Une étude de phase II évaluant le BMS-986504 dans le cancer du pancréas avec délétion du MTAP

Critères d'éligibilité

• Âge ≥ 18 ans.
• Délétion homozygote MTAP détectée par NGS. Le test peut être réalisé sur un tissu d'archives prélevé dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude et sur des échantillons sanguins.
• État général ECOG 0-1.
• Adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) confirmé histologiquement ou cytologiquement

• Fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate comme défini ci-dessous

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion de concentrés érythrocytaires au cours des 7 derniers jours.
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/L sans transfusion de plaquettes au cours des 7 derniers jours.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la valeur LSN de l'institution, sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas ≤ 5 x LSN.
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (en utilisant la formule de Cockroft-Gault ou une collecte d'urine de 24 heures).
• Les participants sont autorisés à avoir reçu 1 mois de GA (cohorte 1 et 2) et de mFolfirinox (cohorte 3) compte tenu de la nature agressive du PDAC et du temps nécessaire pour tester la déficience en MTAP
• Accepter de suivre le protocole de l'étude, y compris le traitement, les visites programmées et les examens, pendant toute la durée de l'étude.

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

  1 Participants de sexe féminin (assigné à la naissance)

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) incluent toutes les participantes, entre le début des menstruations et 55 ans, sauf si la participante présente un facteur d'exclusion applicable, qui peut être l'un des suivants (se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114) :

  • Post-ménopausées (pas de menstruations depuis 12 mois consécutifs ou plus).
  • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans les valeurs ménopausiques, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
  • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

• Les WOCBP doivent accepter d'utiliser une combinaison d'une méthode contraceptive hormonale et non hormonale ou une méthode non hormonale seule qui est hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an) pendant la période d'intervention et pendant au moins 9 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude, ou selon les exigences de l'étiquette locale approuvée pour les agents chimiothérapeutiques individuels, selon la période la plus longue.

  • Les WOCBP ne sont pas autorisées à utiliser seules des méthodes contraceptives hormonales comme méthode hautement efficace de contraception et doivent utiliser une méthode non hormonale hautement efficace supplémentaire.
  • Les participantes WOCBP doivent également accepter de ne pas faire don d'ovocytes (ovules, oocytes) à des fins de reproduction pendant la même période. Les participants doivent être conseillés de demander des conseils sur le don d'ovocytes et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.

  • Les méthodes approuvées de contraception sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, vasectomie du sujet/partenaire, et contraceptifs implantables ou injectables. . Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la période de risque associée à l'intervention de l'étude est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contraception. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    2 Participants de sexe masculin (assigné à la naissance)

• Les participants de sexe masculin (assigné à la naissance) devront toujours utiliser un préservatif en latex ou autre synthétique pendant toute activité sexuelle (par exemple, vaginale, anale, orale) avec des WOCBP, même si le participant a subi une vasectomie réussie ou si la partenaire est enceinte ou allaite. Les participants de sexe masculin (assigné à la naissance) doivent continuer à utiliser un préservatif pendant la période d'intervention et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude, ou selon les exigences de l'étiquette locale approuvée pour les agents chimiothérapeutiques individuels, selon la période la plus longue.
• Les participants de sexe masculin (assigné à la naissance) ayant une partenaire enceinte ou allaitante doivent accepter de rester abstinents de toute activité sexuelle ou d'utiliser un préservatif masculin pendant toute activité sexuelle (par exemple, vaginale, anale, orale), même si le participant a subi une vasectomie réussie, pendant la période d'intervention et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude ou selon les exigences de l'étiquette locale approuvée pour les agents chimiothérapeutiques individuels, selon la période la plus longue.
• Les participants de sexe masculin (assigné à la naissance) doivent s'abstenir de faire don de sperme pendant la période d'intervention et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude, ou selon les exigences de l'étiquette locale approuvée pour les agents chimiothérapeutiques individuels, selon la période la plus longue. Les participants doivent être conseillés de demander des conseils sur le don de sperme et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.
• Les partenaires WOCBP des participants de sexe masculin (assigné à la naissance) doivent être conseillées d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la période d'intervention et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude, ou selon les exigences de l'étiquette locale approuvée pour les agents chimiothérapeutiques individuels, selon la période la plus longue, pour le participant masculin.

