Badanie fazy II oceniające lek BMS-986504 w raku trzustki z delecją MTAP

Kryteria kwalifikacji

• Wiek ≥18 lat.
• Homozygotyczna delecja MTAP wykryta metodą NGS. Test można wykonać na archiwalnej tkance pobranej w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania oraz na próbkach krwi.
• Stan sprawności ECOG 0-1.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC)

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego zgodnie z poniższymi definicjami

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL bez przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 7 dni.
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/L bez przetoczeń płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni.
  • Całkowita bilirubina ≤1,5 x górna granica normy (ULN) dla danej placówki.
  • AspAT (SGOT)/AlAT (SGPT) ≤2,5 x ULN dla danej placówki, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, wówczas ≤5 x ULN.
• Klirens kreatyniny obliczony ≥50 mL/min (z użyciem wzoru Cockrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu).
• Uczestnikom wolno było otrzymać 1 miesiąc terapii GA (kohorta 1 i 2) oraz mFolfirinox (kohorta 3) z uwagi na agresywny charakter PDAC i czas potrzebny na badanie niedoboru MTAP
• Zgoda na przestrzeganie protokołu badania, w tym leczenia, zaplanowanych wizyt i badań, przez czas trwania badania.

• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

  1 Uczestniczki płci żeńskiej (przypisanej przy urodzeniu)

• Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP) obejmują wszystkie uczestniczki, od początku miesiączkowania do 55 roku życia, chyba że uczestniczka ma stosowny czynnik wykluczający, którym może być jeden z następujących (odniesienie do Polityki Oceny Ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114): :

  • Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).
  • Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
  • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
  • Wywiad podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

• WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie kombinacji metody hormonalnej i niehormonalnej lub samej metody niehormonalnej, która jest wysoce skuteczna (wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie) w okresie interwencji oraz przez co najmniej 9 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej, lub zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi etykiety produktu dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

  • WOCBP nie mogą stosować samych hormonalnych metod antykoncepcji jako wysoce skutecznej metody i muszą stosować dodatkową niehormonalną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
  • Uczestniczki WOCBP muszą również zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych przez ten sam okres. Uczestniczki powinny zostać poinformowane o zasięgnięciu porady dotyczącej oddawania komórek jajowych i krioprezerwacji komórek rozrodczych przed leczeniem.

  • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestnik/partner po wazektomii oraz implantowalne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne. . Powstrzymywanie się od aktywności seksualnej przez cały okres ryzyka związanego z interwencją badawczą jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda przerywania stosunku nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    2 Uczestnicy płci męskiej (przypisanej przy urodzeniu)

• Uczestnicy płci męskiej (przypisanej przy urodzeniu) będą zobowiązani do zawsze używania lateksowej lub innej syntetycznej prezerwatywy podczas jakiejkolwiek aktywności seksualnej (np. waginalnej, analnej, oralnej) z WOCBP, nawet jeśli uczestnik przeszedł udaną wazektomię lub jeśli partnerka jest w ciąży lub karmi piersią. Uczestnicy płci męskiej (przypisanej przy urodzeniu) powinni kontynuować używanie prezerwatywy w okresie interwencji oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej, lub zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi etykiety produktu dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Uczestnicy płci męskiej (przypisanej przy urodzeniu) z ciężarną lub karmiącą piersią partnerką muszą zgodzić się na powstrzymanie się od aktywności seksualnej lub używanie męskiej prezerwatywy podczas jakiejkolwiek aktywności seksualnej (np. waginalnej, analnej, oralnej), nawet jeśli uczestnik przeszedł udaną wazektomię, w okresie interwencji oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej lub zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi etykiety produktu dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Uczestnicy płci męskiej (przypisanej przy urodzeniu) muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w okresie interwencji oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej, lub zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi etykiety produktu dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Uczestnicy powinni zostać poinformowani o zasięgnięciu porady dotyczącej oddawania nasienia i krioprezerwacji komórek rozrodczych przed leczeniem.
• Partnerki WOCBP uczestników płci męskiej (przypisanej przy urodzeniu) powinny zostać poinformowane o stosowaniu wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie interwencji oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej, lub zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi etykiety produktu dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, dla uczestnika płci męskiej.

