Fáze II studie hodnotící BMS-986504 u MTAP-deletovaného karcinomu pankreatu

Kritéria způsobilosti

• Věk ≥18 let.
• Homozygotní delece MTAP detekovaná NGS. Test lze provést na archivní tkáni odebrané do 6 měsíců od zařazení do studie a na vzorcích krve.
• Výkonnostní stav ECOG 0-1.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený duktální adenokarcinom pankreatu (PDAC)

• Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně definovaná níže

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL bez transfúze koncentrátu erytrocytů v posledních 7 dnech.
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
  • Počet trombocytů ≥100 x 10⁹/L bez transfúze trombocytů v posledních 7 dnech.
  • Celkový bilirubin ≤1,5 x horní hranice normy (ULN) instituce.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN instituce, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě ≤5 x ULN.
• Vypočítaná clearance kreatininu ≥50 mL/min (pomocí vzorce Cockroft-Gault nebo 24hodinové sběru moči).
• Účastníkům je povoleno podstoupit 1 měsíc léčby GA (kohorta 1 a 2) a mFolfirinox (kohorta 3) s ohledem na agresivní povahu PDAC a čas potřebný k testování deficience MTAP.
• Souhlas s dodržováním protokolu studie včetně léčby, plánovaných návštěv a vyšetření po dobu trvání studie.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

  1 Účastnice ženského pohlaví (přiřazeného při narození)

• Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) zahrnují všechny ženské účastnice mezi nástupem menstruace a 55 lety, pokud účastnice nevykazuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících (odkaz na politiku hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114):

  • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu ≥12 po sobě jdoucích měsíců).
  • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-oophorektomie.
  • Selhání vaječníků (folikulostimulační hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
  • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

• WOCBP se musí zavázat používat kombinaci hormonální a nehormonální antikoncepční metody nebo samostatně nehormonální metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně) během intervenčního období a po dobu nejméně 9 měsíců po poslední dávce studie, nebo podle schválených místních požadavků na jednotlivé chemoterapeutické látky, podle toho, co je delší.

  • WOCBP nesmí používat samostatně hormonální antikoncepční metody jako vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí používat dodatečnou nehormonální vysoce účinnou metodu antikoncepce.
  • Účastnice WOCBP se také musí zavázat, že po stejnou dobu nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce. Účastníkům by mělo být doporučeno vyhledat radu ohledně darování vajíček a kryokonzervace zárodečných buněk před léčbou.

  • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, vasektomie účastníka/partnera a implantovatelná nebo injekční antikoncepce. Neúčast na sexuální aktivitě po celou dobu rizika spojeného se studií je přijatelná praxe; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření na těhotenství, zatímco ona nebo její partner se účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    2 Účastníci mužského pohlaví (přiřazeného při narození)

• Účastníci mužského pohlaví (přiřazeného při narození) budou muset vždy používat latexový nebo jiný syntetický kondom při jakékoli sexuální aktivitě (např. vaginální, anální, orální) s WOCBP, i když účastník podstoupil úspěšnou vasektomii nebo pokud je partnerka těhotná nebo kojí. Účastníci mužského pohlaví (přiřazeného při narození) by měli pokračovat v používání kondomu během intervenčního období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studie, nebo podle schválených místních požadavků na jednotlivé chemoterapeutické látky, podle toho, co je delší.
• Účastníci mužského pohlaví (přiřazeného při narození) s těhotnou nebo kojící partnerkou se musí zavázat k abstinenci od sexuální aktivity nebo používat mužský kondom při jakékoli sexuální aktivitě (např. vaginální, anální, orální), i když účastník podstoupil úspěšnou vasektomii, během intervenčního období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studie nebo podle schválených místních požadavků na jednotlivé chemoterapeutické látky, podle toho, co je delší.
• Účastníci mužského pohlaví (přiřazeného při narození) se musí zdržet darování spermatu během intervenčního období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studie, nebo podle schválených místních požadavků na jednotlivé chemoterapeutické látky, podle toho, co je delší. Účastníkům by mělo být doporučeno vyhledat radu ohledně darování spermatu a kryokonzervace zárodečných buněk před léčbou.
• Partnerkám WOCBP účastníků mužského pohlaví (přiřazeného při narození) by mělo být doporučeno používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během intervenčního období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studie, nebo podle schválených místních požadavků na jednotlivé chemoterapeutické látky, podle toho, co je delší, pro mužského účastníka.

