En fase II-studie som evaluerer BMS-986504 ved MTAP-slettet pankreaskreft

Kriterier for deltakelse

• Alder ≥18 år.
• Homozyg MTAP-deleksjon påvist ved NGS. Testen kan utføres på arkivert vev innsamlet innen 6 måneder fra studieopptak og på blodprøver.
• ECOG prestasjonsstatus 0-1.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet pankreatisk duktalt adenokarsinom (PDAC)

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL uten pakket rødt blodcelle-transfusjoner de siste 7 dagene.
  • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Blodplater ≥100 x 10⁹/L uten blodplatetransfusjoner de siste 7 dagene.
  • Total bilirubin ≤1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell ULN-verdi med mindre det er levernetastaser, i så fall ≤5 x ULN.
• Beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min (ved bruk av Cockroft-Gault-formel eller 24-timers urinsamling).
• Deltakere kan ha mottatt 1 måned med GA (kohort 1 og 2) og mFolfirinox (kohort 3) med tanke på PDACs aggressive natur og tiden som kreves for å teste MTAP-mangel
• Samtykke til å følge studieforskningsprotokollen, inkludert behandling, planlagte besøk og undersøkelser, i studiens varighet.

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

  1 Kvinnelige (som tildelt ved fødselen) deltakere

• Kvinner med barnepotensial (WOCBP) inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom menarkens start og 55 år, med mindre deltakeren har en aktuell ekskluderingsfaktor som kan være en av følgende (se Svangerskapsvurderingspolicy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114): :

  • Postmenopausale (ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder).
  • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovarialsvikt (FSH og Estradiol i menopausalt område, som har mottatt hel bekkenstråleterapi).
  • Historie med bilateral tubaligatur eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

• WOCBP må samtykke til å bruke en kombinasjon av en hormonell og en ikke-hormonell prevensjonsmetode eller en ikke-hormonell metode alene som er svært effektiv (med en feilrate på < 1 % per år) i intervensjonsperioden og i minst 9 måneder etter siste dose av studieintervensjon, eller i henhold til godkjente lokale produktetikettkrav for individuelle kjemoterapimidler, avhengig av hva som er lengst.

  • WOCBP har ikke lov til å bruke hormonelle prevensjonsmetoder alene som en svært effektiv prevensjonsmetode og må bruke en ekstra ikke-hormonell svært effektiv prevensjonsmetode.
  • WOCBP-deltakere må også samtykke til ikke å donere egg (eggceller) for reproduksjonsformål i samme periode. Deltakere bør rådes til å søke råd om eggdonasjon og kryopreservering av kjønnsceller før behandling.

  • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginalring), Spiralt (IUD), Tubaligatur eller hysterektomi, Deltaker/Partner post vasektomi, og Implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler. . Ikke å delta i seksuell aktivitet i hele risikoperioden knyttet til studieintervensjonen er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    2 Mannlige (som tildelt ved fødselen) deltakere

• Mannlige (som tildelt ved fødselen) deltakere vil være pålagt å alltid bruke et latex eller annet syntetisk kondom under enhver seksuell aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral) med WOCBP, selv om deltakeren har gjennomgått en vellykket vasektomi eller om partneren er gravid eller ammer. Mannlige (som tildelt ved fødselen) deltakere bør fortsette å bruke kondom i intervensjonsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studieintervensjon, eller i henhold til godkjente lokale produktetikettkrav for individuelle kjemoterapimidler, avhengig av hva som er lengst.
• Mannlige (som tildelt ved fødselen) deltakere med en gravid eller ammende partner må samtykke til å forbli avholdende fra seksuell aktivitet eller bruke et mannskondom under enhver seksuell aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral), selv om deltakeren har gjennomgått en vellykket vasektomi, i intervensjonsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studieintervensjon eller i henhold til godkjente lokale produktetikettkrav for individuelle kjemoterapimidler, avhengig av hva som er lengst.
• Mannlige (som tildelt ved fødselen) deltakere må avstå fra å donere sperm i intervensjonsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studieintervensjon, eller i henhold til godkjente lokale produktetikettkrav for individuelle kjemoterapimidler, avhengig av hva som er lengst. Deltakere bør rådes til å søke råd om spermdonasjon og kryopreservering av kjønnsceller før behandling.
• WOCBP-partnere av mannlige (som tildelt ved fødselen) deltakere bør rådes til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i intervensjonsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studieintervensjon, eller i henhold til godkjente lokale produktetikettkrav for individuelle kjemoterapimidler, avhengig av hva som er lengst, for den mannlige deltakeren.

