En fas II-studie som utvärderar BMS-986504 vid MTAP-deleterad bukspottkörtelcancer

Urvalskriterier

• Ålder ≥18 år.
• Homozygot MTAP-deletion detekterad med NGS. Test kan utföras på ett arkivvävnadsprov som samlats in inom 6 månader från studieinträde samt på blodprov.
• ECOG prestationsstatus 0-1.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad pankreatisk duktadenokarcinom (PDAC)

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL utan transfusion av koncentrerade erytrocyter under de senaste 7 dagarna.
  • Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Blodplättar ≥100 x 10⁹/L utan blodplättstransfusioner under de senaste 7 dagarna.
  • Total bilirubin ≤1,5 x institutionens övre normalgräns (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionens ULN om inga levermetastaser finns, i vilket fall ≤5 x ULN.
• Beräknad kreatininclearance ≥50 mL/min (med Cockroft-Gaults formel eller 24-timmars urinsamling).
• Deltagare får ha fått 1 månads GA (kohort 1 och 2) och mFolfirinox (kohort 3) med hänsyn till PDAC:s aggressiva natur och tiden som krävs för att testa MTAP-brist.
• Samtycker till att följa studieprotokollet, inklusive behandling, planerade besök och undersökningar, under hela studiens lopp.

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

  1 Kvinnliga (tilldelade vid födseln) deltagare

• Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) inkluderar alla kvinnliga deltagare, från menstruationsdebut till 55 år, om inte deltagaren har en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara en av följande (se Graviditetsbedömningspolicy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114):

  • Postmenopaus (ingen menstruation under ≥12 på varandra följande månader).
  • Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariell svikt (FSH och östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålning).
  • Anamnes på bilateral tubarligering eller annan kirurgisk sterilisationsprocedur.

• WOCBP måste samtycka till att använda en kombination av en hormonell och en icke-hormonell preventivmetod eller enbart en icke-hormonell metod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1% per år) under interventionsperioden och i minst 9 månader efter sista dosen av studieintervention, eller enligt godkända lokala produktmärkningskrav för enskilda kemoterapeutiska läkemedel, beroende på vilket som är längre.

  • WOCBP får inte använda enbart hormonella preventivmedel som en mycket effektiv preventivmetod och måste använda ytterligare en icke-hormonell mycket effektiv preventivmetod.
  • WOCBP-deltagare måste också samtycka till att inte donera ägg (ovum, oocyter) för reproduktionsändamål under samma period. Deltagare bör rådas att söka råd om äggdonation och kryopreservering av könsceller före behandling.

  • Godkända preventivmedelsmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubarligering eller hysterektomi, deltagare/partners vasektomi och implanterbara eller injicerbara preventivmedel. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela den riskperiod som är förknippad med studieinterventionen är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla preventivmedelsmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

    2 Manliga (tilldelade vid födseln) deltagare

• Manliga (tilldelade vid födseln) deltagare krävs att alltid använda ett latex- eller annat syntetiskt kondom under alla sexuella aktiviteter (t.ex. vaginal, anal, oral) med WOCBP, även om deltagaren har genomgått en lyckad vasektomi eller om partnern är gravid eller ammar. Manliga (tilldelade vid födseln) deltagare bör fortsätta att använda kondom under interventionsperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av studieintervention, eller enligt godkända lokala produktmärkningskrav för enskilda kemoterapeutiska läkemedel, beroende på vilket som är längre.
• Manliga (tilldelade vid födseln) deltagare med en gravid eller ammande partner måste samtycka till att avstå från sexuell aktivitet eller använda ett manligt kondom under alla sexuella aktiviteter (t.ex. vaginal, anal, oral), även om deltagaren har genomgått en lyckad vasektomi, under interventionsperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av studieintervention eller enligt godkända lokala produktmärkningskrav för enskilda kemoterapeutiska läkemedel, beroende på vilket som är längre.
• Manliga (tilldelade vid födseln) deltagare måste avstå från att donera spermier under interventionsperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av studieintervention, eller enligt godkända lokala produktmärkningskrav för enskilda kemoterapeutiska läkemedel, beroende på vilket som är längre. Deltagare bör rådas att söka råd om spermidonation och kryopreservering av könsceller före behandling.
• WOCBP-partners till manliga (tilldelade vid födseln) deltagare bör rådas att använda en mycket effektiv preventivmetod under interventionsperioden och i minst 6 månader efter sista dosen av studieintervention, eller enligt godkända lokala produktmärkningskrav för enskilda kemoterapeutiska läkemedel, beroende på vilket som är längre, för den manliga deltagaren.

