Фаза II исследования по оценке препарата BMS-986504 при МТАР-делеционном раке поджелудочной железы

Критерии включения

• Возраст ≥18 лет.
• Гомозиготная делеция MTAP, выявленная с помощью NGS. Тест может быть проведен на архивной ткани, собранной в течение 6 месяцев до включения в исследование, и на образцах крови.
• Общий статус по шкале ECOG 0-1.
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома протока поджелудочной железы (PDAC)

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже

  • Гемоглобин ≥9.0 г/дл без переливаний эритроцитарной массы в течение последних 7 дней.
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1.5 x 10⁹/л.
  • Количество тромбоцитов ≥100 x 10⁹/л без переливаний тромбоцитов в течение последних 7 дней.
  • Общий билирубин ≤1.5 x верхнего предела нормы (ВПН) учреждения.
  • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤2.5 x ВПН учреждения, если нет метастазов в печени, в противном случае ≤5 x ВПН.
• Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта или по сбору мочи за 24 часа).
• Участникам разрешено получать 1 месяц терапии GA (когорты 1 и 2) и mFolfirinox (когорта 3) с учетом агрессивного характера PDAC и времени, необходимого для тестирования на дефицит MTAP.
• Согласие следовать протоколу исследования, включая лечение, запланированные визиты и обследования, на протяжении всего исследования.

• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

  1 Участницы женского пола (определенного при рождении)

• Женщины детородного потенциала (ЖДП) включают всех участниц женского пола, от начала менструаций до 55 лет, если у участницы нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих (см. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114): :

  • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев).
  • В анамнезе гистерэктомия или двусторонняя сальпинго-овариэктомия.
  • Недостаточность яичников (Фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию на весь таз).
  • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация.

• ЖДП должны согласиться использовать комбинацию гормонального и негормонального метода контрацепции или только негормональный метод, который является высокоэффективным (с частотой неудач < 1% в год) в период вмешательства и в течение как минимум 9 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства, или согласно утвержденным местным требованиям к маркировке для отдельных химиотерапевтических агентов, в зависимости от того, что дольше.

  • ЖДП не разрешается использовать только гормональные методы контрацепции как высокоэффективный метод и должны использовать дополнительный негормональный высокоэффективный метод контрацепции.
  • Участницы ЖДП также должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей воспроизводства в течение того же периода. Участникам следует рекомендовать проконсультироваться по поводу донорства яйцеклеток и криоконсервации половых клеток до лечения.

  • Утвержденные методы контрацепции следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы. . Воздержание от половой активности на весь период риска, связанного с исследуемым вмешательством, является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

    2 Участники мужского пола (определенного при рождении)

• Участники мужского пола (определенного при рождении) должны всегда использовать латексный или другой синтетический презерватив во время любой половой активности (например, вагинальной, анальной, оральной) с ЖДП, даже если участник перенес успешную вазэктомию или если партнер беременна или кормит грудью. Участники мужского пола (определенного при рождении) должны продолжать использовать презерватив в период вмешательства и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства, или согласно утвержденным местным требованиям к маркировке для отдельных химиотерапевтических агентов, в зависимости от того, что дольше.
• Участники мужского пола (определенного при рождении) с беременной или кормящей партнершей должны согласиться воздерживаться от половой активности или использовать мужской презерватив во время любой половой активности (например, вагинальной, анальной, оральной), даже если участник перенес успешную вазэктомию, в период вмешательства и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства или согласно утвержденным местным требованиям к маркировке для отдельных химиотерапевтических агентов, в зависимости от того, что дольше.
• Участники мужского пола (определенного при рождении) должны воздерживаться от донорства спермы в период вмешательства и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства, или согласно утвержденным местным требованиям к маркировке для отдельных химиотерапевтических агентов, в зависимости от того, что дольше. Участникам следует рекомендовать проконсультироваться по поводу донорства спермы и криоконсервации половых клеток до лечения.
• Партнершам ЖДП участников мужского пола (определенного при рождении) следует рекомендовать использовать высокоэффективный метод контрацепции в период вмешательства и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства для мужского участника, или согласно утвержденным местным требованиям к маркировке для отдельных химиотерапевтических агентов, в зависимости от того, что дольше.

