aos participantes que procurem aconselhamento sobre doação de esperma e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
• As parceiras WOCBP de participantes do sexo masculino (atribuído à nascença) devem ser aconselhadas a usar um método contracetivo altamente eficaz durante o período de intervenção e por pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do estudo, ou de acordo com os requisitos do rótulo do produto local aprovado para agentes quimioterápicos individuais, o que for mais longo, para o participante masculino.

Critérios específicos da coorte 1:

• Adenocarcinoma pancreático ressecável ou borderline ressecável de acordo com a NCCN versão 3.202432 que não recebeu qualquer tratamento neoadjuvante

  o PDAC ressecável será definido como o tumor com:

• Sem contacto tumoral arterial (eixo celíaco [CA], artéria mesentérica superior [SMA] ou artéria hepática comum [CHA])
• Sem contacto tumoral com a veia mesentérica superior (SMV) ou veia porta (PV) ou contacto ≤180° sem irregularidade do contorno da veia.

• PDAC borderline será definido como o tumor com:

  o Para tumores da cabeça/processo uncinado do pâncreas:

• Contacto tumoral sólido com CHA sem extensão para CA ou bifurcação da artéria hepática, permitindo ressecção e reconstrução seguras e completas.
• Contacto tumoral sólido com a SMA de ≤180°.
• Contacto tumoral sólido com anatomia arterial variante (por exemplo, artéria hepática direita acessória, artéria hepática direita substituída, CHA substituída, e a origem da artéria substituída ou acessória) e a presença e grau de contacto tumoral devem ser notados se presentes, pois podem afetar o planeamento cirúrgico.
• Contacto tumoral sólido com a SMV ou PV de >180°, contacto de ≤180° com irregularidade do contorno da veia ou trombose da veia, mas com vaso adequado proximal e distal ao local de envolvimento, permitindo ressecção segura e completa e reconstrução venosa.

• Contacto tumoral sólido com a veia cava inferior (IVC).

  o Para tumores do corpo/cauda do pâncreas:

• Contacto tumoral sólido com a CA de ≤180°

Critérios específicos da coorte 2:

• Cancro pancreático localmente avançado, irressecável de acordo com a NCCN versão 3.202432

  o Para tumores da cabeça/processo uncinado:

• Contacto tumoral sólido >180° com a SMA ou CA

• SMV/PV irreconstrutível devido a envolvimento tumoral ou oclusão (pode ser devido a tumor ou trombo não tumoral).

  o Para tumores do corpo/cauda do pâncreas:

• Contacto tumoral sólido de >180° com a SMA ou CA.
• Contacto tumoral sólido com a CA e envolvimento aórtico.
• Sem tratamento prévio, com exceção de um mês de quimioterapia com GA sem progressão da doença

Critérios específicos da coorte 3:

• Adenocarcinoma pancreático metastático.
• Sem tratamento prévio, exceto um mês de quimioterapia com mFOLFIRINOX sem progressão da doença.

Critérios de Exclusão

• Tratamento prévio com inibidores de PRMT5 e MAT2A.
• Exposição a um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da inscrição no ensaio não é permitida.
• Participantes com outros cancros primários são excluídos, exceto para cancro de pele não melanoma adequadamente tratado, cancro da próstata pós-ressenção com PSA indetetável, cancro cervical in-situ, carcinoma ductal in situ (DCIS) da mama, carcinoma endometrial Estádio 1 Grau 1, ou tumores sólidos (incluindo linfomas sem envolvimento da medula óssea) tratados de forma curativa sem evidência de doença por ≥2 anos antes da entrada no estudo.
• Cirurgia major dentro de 2 semanas do início do tratamento não é permitida. Os participantes devem ter recuperado dos efeitos de qualquer cirurgia major.
• Retenção significativa de líquido em terceiro espaço (por exemplo, ascite ou derrame peritoneal) que requer drenagem dentro de 1 mês antes da randomização.