Kohort 1 specifika kriterier:

• Resekabelt eller gränsreseabelt pankreascancer per NCCN version 3.202432 som inte har fått någon neoadjuvant behandling

  o Resekabel PDAC definieras som tumör med:

• Ingen arteriell tumörkontakt (truncus coeliacus [CA], a. mesenterica superior [SMA] eller a. hepatica communis [CHA])
• Ingen tumörkontakt med v. mesenterica superior (SMV) eller vena portae (PV) eller ≤180° kontakt utan oregelbundenhet i venkonturen.

• Gränsreseabel PDAC definieras som tumör med:

  o För tumörer i pankreashuvudet/processus uncinatus:

• Solid tumörkontakt med CHA utan utbredning till CA eller hepaticabifurkation, vilket tillåter säker och fullständig resektion och rekonstruktion.
• Solid tumörkontakt med SMA på ≤180°.
• Solid tumörkontakt med variant artär anatomi (t.ex. accessorisk a. hepatica dextra, ersatt a. hepatica dextra, ersatt CHA, och ursprunget till ersatt eller accessorisk artär) och förekomst och grad av tumörkontakt ska noteras om förekommande, eftersom det kan påverka kirurgisk planering.
• Solid tumörkontakt med SMV eller PV på >180°, kontakt på ≤180° med oregelbundenhet i venkonturen eller trombos i venen men med lämpligt kärl proximalt och distalt till involveringsstället, vilket tillåter säker och fullständig resektion och venrekonstruktion.

• Solid tumörkontakt med vena cava inferior (IVC).

  o För tumörer i pankreaskroppen/-svansen:

• Solid tumörkontakt med CA på ≤180°

Kohort 2 specifika kriterier:

• Lokalt avancerad, icke-resekabel pankreascancer per NCCN version 3.202432

  o För tumörer i huvudet/processus uncinatus:

• Solid tumörkontakt >180° med SMA eller CA

• Icke-rekonstruerbar SMV/PV på grund av tumörinvolvering eller ocklusion (kan bero på tumör eller bland trombus).

  o För tumörer i pankreaskroppen/-svansen:

• Solid tumörkontakt >180° med SMA eller CA.
• Solid tumörkontakt med CA och aortainvolvering.
• Ingen tidigare behandling med undantag av en månads kemoterapi med GA utan sjukdomsprogression

Kohort 3 specifika kriterier:

• Metastaserande pankreatisk adenokarcinom.
• Ingen tidigare behandling, med undantag av en månads kemoterapi med mFOLFIRINOX utan sjukdomsprogression.

Exklusionskriterier

• Tidigare behandling med PRMT5- och MAT2A-hämmare.
• Exponering för ett undersökningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före studieinträde är inte tillåtet.
• Deltagare med andra primära cancrar är uteslutna, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, prostatacancer post-resektion med odetekterbart PSA, in-situ cervikalcancer, duktal carcinoma in situ (DCIS) i bröstet, stadium 1 grad 1 endometriecancer, eller solida tumörer (inklusive lymfom utan benmärgsinvolvering) kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥2 år före studieinträde.
• Större kirurgi inom 2 veckor före behandlingsstart är inte tillåtet. Deltagare måste ha återhämtat sig från effekterna av eventuell större kirurgi.
• Signifikant vätskeretention i tredje rummet (t.ex. ascites eller peritonealeffusion) som kräver dränage inom 1 månad före randomisering.

• Kardiella abnormaliteter inklusive:

  • Vänsterkammarutstötningsfraktion <50%
  • Anamnes på förlängd QTc, eller QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) förlängning >480 ms, förutom höger grenblock
  • Okontrollerade/symtomatiska eller signifikanta kardiovaskulära tillstånd inom 6 månader före intag, inklusive men inte begränsat till något av följande:
• Kardiell angioplasti eller stentning, myokardieinfarkt, stroke/transitorisk ischemisk attack, kranskärlsbypasskirurgi, symtomatisk perifer vaskulär sjukdom, New York Heart Association (NYHA) klass III-IV kongestiv hjärtsvikt, perikardit, myokardit, förmaksflimmer eller andra arytmier (t.ex. ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de pointes)

• Pågående behov av ett läkemedel med känt risk för Torsade de Pointes eller känt som en stark hämmare eller stark induktor av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein eller en protonpumpshämmare som inte kan bytas till alternativ behandling före studieinträde. Följande läkemedelsinteraktionsdatabaser och annan litteratur kan användas för att bestämma CYP3A4/Pgp-hämmare och induktorer:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. OBS: Vänligen konsultera Sponsor Medical Monitor för eventuella oklarheter angående potentiella CYP3A4- och P-gp-modulatorer.