Specyficzne kryteria kohorty 1:

• Resekcyjny lub granicznie resekcyjny gruczolakorak trzustki według NCCN wersja 3.202432, który nie otrzymał żadnego leczenia neoadjuwantowego

  o Resekcyjny PDAC będzie definiowany jako guz z:

• Brak kontaktu guza z tętnicami (pień trzewny [CA], tętnica krezkowa górna [SMA] lub tętnica wątrobowa właściwa [CHA])
• Brak kontaktu guza z żyłą krezkową górną (SMV) lub żyłą wrotną (PV) lub kontakt ≤180° bez nieregularności konturu żyły.

• Graniczny PDAC będzie definiowany jako guz z:

  o Dla guzów głowy/wyrostka haczykowatego trzustki:

• Stały kontakt guza z CHA bez zajęcia CA lub rozwidlenia tętnicy wątrobowej, umożliwiający bezpieczną i całkowitą resekcję i rekonstrukcję.
• Stały kontakt guza z SMA ≤180°.
• Stały kontakt guza z wariantową anatomią tętniczą (np. dodatkowa prawa tętnica wątrobowa, zastępcza prawa tętnica wątrobowa, zastępcza CHA oraz początek zastępczej lub dodatkowej tętnicy) i obecność oraz stopień kontaktu guza powinny być odnotowane, jeśli występują, ponieważ mogą wpływać na planowanie chirurgiczne.
• Stały kontakt guza z SMV lub PV >180°, kontakt ≤180° z nieregularnością konturu żyły lub zakrzepicą żyły, ale z odpowiednim naczyniem proksymalnie i dystalnie do miejsca zajęcia, umożliwiający bezpieczną i całkowitą resekcję i rekonstrukcję żyły.

• Stały kontakt guza z żyłą główną dolną (IVC).

  o Dla guzów trzonu/ogona trzustki:

• Stały kontakt guza z CA ≤180°

Specyficzne kryteria kohorty 2:

• Miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny rak trzustki według NCCN wersja 3.202432

  o Dla guzów głowy/wyrostka haczykowatego:

• Stały kontakt guza >180° z SMA lub CA

• Nierekonstruowalna SMV/PV z powodu zajęcia przez guz lub niedrożności (może być spowodowana guzem lub skrzepliną).

  o Dla guzów trzonu/ogona trzustki:

• Stały kontakt guza >180° z SMA lub CA.
• Stały kontakt guza z CA i zajęciem aorty.
• Brak wcześniejszego leczenia z wyjątkiem jednego miesiąca chemioterapii GA bez progresji choroby

Specyficzne kryteria kohorty 3:

• Przerzutowy gruczolakorak trzustki.
• Brak wcześniejszego leczenia, z wyjątkiem jednego miesiąca chemioterapii mFOLFIRINOX bez progresji choroby.

Kryteria wykluczenia

• Wcześniejsze leczenie inhibitorami PRMT5 i MAT2A.
• Ekspozycja na lek badany w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed włączeniem do badania jest niedozwolona.
• Uczestnicy z innymi pierwotnymi nowotworami są wykluczeni, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak, raka prostaty po resekcji z niewykrywalnym PSA, raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) piersi, raka endometrium stopnia 1, stopnia zaawansowania 1 lub guzów litych (w tym chłoniaków bez zajęcia szpiku kostnego) leczonych radykalnie bez cech choroby przez ≥2 lata przed włączeniem do badania.
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia jest niedozwolony. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po skutkach każdego dużego zabiegu chirurgicznego.
• Znaczne gromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni (np. wodobrzusze lub wysięk otrzewnowy) wymagające drenażu w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją.

• Nieprawidłowości sercowe, w tym:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%
  • Wywiad przedłużonego QTc lub odstępu QT skorygowanego dla częstości rytmu serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms, z wyjątkiem bloku prawej odnogi pęczka Hisa
  • Niekontrolowane/objawowe lub istotne schorzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, w tym, ale nie ograniczając się do, następujących:
• Angioplastyka wieńcowa lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, udar/przemijający atak niedokrwienny, pomostowanie aortalno-wieńcowe, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca w klasie III-IV według New York Heart Association (NYHA), zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków lub inne zaburzenia rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes)

• Konieczność stosowania leku o znanym ryzyku torsade de pointes lub znanego jako silny inhibitor lub silny induktor CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny lub inhibitora pompy protonowej, którego nie można zmienić na alternatywne leczenie przed włączeniem do badania. Do określenia inhibitorów i induktorów CYP3A4/Pgp można wykorzystać następujące bazy interakcji leków i inną literaturę:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions- table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Uwaga: W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnych modulatorów CYP3A4 i P-gp należy skonsultować się z medycznym monitorem sponsora.

• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby, w tym następujące:

  • Każdy dodatni wynik testu na wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) wskazujący na obecność wirusa, np. HBV DNA dodatni byłby wykluczony. Uczestnicy z dodatnim anty-HBs zgodnym z wcześniejszym szczepieniem lub przebytym zakażeniem są uprawnieni do włączenia.
  • Każdy dodatni wynik testu na wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazujący na obecność aktywnej replikacji wirusa (wykrywalne RNA HCV).
  • Uczestnicy z dodatnim przeciwciałem anty-HCV i niewykrywalnym RNA HCV są uprawnieni do włączenia.
• Znany dodatni wynik na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) z zakażeniem oportunistycznym definiującym AIDS w ciągu ostatniego roku lub obecna liczba komórek CD4 < 350 komórek/μL. Uczestnicy z HIV są uprawnieni, jeśli otrzymywali ustaloną terapię antyretrowirusową (ART) przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją i kontynuują ART zgodnie z zaleceniami klinicznymi podczas uczestnictwa w badaniu. Badania serologiczne w kierunku wirusów mają być przeprowadzone tylko, jeśli jest to wymagane lokalnie i, jeśli przeprowadzone, muszą być wykonane w ciągu 28 dni od randomizacji.
• Objawy aktywnego zakażenia wymagającego ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwwirusowej lub przeciwgrzybiczej ≤ 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Otrzymanie żywej/atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od pierwszego leczenia. Stosowanie inaktywowanych sezonowych szczepionek przeciw grypie (np. Fluzone®) będzie dozwolone w badaniu bez ograniczeń.
• Stosowanie jakichkolwiek preparatów roślinnych (np. suplementów ziołowych lub tradycyjnych leków chińskich) mających na celu leczenie choroby będącej przedmiotem badania w ciągu 4 tygodni przed leczeniem. Równoczesne stosowanie jakichkolwiek preparatów roślinnych jest niedozwolone podczas badania.
• Wcześniejszy przeszczep allogeniczny narządu.
• Wywiad alergii na interwencję badawczą lub którykolwiek z jej składników.
• Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroba opon miękkich są wykluczające, chyba że były odpowiednio leczone i uczestnik nie przyjmuje już steroidów lub leków przeciwdrgawkowych.
• Uczestnicy niezdolni do przyjmowania leków doustnych lub z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które według oceny lekarza prowadzącego prawdopodobnie zaburzą wchłanianie leku, są wykluczeni.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone.
• Wywiad śródmiąższowej choroby płuc, wywiad powoli postępującej duszności i nieproduktywnego kaszlu, sarkoidozy, krzemicy, idiopatycznego włóknienia płuc, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych lub wielu alergii.

Specyficzne kryteria kohorty 1:

• Radiologicznie wykrywalna choroba przerzutowa i/lub miejscowo zaawansowany PDAC.
• Przewidywana potrzeba przedoperacyjnej radioterapii (określona przez zespół leczący: onkologa medycznego i/lub onkologa chirurgicznego w momencie włączenia do badania)

Specyficzne kryteria kohorty 2:

• Radiologicznie wykrywalna choroba przerzutowa.
• Chemioterapia cytotoksyczna lub terapia celowana w ciągu 28 dni od Cyklu 1 Dnia 1 jest niedozwolona. Radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona 14 lub więcej dni przed Cyklem 1 Dniem 1.
• Uczestnicy z więcej niż jedną wcześniejszą linią terapii są wykluczeni.
• Klinicznie istotne utrzymujące się toksyczności (CTCAE v5.0 stopień ≥2) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2, są niedozwolone.

Specyficzne kryteria kohorty 3:

• Chemioterapia cytotoksyczna lub terapia celowana w ciągu 28 dni od Cyklu 1 Dnia 1 jest niedozwolona. Radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona 14 lub więcej dni przed Cyklem 1 Dniem 1.
• Uczestnicy z więcej niż jedną wcześniejszą linią terapii są wykluczeni.
• Klinicznie istotne utrzymujące się toksyczności (CTCAE v5.0 stopień ≥2) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2, są niedozwolone