Специфические критерии для когорты 1:

• Резектабельная или погранично резектабельная аденокарцинома поджелудочной железы согласно NCCN версии 3.202432, которые не получали никакого неоадъювантного лечения

  o Резектабельная PDAC будет определяться как опухоль с:

• Отсутствием контакта опухоли с артериями (чревный ствол [CA], верхняя брыжеечная артерия [SMA] или общая печеночная артерия [CHA])
• Отсутствием контакта опухоли с верхней брыжеечной веной (SMV) или воротной веной (PV) или контактом ≤180° без деформации контура вены.

• Пограничная PDAC будет определяться как опухоль с:

  o Для опухолей головки/крючковидного отростка поджелудочной железы:

• Плотным контактом опухоли с CHA без распространения на CA или бифуркацию печеночной артерии, позволяющим безопасную и полную резекцию и реконструкцию.
• Плотным контактом опухоли с SMA ≤180°.
• Плотным контактом опухоли с вариантной артериальной анатомией (например, добавочная правая печеночная артерия, замещенная правая печеночная артерия, замещенная CHA, и начало замещенной или добавочной артерии), и наличие и степень контакта опухоли должны быть отмечены, если присутствуют, так как это может повлиять на хирургическое планирование.
• Плотным контактом опухоли с SMV или PV >180°, контактом ≤180° с деформацией контура вены или тромбозом вены, но с пригодным сосудом проксимальнее и дистальнее места поражения, позволяющим безопасную и полную резекцию и реконструкцию вены.

• Плотным контактом опухоли с нижней полой веной (IVC).

  o Для опухолей тела/хвоста поджелудочной железы:

• Плотным контактом опухоли с CA ≤180°

Специфические критерии для когорты 2:

• Местно-распространенный, нерезектабельный рак поджелудочной железы согласно NCCN версии 3.202432

  o Для опухолей головки/крючковидного отростка:

• Плотным контактом опухоли >180° с SMA или CA

• Невозможность реконструкции SMV/PV из-за вовлечения опухоли или окклюзии (может быть обусловлено опухолью или неопухолевым тромбом).

  o Для опухолей тела/хвоста поджелудочной железы:

• Плотным контактом опухоли >180° с SMA или CA.
• Плотным контактом опухоли с CA и вовлечением аорты.
• Отсутствие предшествующего лечения, за исключением одного месяца химиотерапии GA без прогрессирования заболевания

Специфические критерии для когорты 3:

• Метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы.
• Отсутствие предшествующего лечения, за исключением одного месяца химиотерапии mFOLFIRINOX без прогрессирования заболевания.

Критерии исключения

• Предшествующее лечение ингибиторами PRMT5 и MAT2A.
• Воздействие исследуемого агента в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до включения в исследование не допускается.
• Участники с другими первичными раками исключаются, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, рака простаты после резекции с неопределяемым ПСА, рака in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ (DCIS) молочной железы, эндометриальной карциномы стадии 1 степени 1, или солидных опухолей (включая лимфомы без вовлечения костного мозга), излеченных без признаков заболевания в течение ≥2 лет до включения в исследование.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала лечения не допускается. Участники должны восстановиться после последствий любого обширного хирургического вмешательства.
• Значительная задержка жидкости в третьем пространстве (например, асцит или перитонеальный выпот), требующая дренирования в течение 1 месяца до рандомизации.

