En fase II-studie, der evaluerer BMS-986504 i MTAP-slettet bugspytkirtelkræft

Kriterier for deltagelse

• Alder ≥18 år.
• Homozygot MTAP-deletion påvist ved NGS. Testen kan udføres på arkivvæv indsamlet inden for 6 måneder fra studiestart og på blodprøver.
• ECOG præstationsstatus 0-1.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet pancreatisk duktal adenokarcinom (PDAC)

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor

  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL uden transfusion med pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 7 dage.
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Blodpladeantal ≥100 x 10⁹/L uden blodplatetransfusioner inden for de sidste 7 dage.
  • Total bilirubin ≤1,5 x institutionens øvre normalgrænse (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionens ULN-værdi, medmindre der er levermetastaser, hvor det må være ≤5 x ULN.
• Beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min (ved brug af Cockroft-Gault-formlen eller 24-timers urinsamling).
• Deltagere må have modtaget 1 måneds GA (kohorte 1 og 2) og mFolfirinox (kohorte 3) i betragtning af PDAC's aggressive natur og den tid, der kræves for at teste for MTAP-mangel
• Enig i at følge studietprotokollen, inklusive behandling, planlagte besøg og undersøgelser, i hele studieperioden.

• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

  1 Kvindelige (tildelt ved fødslen) deltagere

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) omfatter alle kvindelige deltagere mellem menstruationens start og 55 år, medmindre deltageren har en relevant udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende (se Graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Institutional Policy # CLN1114):

  • Postmenopausale (ingen menstruation i ≥12 på hinanden følgende måneder).
  • Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.
  • Ovarieinsufficiens (FSH og østradiol i menopausale niveauer, som har modtaget hel pelvisstråleterapi).
  • Tidligere bilateral tubal ligatur eller anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

• WOCBP skal acceptere at bruge en kombination af en hormonel og en ikke-hormonel præventionsmetode eller en ikke-hormonel metode alene, som er højeffektiv (med en fiaskorate på < 1% om året) i interventionsperioden og i mindst 9 måneder efter den sidste dosis af studieintervention, eller i henhold til godkendte lokale produktmærkningskrav for individuelle kemoterapeutiske midler, alt efter hvad der er længst.

  • WOCBP må ikke bruge hormonelle præventionsmetoder alene som en højeffektiv præventionsmetode og skal bruge en yderligere ikke-hormonel højeffektiv præventionsmetode.
  • WOCBP-deltagere skal også acceptere ikke at donere æg (ovarer, oocytter) til formål med reproduktion i samme periode. Deltagere bør rådes til at søge rådgivning om ægdonation og kryokonservering af kimeceller før behandling.

  • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginalring), spiral (IUD), tubal ligatur eller hysterektomi, deltager/partner efter vasektomi og implantérbare eller injicerbare præventionsmidler. At undlade seksuel aktivitet i hele den risikoperiode, der er forbundet med studieinterventionen, er en acceptabel praksis; periodisk afholdenhed, rytmemetoden og coitus interruptus er dog ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    2 Mandlige (tildelt ved fødslen) deltagere

• Mandlige (tildelt ved fødslen) deltagere skal altid bruge et latex- eller andet syntetisk kondom under enhver seksuel aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral) med WOCBP, selvom deltageren har gennemgået en succesfuld vasektomi eller hvis partneren er gravid eller ammer. Mandlige (tildelt ved fødslen) deltagere bør fortsætte med at bruge kondom i interventionsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af studieintervention, eller i henhold til godkendte lokale produktmærkningskrav for individuelle kemoterapeutiske midler, alt efter hvad der er længst.
• Mandlige (tildelt ved fødslen) deltagere med en gravid eller ammende partner skal acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet eller bruge et mandligt kondom under enhver seksuel aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral), selvom deltageren har gennemgået en succesfuld vasektomi, i interventionsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af studieintervention eller i henhold til godkendte lokale produktmærkningskrav for individuelle kemoterapeutiske midler, alt efter hvad der er længst.
• Mandlige (tildelt ved fødslen) deltagere må ikke donere sæd i interventionsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af studieintervention, eller i henhold til godkendte lokale produktmærkningskrav for individuelle kemoterapeutiske midler, alt efter hvad der er længst. Deltagere bør rådes til at søge rådgivning om sæddonation og kryokonservering af kimeceller før behandling.
• WOCBP-partnere af mandlige (tildelt ved fødslen) deltagere bør rådes til at bruge en højeffektiv præventionsmetode i interventionsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af studieintervention, eller i henhold til godkendte lokale produktmærkningskrav for individuelle kemoterapeutiske midler, alt efter hvad der er længst, for den mandlige deltager.