Kohort 1 spesifikke kriterier:

• Resekabelt eller grensesituasjon-resekabelt pankreatisk adenokarsinom per NCCN versjon 3.202432 som ikke har mottatt noen neoadjuvant behandling

  o Resekabelt PDAC vil bli definert som tumor med:

• Ingen arteriell tumorkontakt (truncus coeliacus [CA], arteria mesenterica superior [SMA], eller arteria hepatica communis [CHA])
• Ingen tumorkontakt med vena mesenterica superior (SMV) eller vena portae (PV) eller ≤180° kontakt uten vene-konturirregulæritet.

• Grensesituasjon-PDAC vil bli definert som tumor med:

  o For tumorer i pankreashodet/uncinatusprosessen:

• Fast tumorkontakt med CHA uten utvidelse til CA eller hepatisk arteriefurkasjon, som tillater sikker og fullstendig reseksjon og rekonstruksjon.
• Fast tumorkontakt med SMA på ≤180°.
• Fast tumorkontakt med variant arteriell anatomi (f.eks. aksessorisk høyre hepatisk arterie, erstattet høyre hepatisk arterie, erstattet CHA, og opprinnelsen til erstattet eller aksessorisk arterie) og tilstedeværelsen og graden av tumorkontakt bør noteres hvis tilstede, da det kan påvirke kirurgisk planlegging.
• Fast tumorkontakt med SMV eller PV på >180°, kontakt på ≤180° med konturirregulæritet av venen eller trombose i venen men med passende kar proximalt og distalt til involveringsstedet, som tillater sikker og fullstendig reseksjon og venerekonstruksjon.

• Fast tumorkontakt med vena cava inferior (IVC).

  o For tumorer i pankreaskroppen/halen:

• Fast tumorkontakt med CA på ≤180°

Kohort 2 spesifikke kriterier:

• Lokalt avansert, ikke-resekabelt pankreaskreft per NCCN versjon 3.202432

  o For tumorer i hodet/uncinatusprosessen:

• Fast tumorkontakt >180° med SMA eller CA

• Ikke-rekonstruerbar SMV/PV på grunn av tumorinvolvering eller oklusjon (kan skyldes tumor eller blandingstrombus).

  o For tumorer i pankreaskroppen/halen:

• Fast tumorkontakt på >180° med SMA eller CA.
• Fast tumorkontakt med CA og aortainvolvering.
• Ingen tidligere behandling med unntak av en måned med kjemoterapi med GA uten sykdomsprogresjon

Kohort 3 spesifikke kriterier:

• Metastatisk pankreatisk adenokarsinom.
• Ingen tidligere behandling, med unntak av en måned med kjemoterapi med mFOLFIRINOX uten sykdomsprogresjon.

Eksklusjonskriterier

• Tidligere behandling med PRMT5- og MAT2A-hemmere.
• Eksponering for et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før studiestart er ikke tillatt.
• Deltakere med andre primærkreftformer er ekskludert, med unntak av tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, prostatakreft post-reseksjon med ikke-påviselig PSA, in-situ livmorhalskreft, duktalt karsinom in situ (DCIS) i brystet, Stadium 1 Grad 1 endometriecarcinom, eller solide tumorer (inkludert lymfomer uten benmargsinvolvering) kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥2 år før studieopptak.
• Stor kirurgi innen 2 uker før behandlingsstart er ikke tillatt. Deltakere må ha restituert seg fra effektene av enhver stor kirurgi.
• Signifikant væskeansamling i tredje rom (f.eks. ascites eller peritoneale effusjoner) som krever drenering innen 1 måned før randomisering.

• Kardiale abnormaliteter inkludert:

  • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon < 50%
  • Historie med forlenget QTc, eller QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTcF) forlengelse > 480 msek, med unntak av høyre grenblokk
  • Ukontrollert/symptomatisk eller betydelig kardiovaskulær tilstand innen 6 måneder før opptak, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende:
• Kardiell angioplasti eller stent, myokardieinfarkt, slag/transient iskemisk attack, koronar bypass-kirurgi, symptomatisk perifer vaskulær sykdom, New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV kongestiv hjertesvikt, perikarditt, myokarditt, atrieflimmer eller andre arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, eller Torsade de pointes)

• Pågående behov for et legemiddel med kjent risiko for Torsade de Pointes eller kjent som en sterk hemmer eller sterk inducer av CYP3A4 og/eller P-glykoprotein eller en protonpumpehemmer som ikke kan byttes til alternativ behandling før studieopptak. Følgende legemiddelinteraksjonsdatabaser og annen litteratur kan brukes for å bestemme CYP3A4/Pgp-hemmere og -indusere:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Merk: Vennligst konsulter Sponsor Medical Monitor for eventuelle usikkerheter angående potensielle CYP3A4- og P-gp-modulatorer.