• Сердечные аномалии, включая:

  • Фракция выброса левого желудочка < 50%
  • В анамнезе удлиненный QTc, или удлинение интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мсек, за исключением блокады правой ножки пучка Гиса
  • Неконтролируемые/симптомные или значительные сердечно-сосудистые состояния в течение 6 месяцев до включения, включая, но не ограничиваясь следующим:
• Коронарная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, инсульт/транзиторная ишемическая атака, операция коронарного шунтирования, симптоматическое заболевание периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA, перикардит, миокардит, фибрилляция предсердий или другие аритмии (например, желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или torsade de pointes)

• Продолжающаяся потребность в лекарственном средстве с известным риском torsade de pointes или известном как сильный ингибитор или сильный индуктор CYP3A4 и/или P-гликопротеина или ингибиторе протонной помпы, который не может быть заменен на альтернативное лечение до включения в исследование. Следующие базы данных по лекарственным взаимодействиям и другая литература могут быть использованы для определения ингибиторов и индукторов CYP3A4/Pgp:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Примечание: Пожалуйста, проконсультируйтесь с медицинским монитором спонсора по любым неясностям относительно потенциальных модуляторов CYP3A4 и P-gp.

• Активный вирусный гепатит, включая следующее:

  • Любой положительный результат теста на вирус гепатита B (HBV), указывающий на наличие вируса, например, положительный ДНК HBV, будет исключен. Участники с положительным anti-HBs в соответствии с предшествующей вакцинацией или перенесенной инфекцией имеют право на включение.
  • Любой положительный результат теста на вирус гепатита C (HCV), указывающий на активную вирусную репликацию (определяемая РНК HCV).
  • Участники с положительными антителами к HCV и неопределяемой РНК HCV имеют право на включение.
• Известный положительный статус по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) с оппортунистической инфекцией, определяющей СПИД, в течение последнего года, или текущее количество CD4 < 350 клеток/мкл. Участники с ВИЧ имеют право на участие, если они получали установленную антиретровирусную терапию (АРТ) в течение как минимум 4 недель до рандомизации и продолжают получать АРТ по клиническим показаниям во время участия в исследовании. Серология на вирусы проводится только в случае локальных требований и, если проводится, должна быть выполнена в течение 28 дней после рандомизации.
• Признаки активной инфекции, требующей системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Живая/аттенуированная вакцина, полученная в течение 30 дней до первого лечения. Использование инактивированных сезонных вакцин против гриппа (например, Fluzone®) будет разрешено в исследовании без ограничений.
• Любая ботаническая подготовка (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства), предназначенная для лечения исследуемого заболевания, в течение 4 недель до лечения. Одновременное использование любой ботанической подготовки не допускается во время исследования.
• Предшествующая трансплантация органов.
• В анамнезе аллергия на исследуемое вмешательство или любой из его компонентов.
• Известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальная болезнь исключают, если они не адекватно пролечены и участник больше не принимает стероиды или противосудорожные средства.
• Участники, не способные глотать пероральные лекарства, или с желудочно-кишечными расстройствами, которые, по мнению лечащего врача, могут повлиять на всасывание препарата, исключаются.
• Беременные или кормящие женщины исключаются.
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких, в анамнезе медленно прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель, саркоидоз, силикоз, идиопатический легочный фиброз, легочный гиперчувствительный пневмонит или множественные аллергии.

Специфические критерии для когорты 1:

• Рентгенологически определяемое метастатическое заболевание и/или местно-распространенная PDAC.
• Ожидаемая необходимость в предоперационной лучевой терапии (определяется лечащей медицинской командой: медицинским онкологом и/или хирургическим онкологом на момент включения в исследование)

Специфические критерии для когорты 2:

• Рентгенологически определяемое метастатическое заболевание.
• Цитотоксическая химиотерапия или таргетная терапия в течение 28 дней до Дня 1 Цикла 1 не допускается. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 или более дней до Дня 1 Цикла 1.
• Участники с более чем одной предшествующей линией терапии исключаются.
• Клинически значимые стойкие токсичности (CTCAE v5.0 Степень ≥2), вызванные предыдущей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, не допускаются.

Специфические критерии для когорты 3:

• Цитотоксическая химиотерапия или таргетная терапия в течение 28 дней до Дня 1 Цикла 1 не допускается. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 или более дней до Дня 1 Цикла 1.
• Участники с более чем одной предшествующей линией терапии исключаются.
• Клинически значимые стойкие токсичности (CTCAE v5.0 Степень ≥2), вызванные предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, не допускаются