Kohorte 1 specifikke kriterier:

• Resekabelt eller grænsetilfældigt resekabelt pancreatisk adenokarcinom ifølge NCCN version 3.202432, der ikke har modtaget nogen neoadjuvant behandling

  o Resekabel PDAC defineres som tumor med:

• Ingen arteriel tumorkontakt (coeliakieaksen [CA], arteria mesenterica superior [SMA] eller arteria hepatica communis [CHA])
• Ingen tumorkontakt med vena mesenterica superior (SMV) eller vena portae (PV) eller ≤180° kontakt uden vene kontururegelmæssighed.

• Grænsetilfældig PDAC defineres som tumor med:

  o For tumorer i pankreashovedet/processus uncinatus:

• Solid tumorkontakt med CHA uden udstrækning til CA eller hepatic artery bifurcation, der tillader sikker og fuldstændig resektion og rekonstruktion.
• Solid tumorkontakt med SMA på ≤180°.
• Solid tumorkontakt med variant arteriel anatomi (f.eks. accessorisk højre hepatic artery, replaced højre hepatic artery, replaced CHA og oprindelsen af replaced eller accessorisk arterie), og tilstedeværelse og grad af tumorkontakt skal noteres, hvis til stede, da det kan påvirke kirurgisk planlægning.
• Solid tumorkontakt med SMV eller PV på >180°, kontakt på ≤180° med kontururegelmæssighed af venen eller venetrombose, men med passende kar proximalt og distal for involveringsstedet, der tillader sikker og fuldstændig resektion og venerekonstruktion.

• Solid tumorkontakt med vena cava inferior (IVC).

  o For tumorer i pankreaskroppen/halen:

• Solid tumorkontakt med CA på ≤180°

Kohorte 2 specifikke kriterier:

• Lokalt fremskreden, ikke-resekabel pancreaskræft ifølge NCCN version 3.202432

  o For tumorer i hovedet/processus uncinatus:

• Solid tumorkontakt >180° med SMA eller CA

• Ikke-rekonstruerbar SMV/PV på grund af tumorinvolvering eller okklusion (kan skyldes tumor eller blandingstrombus).

  o For tumorer i pankreaskroppen/halen:

• Solid tumorkontakt >180° med SMA eller CA.
• Solid tumorkontakt med CA og aortainvolvering.
• Ingen tidligere behandling med undtagelse af en måneds kemoterapi med GA uden sygdomsprogression

Kohorte 3 specifikke kriterier:

• Metastatisk pancreatisk adenokarcinom.
• Ingen tidligere behandling, undtagen en måneds kemoterapi med mFOLFIRINOX uden sygdomsprogression.

Udelukkelseskriterier

• Tidligere behandling med PRMT5- og MAT2A-hæmmere.
• Eksponering for et undersøgelsesmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før studiestart er ikke tilladt.
• Deltagere med andre primære kræftformer er udelukket, undtagen adækvat behandlet ikke-melanom hudkræft, prostatakræft efter resektion med ikke-påviselig PSA, in-situ cervikalkræft, duktal carcinoma in situ (DCIS) i brystet, stadium 1 grad 1 endometriekarcinom eller solide tumorer (inklusive lymfomer uden knoglemarvinvolvering) kurativt behandlet uden tegn på sygdom i ≥2 år før studiestart.
• Større kirurgi inden for 2 uger før behandlingsstart er ikke tilladt. Deltagere skal være kommet sig efter virkningerne af enhver større kirurgi.
• Signifikant væskeansamling i tredje rum (f.eks. ascites eller peritoneale effusioner), der kræver dræn inden for 1 måned før randomisering.

• Kardiale abnormaliteter inklusive:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50%
  • Tidligere forlænget QTc eller QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved brug af Fridericias formel (QTcF) forlængelse > 480 msek, undtagen højre bundelgrenblok
  • Ukontrollerede/symptomatiske eller signifikante kardiovaskulære tilstande inden for 6 måneder før indmelding, inklusive men ikke begrænset til følgende:
• Kardiel angioplastik eller stent, myokardieinfarkt, apopleksi/transitorisk iskæmisk anfald, koronar bypass-kirurgi, symptomatisk perifer vaskulær sygdom, New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV kongestiv hjertesvigt, pericarditis, myocarditis, atrieflimren eller andre arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsade de pointes)

• Løbende behov for medicin med kendt risiko for Torsade de Pointes eller kendt som en stærk hæmmer eller stærk inducer af CYP3A4 og/eller P-glykoprotein eller en protonpumpehæmmer, der ikke kan skiftes til alternativ behandling før studiestart. Følgende lægemiddelinteraktionsdatabaser og anden litteratur kan bruges til at bestemme CYP3A4/Pgp-hæmmere og -inducere:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Bemærk: Konsulter venligst Sponsor Medical Monitor for eventuelle usikkerheder vedrørende potentielle CYP3A4- og P-gp-modulatorer.

