インスリン抵抗性を有する55歳以上の高齢者における認知機能低下予防に対する多領域介入およびウコンの効果：無作為化比較試験

認知症は、日常生活動作（ADL）における自立性に影響を及ぼす認知機能障害を特徴としています（1）。 2015年時点で、世界では約4,700万人が認知症を抱えて生活しており、COVID-19パンデミック前は、2050年までに症例数が3倍になると予想されていました（2）。 ラテンアメリカとカリブ海地域における認知症の有病率は10.66％であり、女性の方が男性（7.26％）よりも認知症の有病率が高くなっています。<\/p>

観察研究によると、血管リスクを低減し、より健康的な生活習慣を改善することで、認知症と認知機能の低下を予防できることが示されています（6）。 重要なのは、疾患の症状が発症する前に生活習慣を修正することです。 これを達成するためには、認知機能が健全であるか、または認知機能低下の症状はないが何らかの懸念を抱えている集団を特徴付けることが重要です（6）。<\/p>

認知症を治療するための介入は、栄養、認知刺激、身体運動、およびマルチドメイン（2つ以上の構成要素または領域の組み合わせ）を含む非薬物的なものでした。 しかし、認知症予防において最も良い結果が得られたのは、認知機能が健全な個人または何らかの懸念を抱える個人に対するマルチドメイン介入でした（10）。 すべてのマルチドメイン介入に含まれる領域は、身体活動、栄養、および認知トレーニングでした。 「マインド・アンド・ムーブメント・フォー・コグニティブ・ヘルス・プログラム（MeMo Health-Cog）」は、3つの基本的な構成要素を含むプログラムです：a) 有酸素運動を組み合わせた1時間/日のルーティンによる中程度の身体活動、b) 市松模様のマットを使用した認知トレーニング、およびc) 健康的なアクティブ・エイジング、高齢者のためのスポーツ、基本的な栄養推奨事項、健康トピック、および社会化に関する週1回の講話からなる動機づけ教育プログラム；これらの講話は10分から15分間続きます。 身体活動と認知活動は毎日1時間のルーティンであり、週3日実施することができます。 プログラム全体の期間は24週間です。 教育プログラムは、24時間健康的な教育プログラムによる軽度の身体活動を奨励しており、これはカナダ発祥の推奨事項で、運動に関連する行動、すなわち中程度および軽度の身体活動、適切な睡眠時間、および座りっぱなしの制限を改善することを可能にします（13）。<\/p>

重要かつ新興の概念は、脳レベルでのインスリン抵抗性であり、ここではインスリンシグナル伝達が生理学において重要な役割を果たし、したがって認知機能に影響を及ぼします。 脳組織におけるインスリンシグナル伝達の変化は、ベータアミロイドの増加やタウ神経原線維変化の形成、および他の脳損傷メカニズムを通じてアルツハイマー病（AD）に寄与します。 インスリン抵抗性は、全身の代謝に影響を与えるだけでなく、インスリン関連の脳経路を変化させることによって脳に直接影響を与えます（20）。<\/p>

b. インスリン抵抗性、炎症、および酸化ストレスのメカニズム 2型糖尿病（T2DM）の分子メカニズムは、インスリン分泌の減少とその効果への抵抗性の結果として、炭水化物、脂質、およびタンパク質代謝の調節の変化によって特徴付けられます（21）。<\/p>

インスリン抵抗性（IR）。 インスリンは、炭水化物、脂質、およびタンパク質代謝の主要な調節因子です。 それは、受容体、基質、および様々なシグナル伝達分子を含むシグナル伝達カスケードを通じて作用します（22、23）。 インスリン抵抗性は、インスリン媒介性グルコース制御に対する不適切な反応と定義されます。 骨格筋は、インスリン刺激によるグルコース処置において量的に中心的な組織であり、肝臓と脂肪組織は、グルコース誘発性インスリンシグナル伝達において質的に重要な部位です。 これらの組織は、インスリン抵抗性の原因となるメカニズムを理解する上で中心的な役割を果たします。<\/p>

炎症と酸化ストレスは、インスリンシグナル伝達の変化と関連しており、これがIRを増加させます。 逆に、IRは酸化ストレスを増加させ、したがって炎症を増加させます。 インスリン抵抗性、炎症、および酸化ストレスの全身的ループの形成は、肥満、糖尿病、血管性認知症、およびアルツハイマー病（AD）に存在します；なぜなら、それは肝臓（糖新生を増加させる）、筋肉（グルコース消費の減少と筋肉量の減少）、脂肪組織（脂肪組織の増加）、脳（神経変性の増加と脳の回復力の低下）、および心血管系（内皮機能障害と血管損傷）など、様々な臓器の機能に影響を与えるからです（26）。<\/p>