Critères spécifiques à la cohorte 1 :

• Adénocarcinome pancréatique résécable ou borderline résécable selon NCCN version 3.202432 n'ayant reçu aucun traitement néoadjuvant

  o Le PDAC résécable sera défini comme la tumeur avec :

• Aucun contact tumoral artériel (axe coeliaque [CA], artère mésentérique supérieure [SMA], ou artère hépatique commune [CHA])
• Aucun contact tumoral avec la veine mésentérique supérieure (SMV) ou la veine porte (PV) ou contact ≤ 180° sans irrégularité de contour veineux.

• Le PDAC borderline sera défini comme la tumeur avec :

  o Pour les tumeurs de la tête/processus unciné du pancréas :

• Contact tumoral solide avec CHA sans extension au CA ou à la bifurcation de l'artère hépatique, permettant une résection et une reconstruction complètes et sûres.
• Contact tumoral solide avec la SMA de ≤ 180°.
• Contact tumoral solide avec une anatomie artérielle variante (par exemple, artère hépatique droite accessoire, artère hépatique droite remplacée, CHA remplacée, et l'origine de l'artère remplacée ou accessoire) et la présence et le degré de contact tumoral doivent être notés si présents, car cela peut affecter la planification chirurgicale.
• Contact tumoral solide avec la SMV ou PV de > 180°, contact de ≤ 180° avec irrégularité de contour de la veine ou thrombose de la veine mais avec un vaisseau approprié proximal et distal au site d'atteinte, permettant une résection et une reconstruction veineuse complètes et sûres.

• Contact tumoral solide avec la veine cave inférieure (IVC).

  o Pour les tumeurs du corps/queue du pancréas :

• Contact tumoral solide avec le CA de ≤ 180°

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

• Cancer pancréatique localement avancé, non résécable selon NCCN version 3.202432

  o Pour les tumeurs de la tête/processus unciné :

• Contact tumoral solide > 180° avec la SMA ou CA

• SMV/PV non reconstructible en raison d'une atteinte tumorale ou d'une occlusion (peut être due à une tumeur ou à un thrombus banal).

  o Pour les tumeurs du corps/queue du pancréas :

• Contact tumoral solide de > 180° avec la SMA ou CA.
• Contact tumoral solide avec le CA et atteinte aortique.
• Aucun traitement antérieur à l'exception d'un mois de chimiothérapie avec GA sans progression de la maladie

Critères spécifiques à la cohorte 3 :

• Adénocarcinome pancréatique métastatique.
• Aucun traitement antérieur, sauf un mois de chimiothérapie avec mFOLFIRINOX sans progression de la maladie.

Critères d'exclusion

• Traitement antérieur par inhibiteurs de PRMT5 et MAT2A.
• L'exposition à un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l'inscription à l'essai n'est pas autorisée.
• Les participants atteints d'autres cancers primaires sont exclus, sauf pour un cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, un cancer de la prostate post-résection avec PSA indétectable, un cancer du col de l'utérus in situ, un carcinome canalaire in situ (DCIS) du sein, un carcinome endométrial stade 1 grade 1, ou des tumeurs solides (y compris les lymphomes sans atteinte de la moelle osseuse) traités de manière curative sans signe de maladie pendant ≥ 2 ans avant l'entrée dans l'étude.
• La chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement n'est pas autorisée. Les participants doivent avoir récupéré des effets de toute chirurgie majeure.
• Rétention significative de liquide dans le troisième espace (par exemple, ascite ou épanchement péritonéal) nécessitant un drainage dans le mois précédant la randomisation.