• Aktiv viral hepatitis, inklusive følgende:

  • Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus (HBV), der indikerer tilstedeværelse af virus, f.eks. HBV DNA-positiv, vil blive udelukket. Deltagere med anti-HBs positiv i overensstemmelse med tidligere vaccination eller overstået infektion er berettigede til at deltage.
  • Ethvert positivt testresultat for hepatitis C-virus (HCV), der indikerer aktiv viral replikation (påviselig HCV RNA).
  • Deltagere med positiv HCV-antistof og ikke-påviselig HCV RNA er berettigede til at deltage.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv med en AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for det sidste år eller et nuværende CD4-tal < 350 celler/μL. Deltagere med HIV er berettigede, hvis de har modtaget etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger før randomisering og fortsætter med ART som klinisk indikeret, mens de er indmeldt i studiet. Viral serologi skal kun udføres, hvis det er lokalt påbudt, og hvis det udføres, skal det ske inden for 28 dage fra randomisering.
• Tegn på aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotisk, antiviral eller antimykotisk terapi ≤ 7 dage før den første dosis af studieintervention.
• Levende/attenueret vaccine modtaget inden for 30 dage før første behandling. Brugen af inaktiverede sæsoninfluenzavacciner (f.eks. Fluzone®) vil være tilladt i studiet uden begrænsning.
• Ethvert botanisk præparat (f.eks. urtepreparater eller traditionel kinesisk medicin) beregnet til at behandle den undersøgte sygdom inden for 4 uger før behandling. Samtidig brug af ethvert botanisk præparat er ikke tilladt under studiet.
• Tidligere organdonation (allotransplantation).
• Tidligere allergi over for studieintervention eller nogen af dens komponenter.
• Kendte centrale nervesystem (CNS) metastaser eller leptomeningeal sygdom er udelukkende, medmindre adækvat behandlet, og deltageren ikke længere er på steroider eller antikonvulsiva.
• Deltagere, der ikke kan synke oral medicin eller med gastrointestinale lidelser, som ifølge behandlende læges skøn sandsynligvis vil forstyrre lægemiddelabsorption, er udelukket.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket.
• Tidligere interstitiel lungesygdom, tidligere langsomt progressiv dyspnø og ufrugtbart hosten, sarcoidose, silicose, idiopatisk lungfibrose, pulmonal hypersensitivity pneumonitis eller multiple allergier.

Kohorte 1 specifikke kriterier:

• Radiografisk påviselig metastatisk sygdom og/eller lokalt fremskreden PDAC.
• Forventet behov for præoperativ stråleterapi (som bestemt af det behandlende medicinske team: medicinsk onkolog og/eller kirurgisk onkolog på tidspunktet for studiestart)

Kohorte 2 specifikke kriterier:

• Radiografisk påviselig metastatisk sygdom.
• Cytotoksisk kemoterapi eller målrettet terapi inden for 28 dage fra cyklus 1 dag 1 er ikke tilladt. Palliativ stråleterapi skal være afsluttet 14 eller flere dage før cyklus 1 dag 1.
• Deltagere med mere end én tidligere behandlingslinje er udelukket.
• Klinisk signifikante vedvarende toksiciteter (CTCAE v5.0 grad ≥2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, med undtagelse af alopeci og grad 2 neuropati, er ikke tilladt.

Kohorte 3 specifikke kriterier:

• Cytotoksisk kemoterapi eller målrettet terapi inden for 28 dage fra cyklus 1 dag 1 er ikke tilladt. Palliativ stråleterapi skal være afsluttet 14 eller flere dage før cyklus 1 dag 1.
• Deltagere med mere end én tidligere behandlingslinje er udelukket.
• Klinisk signifikante vedvarende toksiciteter (CTCAE v5.0 grad ≥2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, med undtagelse af alopeci og grad 2 neuropati, er ikke tilladt