酸化ストレスとインスリン抵抗性（IR）。 炎症は酸化ストレスとインスリン抵抗性を促進し、またGSK-3βの発現を増加させ、ミトコンドリア機能を変化させることができ、これらは順に活性酸素種（ROS）と活性窒素種（RNS）を生成し、これらが脂質、タンパク質、核酸と反応して、それらの酸化を引き起こし、神経毒性の結果を生み出します（33）。 脂質過酸化は、酸化ストレスに関連する損傷の主要な形態の一つであり、脳組織に影響を与え、神経損傷の重要なマーカーです。 この損傷は、マロンジアルデヒド（MDA）と4-ヒドロキシノネナール（HNE）の形成によって測定することができ、アルツハイマー病（AD）に関連する明確な因子として確立されています（35）。 さらに、グルタチオンレベルなどの他の酸化ストレスマーカーは、軽度認知障害およびADと相関しています（36）。 酸化ストレスを評価する他の方法には、キノンの形成を分析するタンパク質酸化の測定が含まれます。 2型糖尿病（T2DM）を有する人々におけるベータアミロイド（Aβ）プラークとリン酸化タウタンパク質の蓄積は、炎症、酸化ストレス、およびインスリン抵抗性と関連しています（37）。 脳レベルでは、インスリンはその細胞内シグナル伝達の一部としてGSK3-β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3ベータ）の活性を低下させます。 この酵素はタウタンパク質をリン酸化し、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の分割を促進し、酵素BACE-1の発現を増加させ、その結果、ベータアミロイドの量の増加とNF-κBの発現の増加をもたらします。<\/p>

脳におけるインスリンのもう一つの機能は、樹状突起スパインとシナプスの形成を促進することによって記憶と学習を促進する脳可塑性を促進することです；インスリンは修復と神経保護プロセスに寄与します（43）。<\/p>

古代から、機能性食品と運動は、加齢関連疾患を減少させるために組み合わされてきました（49）。 食事の選択は、神経保護効果を持つべきです。 サプリメントは、AKTなどのシグナル伝達経路に変化を引き起こす可能性があり、これは神経変性を予防するために重要です。なぜなら、AKTはタウをリン酸化する主要な酵素であるGSK-3βの活性を阻害するからです。 いくつかの植物や果物は、認知症の進行またはリスクを減少させる可能性を示しており、その研究の中で、クルクミンが際立っています（50）。 ウコンは、根茎として知られる根が、伝統的に香辛料として、また薬用目的の両方で使用されてきた草本植物です。 この植物から単離されたクルクミノイドは、抗炎症および免疫調節特性を持っています。<\/p>

ウコンの健康に対する主な効果には以下が含まれます：<\/p>

1. 抗酸化効果：カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）、グルタチオンペルオキシダーゼ、ヘムオキシゲナーゼなどの酵素の活性を増加させます（53）。<\/li>
2. 慢性抗炎症効果は、TNF-αレベルの低下やNF-κB活性化の抑制、およびiNOS、COX-2、リポキシゲナーゼ、キサンチンオキシダーゼなどの炎症性酵素の発現の低下によって炎症が減少することが示された動物研究で実証されています（55）。 このプロセスは、IL-1β、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2などの炎症性サイトカインの発現を減少させます。<\/li>
3. 同様に、神経保護効果は動物研究で観察されており、ウコンがβ-アミロイドオリゴマーの形成とβ-アミロイド凝集を阻害し、加えてタウの過剰リン酸化を減少させることが示されています。 神経炎症とアセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性の低下も観察され、これは記憶を改善する可能性があります（56、57、58、59）。<\/li>
4. GSK-3βの調節：マウスでの研究とヒトでの臨床試験は、クルクミンがGSK-3β活性を減少させることができ、これはインスリン抵抗性とインスリンレベルの低下に有益な効果を持つ可能性があることを示しています（60、53）。これは、24週間ウコン500mg/日を適用した唯一の無作為化臨床試験ですが、認知機能の改善はまだ考慮されていません。<\/li><\/ol>

   研究仮説：<\/p>

   マルチドメイン介入（MeMo-Health-Cog）にウコンサプリメントを組み合わせた介入は、プラセボを組み合わせたマルチドメイン介入（MeMo-Health-Cog）よりも、インスリン抵抗性を5％、全般的認知機能を3％、神経心理学的機能、身体機能を5％、および神経保護バイオマーカーを5％改善する点で効果的です。 さらに、これらの効果は、介入が実施された後、最大28週間維持されると予想されます。<\/p>