Specifická kritéria kohorty 1:

• Resekabilní nebo hraničně resekabilní adenokarcinom pankreatu podle NCCN verze 3.202432, který nepodstoupil žádnou neoadjuvantní léčbu

  o Resekabilní PDAC bude definován jako nádor s:

• Žádným arteriálním kontaktem nádoru (celiakální kmen [CA], horní mezenterická tepna [SMA] nebo společná jaterní tepna [CHA])
• Žádným kontaktem nádoru s horní mezenterickou žílou (SMV) nebo portální žílou (PV) nebo ≤180° kontaktem bez nepravidelnosti kontury žíly.

• Hraniční PDAC bude definován jako nádor s:

  o Pro nádory hlavy/uncinátního procesu pankreatu:

• Solidní kontakt nádoru s CHA bez rozšíření na CA nebo bifurkaci jaterní tepny, umožňující bezpečnou a kompletní resekci a rekonstrukci.
• Solidní kontakt nádoru s SMA ≤180°.
• Solidní kontakt nádoru s variantní arteriální anatomií (např. akcesorní pravá jaterní tepna, nahrazená pravá jaterní tepna, nahrazená CHA a původ nahrazené nebo akcesorní tepny) a přítomnost a stupeň kontaktu nádoru by měl být zaznamenán, pokud je přítomen, protože může ovlivnit chirurgické plánování.
• Solidní kontakt nádoru s SMV nebo PV >180°, kontakt ≤180° s nepravidelností kontury žíly nebo trombózou žíly, ale s vhodnou cévou proximálně a distálně od místa postižení, umožňující bezpečnou a kompletní resekci a rekonstrukci žíly.

• Solidní kontakt nádoru s dolní dutou žílou (IVC).

  o Pro nádory těla/ocasu pankreatu:

• Solidní kontakt nádoru s CA ≤180°

Specifická kritéria kohorty 2:

• Lokálně pokročilý, neresekabilní karcinom pankreatu podle NCCN verze 3.202432

  o Pro nádory hlavy/uncinátního procesu:

• Solidní kontakt nádoru >180° se SMA nebo CA

• Nerekonstruovatelná SMV/PV v důsledku postižení nádorem nebo okluze (může být způsobeno nádorem nebo blandní trombózou).

  o Pro nádory těla/ocasu pankreatu:

• Solidní kontakt nádoru >180° se SMA nebo CA.
• Solidní kontakt nádoru s CA a postižením aorty.
• Žádná předchozí léčba s výjimkou jednoho měsíce chemoterapie s GA bez progrese onemocnění

Specifická kritéria kohorty 3:

• Metastatický adenokarcinom pankreatu.
• Žádná předchozí léčba, s výjimkou jednoho měsíce chemoterapie s mFOLFIRINOX bez progrese onemocnění.

Vylučovací kritéria

• Předchozí léčba inhibitory PRMT5 a MAT2A.
• Expozice vyšetřovanému přípravku do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zařazením do studie není povolena.
• Účastníci s jinými primárními nádory jsou vyloučeni, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu prostaty po resekci s nedetekovatelným PSA, karcinomu in situ děložního hrdla, duktálního karcinomu in situ (DCIS) prsu, karcinomu endometria stádia 1 stupně 1 nebo solidních nádorů (včetně lymfomů bez postižení kostní dřeně) radikálně léčených bez známek onemocnění po dobu ≥2 let před vstupem do studie.
• Rozsáhlá chirurgie do 2 týdnů od zahájení léčby není povolena. Účastníci se musí zotavit z účinků jakékoli rozsáhlé chirurgie.
• Významná retence tekutin ve třetím prostoru (např. ascites nebo peritoneální výpotek) vyžadující drenáž do 1 měsíce před randomizací.