• Aktiv viral hepatit, inklusive följande:

  • Något positivt testresultat för hepatit B-virus (HBV) som indikerar förekomst av virus, t.ex. HBV-DNA positiv skulle uteslutas. Deltagare med anti-HBs positivt i enlighet med tidigare vaccination eller genomgången infektion är berättigade att delta.
  • Något positivt testresultat för hepatit C-virus (HCV) som indikerar förekomst av aktiv viral replikation (detekterbar HCV-RNA).
  • Deltagare med positivt HCV-antikropp och odetekterbar HCV-RNA är berättigade att delta.
• Känt humant immunbristvirus (HIV) positivt med en AIDS-definierande opportunistisk infektion under det senaste året, eller ett nuvarande CD4-antal <350 celler/µL. Deltagare med HIV är berättigade om de har fått etablerad antiretroviral terapi (ART) i minst 4 veckor före randomisering och fortsätter med ART som kliniskt indikerat under studien. Viral serologi ska endast utföras om lokalt påbjudet och, om utförd, måste göras inom 28 dagar från randomisering.
• Tecken på aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, antiviral eller antimykotisk terapi ≤7 dagar före första dosen av studieintervention.
• Levande/attenuerat vaccin erhållet inom 30 dagar före första behandlingen. Användning av inaktiverade säsongsbundna influensavacciner (t.ex. Fluzone®) kommer att tillåtas i studien utan begränsning.
• Någon botanisk beredning (t.ex. örtkosttillskott eller traditionell kinesisk medicin) avsedd att behandla den studerade sjukdomen inom 4 veckor före behandling. Samtidig användning av någon botanisk beredning är inte tillåten under studien.
• Tidigare organtransplantat.
• Anamnes på allergi mot studieintervention eller något av dess komponenter.
• Kända centrala nervsystemets (CNS) metastaser eller leptomeningeal sjukdom är uteslutande om inte adekvat behandlade och deltagaren inte längre tar steroider eller antikonvulsiva.
• Deltagare som inte kan svälja oral medicin eller med gastrointestinala störningar som, enligt behandlande läkares bedömning, sannolikt kommer att störa läkemedelsabsorption, är uteslutna.
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna.
• Anamnes på interstitiell lungsjukdom, anamnes på långsamt progressiv dyspné och improduktiv hosta, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros, pulmonell överkänslighetspneumonit eller multipla allergier.

Kohort 1 specifika kriterier:

• Radiologiskt detekterbar metastatisk sjukdom och/eller lokalt avancerad PDAC.
• Förväntat behov av preoperativ strålbehandling (som bestäms av behandlande medicinska team: medicinsk onkolog och/eller kirurgisk onkolog vid tidpunkten för studieinträde)

Kohort 2 specifika kriterier:

• Radiologiskt detekterbar metastatisk sjukdom.
• Cytotoxisk kemoterapi eller målriktad terapi inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1 är inte tillåtet. Palliativ strålbehandling måste ha avslutats 14 eller fler dagar före Cykel 1 Dag 1.
• Deltagare med mer än en tidigare behandlingslinje är uteslutna.
• Kliniskt signifikanta bestående toxiciteter (CTCAE v5.0 Grad ≥2) orsakade av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci och Grad 2-neuropati, är inte tillåtna.

Kohort 3 specifika kriterier:

• Cytotoxisk kemoterapi eller målriktad terapi inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1 är inte tillåtet. Palliativ strålbehandling måste ha avslutats 14 eller fler dagar före Cykel 1 Dag 1.
• Deltagare med mer än en tidigare behandlingslinje är uteslutna.
• Kliniskt signifikanta bestående toxiciteter (CTCAE v5.0 Grad ≥2) orsakade av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci och Grad 2-neuropati, är inte tillåtna