• Aktiv viral hepatitt, inkludert følgende:

  • Ethvert positivt testresultat for hepatitt B-virus (HBV) som indikerer tilstedeværelse av virus, f.eks. HBV DNA positiv vil være ekskludert. Deltakere med anti-HBs positiv i tråd med tidligere vaksinasjon eller løst infeksjon er kvalifisert til opptak.
  • Ethvert positivt testresultat for hepatitt C-virus (HCV) som indikerer tilstedeværelse av aktiv viral replikasjon (påviselig HCV RNA).
  • Deltakere med positiv HCV-antistoff og en ikke-påviselig HCV RNA er kvalifisert til opptak.
• Kjent human immunsviktvirus (HIV) positiv med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av det siste året, eller et nåværende CD4-antall < 350 celler/µL. Deltakere med HIV er kvalifisert hvis de har mottatt etablert antiretroviral terapi (ART) i minst 4 uker før randomisering og fortsetter på ART som klinisk indikert mens de er påmeldt studien. Viral serologi skal bare utføres hvis lokalt påbudt og, hvis utført, må gjennomføres innen 28 dager etter randomisering.
• Bevis på aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antiviral eller antimykotisk terapi ≤ 7 dager før første dose av studieintervensjon.
• Levende/attenuert vaksine mottatt innen 30 dager før første behandling. Bruk av inaktivert sesonginfluensavaksine (f.eks. Fluzone®) vil være tillatt i studien uten restriksjoner.
• Ethvert botanisk preparat (f.eks. urtesupplementer eller tradisjonell kinesisk medisin) ment å behandle den studerte sykdommen innen 4 uker før behandling. Samtidig bruk av ethvert botanisk preparat er ikke tillatt mens man er i studien.
• Tidligere organallotransplantat.
• Historie med allergi mot studieintervensjon eller noen av dens komponenter.
• Kjente sentralnervesystem (CNS) metastaser eller leptomeningeal sykdom er ekskluderende med mindre tilstrekkelig behandlet og deltakeren ikke lenger er på steroider eller antikonvulsiva.
• Deltakere som ikke kan svelge oral medisin eller med gastrointestinale lidelser som, etter behandlende leges skjønn, sannsynligvis vil forstyrre legemiddelabsorpsjon, er ekskludert.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert.
• Historie med interstitiell lungesykdom, historie med sakte progressiv dyspné og ufruktbar hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungfibrose, pulmonær hypersensitivitetspneumonitt, eller multiple allergier.

Kohort 1 spesifikke kriterier:

• Radiografisk påviselig metastatisk sykdom og/eller lokalt avansert PDAC.
• Forventet behov for preoperativ stråleterapi (som bestemt av behandlende medisinsk team: medisinsk onkolog og/eller kirurgisk onkolog ved studiestart)

Kohort 2 spesifikke kriterier:

• Radiografisk påviselig metastatisk sykdom.
• Cytotoksisk kjemoterapi eller målrettet terapi innen 28 dager av Syklus 1 Dag 1 er ikke tillatt. Palliativ stråleterapi må ha vært fullført 14 eller flere dager før Syklus 1 Dag 1.
• Deltakere med mer enn én tidligere behandlingslinje er ekskludert.
• Klinisk signifikante vedvarende toksisiteter (CTCAE v5.0 Grad ≥2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia og Grad 2 nevropati, er ikke tillatt.

Kohort 3 spesifikke kriterier:

• Cytotoksisk kjemoterapi eller målrettet terapi innen 28 dager av Syklus 1 Dag 1 er ikke tillatt. Palliativ stråleterapi må ha vært fullført 14 eller flere dager før Syklus 1 Dag 1.
• Deltakere med mer enn én tidligere behandlingslinje er ekskludert.
• Klinisk signifikante vedvarende toksisiteter (CTCAE v5.0 Grad ≥2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia og Grad 2 nevropati, er ikke tillatt