• Anormalidades cardíacas incluindo:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%
  • Antecedentes de QTc prolongado, ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) prolongamento > 480 msec, exceto para bloqueio de ramo direito
  • Condições cardiovasculares não controladas/sintomáticas ou significativas dentro de 6 meses antes da inscrição, incluindo mas não limitado a qualquer um dos seguintes:
• Angioplastia ou stent cardíaco, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral/ataque isquémico transitório, cirurgia de bypass da artéria coronária, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), pericardite, miocardite, fibrilhação auricular ou outras arritmias (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular ou Torsade's de pointes)

• Necessidade contínua de um medicamento com risco conhecido de Torsade's de Pointes ou conhecido como um forte inibidor ou forte indutor de CYP3A4 e/ou P-glicoproteína ou um inibidor da bomba de protões que não possa ser trocado por tratamento alternativo antes da entrada no estudo. As seguintes bases de dados de interações medicamentosas e outra literatura podem ser utilizadas para determinar os inibidores e indutores de CYP3A4/Pgp:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Nota: Consulte o Monitor Médico do Patrocinador para quaisquer incertezas sobre potenciais moduladores de CYP3A4 e P-gp.

• Hepatite viral ativa, incluindo o seguinte:

  • Qualquer resultado positivo para o vírus da hepatite B (HBV) indicando presença do vírus, por exemplo, DNA do HBV positivo seria excluído. Participantes com anti-HBs positivo de acordo com vacinação prévia ou infeção resolvida são elegíveis para inscrição.
  • Qualquer resultado positivo para o vírus da hepatite C (HCV) indicando presença de replicação viral ativa (RNA do HCV detetável).
  • Participantes com anticorpo HCV positivo e um RNA do HCV indetetável são elegíveis para inscrição.
• Conhecimento de ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com uma infeção oportunista definidora de SIDA no último ano, ou uma contagem de CD4 atual < 350 células/μL. Participantes com HIV são elegíveis se tiverem recebido terapia antirretroviral (TAR) estabelecida por pelo menos 4 semanas antes da randomização e continuarem com TAR conforme indicado clinicamente enquanto inscritos no estudo. A sorologia viral só deve ser realizada se exigida localmente e, se realizada, deve ser realizada dentro de 28 dias da randomização.
• Evidência de infeção ativa que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica ≤ 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Vacina viva/atenuada recebida dentro de 30 dias do primeiro tratamento. O uso de vacinas contra a gripe sazonal inativadas (por exemplo, Fluzone®) será permitido no estudo sem restrições.
• Qualquer preparação botânica (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinada a tratar a doença em estudo dentro de 4 semanas antes do tratamento. O uso concomitante de qualquer preparação botânica não é permitido durante o estudo.
• Transplante de órgão alogénico prévio.
• Antecedentes de alergia à intervenção do estudo ou a qualquer um dos seus componentes.
• Metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) ou doença leptomeníngea são excludentes, exceto se adequadamente tratadas e o participante já não estiver a tomar esteroides ou anticonvulsivantes.
• Participantes incapazes de engolir medicação oral ou com distúrbios gastrointestinais que, segundo o julgamento do médico tratante, provavelmente interfeririam na absorção do fármaco, são excluídos.
• Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas.
• Antecedentes de doença pulmonar intersticial, antecedentes de dispneia lentamente progressiva e tosse não produtiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia por hipersensibilidade pulmonar ou múltiplas alergias.

Critérios específicos da coorte 1:

• Doença metastática radiograficamente detetável e/ou PDAC localmente avançado.
• Necessidade antecipada de radioterapia pré-operatória (determinada pela equipa médica tratante: oncologista médico e/ou oncologista cirúrgico no momento da inscrição no estudo)

Critérios específicos da coorte 2:

• Doença metastática radiograficamente detetável.
• Quimioterapia citotóxica ou terapia direcionada dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1 não é permitida. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 14 ou mais dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Participantes com mais de uma linha de terapia prévia são excluídos.
• Toxicidades persistentes clinicamente significativas (CTCAE v5.0 Grau ≥2) causadas por terapia oncológica prévia, excluindo alopecia e neuropatia Grau 2, não são permitidas.

Critérios específicos da coorte 3:

• Quimioterapia citotóxica ou terapia direcionada dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1 não é permitida. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 14 ou mais dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Participantes com mais de uma linha de terapia prévia são excluídos.
• Toxicidades persistentes clinicamente significativas (CTCAE v5.0 Grau ≥2) causadas por terapia oncológica prévia, excluindo alopecia e neuropatia Grau 2, não são permitidas