• Anomalies cardiaques incluant :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %
  • Antécédents de QTc prolongé, ou intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) prolongé > 480 msec, sauf pour le bloc de branche droit
  • Affections cardiovasculaires non contrôlées/symptomatiques ou significatives dans les 6 mois précédant l'inscription, incluant mais sans s'y limiter :
• Angioplastie ou stenting cardiaque, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire, pontage aorto-coronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), péricardite, myocardite, fibrillation auriculaire ou autres arythmies (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, ou torsade de pointes)

• Besoins continus d'un médicament avec un risque connu de torsade de pointes ou connu comme un inhibiteur puissant ou un inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-glycoprotéine ou un inhibiteur de la pompe à protons qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant l'entrée dans l'étude. Les bases de données d'interactions médicamenteuses suivantes et d'autres littératures peuvent être utilisées pour déterminer les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4/Pgp :

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Note : Veuillez consulter le moniteur médical du promoteur pour toute incertitude concernant les modulateurs potentiels du CYP3A4 et de la P-gp.

• Hépatite virale active, incluant les éléments suivants :

  • Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) indiquant la présence du virus, par exemple, ADN du VHB positif serait exclu. Les participants avec anti-HBs positif conformément à une vaccination antérieure ou une infection résolue sont éligibles pour s'inscrire.
  • Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) indiquant la présence d'une réplication virale active (ARN du VHC détectable).
  • Les participants avec anticorps anti-VHC positif et un ARN du VHC indétectable sont éligibles pour s'inscrire.
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue avec une infection opportuniste définissant le SIDA au cours de la dernière année, ou un compte CD4 actuel < 350 cellules/μL. Les participants vivant avec le VIH sont éligibles s'ils ont reçu une thérapie antirétrovirale (ART) établie pendant au moins 4 semaines avant la randomisation et continuent l'ART comme indiqué cliniquement pendant l'étude. La sérologie virale ne doit être effectuée que si elle est localement obligatoire et, si elle est faite, doit être réalisée dans les 28 jours suivant la randomisation.
• Preuve d'une infection active nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique systémique ≤ 7 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Vaccin vivant/atténué reçu dans les 30 jours suivant le premier traitement. L'utilisation de vaccins antigrippaux saisonniers inactivés (par exemple, Fluzone®) sera autorisée dans l'étude sans restriction.
• Toute préparation botanique (par exemple, compléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) destinée à traiter la maladie à l'étude dans les 4 semaines précédant le traitement. L'utilisation concomitante de toute préparation botanique n'est pas autorisée pendant l'étude.
• Allogreffe d'organe antérieure.
• Antécédents d'allergie à l'intervention de l'étude ou à l'un de ses composants.
• Métastases du système nerveux central (SNC) ou maladie leptoméningée connue est exclue, sauf si traitées de manière adéquate et le participant n'est plus sous stéroïdes ou anticonvulsivants.
• Les participants incapables d'avaler des médicaments par voie orale ou avec des troubles gastro-intestinaux qui, selon le jugement du médecin traitant, risquent d'interférer avec l'absorption du médicament, sont exclus.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de dyspnée lentement progressive et toux non productive, sarcoïdose, silicose, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie d'hypersensibilité, ou allergies multiples.

Critères spécifiques à la cohorte 1 :

• Maladie métastatique détectable radiographiquement et/ou PDAC localement avancé.
• Besoins anticipés de radiothérapie préopératoire (déterminés par l'équipe médicale traitante : oncologue médical et/ou oncologue chirurgical au moment de l'inscription à l'étude)

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

• Maladie métastatique détectable radiographiquement.
• La chimiothérapie cytotoxique ou la thérapie ciblée dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1 n'est pas autorisée. La radiothérapie palliative doit avoir été terminée 14 jours ou plus avant le jour 1 du cycle 1.
• Les participants ayant plus d'une ligne de traitement antérieure sont exclus.
• Les toxicités persistantes cliniquement significatives (CTCAE v5.0 Grade ≥ 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2, ne sont pas autorisées.

Critères spécifiques à la cohorte 3 :

• La chimiothérapie cytotoxique ou la thérapie ciblée dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1 n'est pas autorisée. La radiothérapie palliative doit avoir été terminée 14 jours ou plus avant le jour 1 du cycle 1.
• Les participants ayant plus d'une ligne de traitement antérieure sont exclus.
• Les toxicités persistantes cliniquement significatives (CTCAE v5.0 Grade ≥ 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2, ne sont pas autorisées