• Srdeční abnormality včetně:

  • Ejekční frakce levé komory <50 %
  • Anamnéza prodlouženého QTc nebo QT intervalu korigovaného pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 480 msec, s výjimkou bloku pravého Tawarova raménka
  • Nekontrolované/příznakové nebo významné kardiovaskulární stavy do 6 měsíců před zařazením, včetně, ale neomezující se na následující:
• Koronární angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka, koronární bypass, symptomatické periferní cévní onemocnění, kongestivní srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA), perikarditida, myokarditida, fibrilace síní nebo jiné arytmie (např. komorová tachykardie, komorová fibrilace nebo Torsade de pointes)

• Pokračující potřeba léku se známým rizikem Torsade de Pointes nebo známého jako silný inhibitor nebo silný induktor CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu nebo inhibitoru protonové pumpy, který nelze před vstupem do studie přejít na alternativní léčbu. K určení inhibitorů a induktorů CYP3A4/Pgp lze využít následující databáze lékových interakcí a další literaturu:

  • https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddruginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  • https://druginteractions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx. Poznámka: V případě nejasností ohledně potenciálních modulátorů CYP3A4 a P-gp se poraďte s lékařským monitorem sponzora.

• Aktivní virová hepatitida, včetně následujícího:

  • Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B (HBV) naznačující přítomnost viru, např. HBV DNA pozitivní by byl vyloučen. Účastníci s pozitivním anti-HBs v souladu s předchozím očkováním nebo vyléčenou infekcí jsou způsobilí k zařazení.
  • Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy C (HCV) naznačující přítomnost aktivní virové replikace (detekovatelná HCV RNA).
  • Účastníci s pozitivní protilátkou proti HCV a nedetekovatelnou HCV RNA jsou způsobilí k zařazení.
• Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) s oportunní infekcí definující AIDS v posledním roce nebo současný počet CD4 < 350 buněk/µL. Účastníci s HIV jsou způsobilí, pokud podstoupili zavedenou antiretrovirovou terapii (ART) po dobu nejméně 4 týdnů před randomizací a pokračují v ART podle klinických indikací během studie. Virologická sérologie má být provedena pouze, pokud je místně nařízena, a pokud je provedena, musí být provedena do 28 dnů od randomizace.
• Přítomnost aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antivirovou nebo antimykotickou terapii ≤ 7 dnů před první dávkou studie.
• Živá/atenuovaná vakcína podaná do 30 dnů od první léčby. Použití inaktivovaných sezónních vakcín proti chřipce (např. Fluzone®) bude ve studii povoleno bez omezení.
• Jakákoli botanická příprava (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) určená k léčbě sledovaného onemocnění do 4 týdnů před léčbou. Souběžné použití jakéhokoli botanického přípravku během studie není povoleno.
• Předchozí transplantace orgánů.
• Anamnéza alergie na studijní intervenci nebo kteroukoli její složku.
• Známé metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění jsou vylučující, pokud nejsou adekvátně léčeny a účastník již neužívá steroidy nebo antikonvulziva.
• Účastníci neschopní polykat perorální léky nebo s gastrointestinálními poruchami, které by podle posouzení ošetřujícího lékaře pravděpodobně interferovaly s absorpcí léku, jsou vyloučeni.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny.
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza pomalu progresivní dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidózy, silikózy, idiopatické plicní fibrózy, plicní hypersenzitivní pneumonitidy nebo mnohočetných alergií.

Specifická kritéria kohorty 1:

• Radiograficky detekovatelné metastatické onemocnění a/nebo lokálně pokročilý PDAC.
• Předpokládaná potřeba předoperační radioterapie (podle rozhodnutí ošetřujícího týmu: onkologa a/nebo chirurgického onkologa v době zařazení do studie)

Specifická kritéria kohorty 2:

• Radiograficky detekovatelné metastatické onemocnění.
• Cytotoxická chemoterapie nebo cílená terapie do 28 dnů od Cyklu 1 Dne 1 není povolena. Paliativní radioterapie musí být dokončena 14 nebo více dnů před Cyklem 1 Dnem 1.
• Účastníci s více než jednou předchozí linií terapie jsou vyloučeni.
• Klinicky významné přetrvávající toxicity (CTCAE v5.0 Stupeň ≥2) způsobené předchozí protinádorovou léčbou, s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2, nejsou povoleny.

Specifická kritéria kohorty 3:

• Cytotoxická chemoterapie nebo cílená terapie do 28 dnů od Cyklu 1 Dne 1 není povolena. Paliativní radioterapie musí být dokončena 14 nebo více dnů před Cyklem 1 Dnem 1.
• Účastníci s více než jednou předchozí linií terapie jsou vyloučeni.
• Klinicky významné přetrvávající toxicity (CTCAE v5.0 Stupeň ≥2) způsobené předchozí protinádorovou léčbou, s výjimkou alopecie a neuropatie stupně 2, nejsou povoleny.