   サンプルサイズ：<\/p>

   研究者は、優越性臨床試験のためのサンプルサイズ計算を使用し、Zong（2009）とWang（2020）の公式を使用し、アルファを0.05未満、検出力を80％と考慮し、研究者は介入群に対して5％の優越性を臨床的に有意であると考慮しました。 研究者は、以前の臨床的に許容可能な研究で報告された差、および標準偏差を考慮に入れました。 全般的認知機能（MOCA）= 0.20（0.05）、主観的認知機能6（0.05）、トレイルメイキングテストA部分0.20（0.05）、トレイルメイキングテストA部分0.20（0.05）、言語学習テスト（RAVLT-即時）0.44（0.05）、言語テスト（RAVLT-遅延）0.58（0.05）、言語流暢性= 0.46（0.05）；GSK-3ベータ= 0.40（0.05）、HOMA IR 0.1（0.05）；4-ヒドロキシノネナール0.12（0.05）、MDA（マロンジアルデヒド）0.18（0.05）、TNFアルファ2.8（0.05）、TNFアルファのRALVTへの影響3.3（0.05）、IL-6（0.05）、IL-1 0.001（0.3）。 これらのパラメータを考慮すると、総サンプルサイズは64名の参加者ですが、研究者が、患者の改善を説明するために少なくとも3つの変数（炎症、インスリン抵抗性、酸化ストレス）を用いた多変量解析を行う必要があると追加すると、研究者はグループあたり50名の患者、つまり合計100名の患者が必要であると考えます。<\/p>

   介入の実施。 この研究は、メキシコシティのIMSS、国立医療センターSiglo XXIの疫学・医療サービス研究ユニットの主任研究者によって調整されます。 面接は、UMF 7によって割り当てられた場所で行われます；およびトレーニングサイト。 UMF本部の教育研究コーディネーターは、緊急事態や臨床的注意を必要とするあらゆる事象を解決するために利用可能です。 実験群は、週3日、24週間にわたって実施される60分セッションで構成されました。 各セッションは、MeMo-Salud-Cog-4プログラムで事前にトレーニングを受けた経験豊富な看護師の医療専門家によって指導されます。 トレーナーは有酸素運動を適用し、その後、異なるステップパターンを示し、参加者にこれらのパターンを観察、記憶、市松模様のマット上で繰り返すよう求めます。 グループあたりの最大参加者数は12名です。<\/p>

   動機付け戦略。 フォローアップシステムは、ドロップアウトとプログラムへの低い遵守を防ぐための重要な戦略となります。 このシステムは、グループセッションを欠席した参加者やサプリメントを摂取しなかった参加者、および医療予約や個人的な都合で欠席した人々への動機付け電話と補完されます。 プログラムの終了時には、セッションの80％を完了するためにプログラムが延長されます。 さらに、この研究には、アクティブ・エイジング、高齢者のためのスポーツ、健康問題、栄養、および過去の出来事に関する経験の交換を通じた社会化に関連するトピックを探求するための10〜15分のグループセッションからなる動機付け教育プログラムが含まれています。 このプログラムは、グループの決定に応じて、セッションの前または後に提供されます。 講話には、WEBページでトピックが簡潔に説明され、より多くの情報が提供される本がある教育資料があります。 トレーニングを受けた医療専門家であるインストラクターが、WEBページを通じて講話を行い、参加者はトピックに関するより多くの情報を得るために本を受け取りました。<\/p>

   評価。 この研究には、ベースライン、24週、および52週の3回の評価が含まれます。 研究の結果変数は、共変量と同様に、各評価で測定されます。 研究者は、参加者のプログラムへの遵守度を80％と定義して測定します。 最後に、プログラムを放棄した理由と低い遵守度が文書化されます。 評価は、内科と老年医学の専門知識を持つ医療専門家によって行われます。<\/p>

   この研究には以下の共変量が含まれました：年齢、生物学的性別、正規教育レベル、現在の雇用と状況（現役、退職、ボランティア、自営業）、婚姻状況（既婚、離婚、独身、内縁関係、その他）、現在の生活状況（一人暮らし、配偶者と同居、子供と同居または非同居）、併存疾患（高血圧、整形外科的、心臓、血管、肝臓または腎臓障害）、研究前のベースライン身体活動、理想的には週150分以上の中程度の身体活動または週75分以上の激しい身体活動、または同等の組み合わせとして定義）；中程度/激しい（週149分未満の軽度または中程度の活動、週74分未満の激しいまたは激しい活動、またはその同等）；および不良（中程度も激しい身体活動もなし）、APOE ε4アレルの存在が測定されました。<\/p>

   統計分析。 研究者はまず、高齢者の記述的分析、各評価における結果、および定量変数の分布を、コルモゴロフ・スミルノフ検定を正規性を評価するための検定として使用して行います。 正規分布する変数は平均と標準偏差を使用して分析され、自由分布を持つ測定値は中央値と25パーセンタイルおよび75パーセンタイルを使用して提示され、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージを使用して記述されます。 第二に、各評価について、研究者はグループの変数を前後で比較し、これらの変化の大きさ、およびグループ間の比較を行うことができます。 グループ間の比較には、研究者はスチューデントのt検定（正規分布を持つものに対して）とマン・ホイットニーのU検定（非正規分布を持つものに対して）を使用します。 結果変数に対する介入の効果は、ベースラインから24週および52週の測定値への変化の差を測定することによって推定され、グループ間の差の大きさの比較分析が行われます。<\/p>

   介入群と対照群の平均差の分析は、連続的で正規分布する応答変数に対して、正規分布する変数については平均と標準偏差として報告され、t0-t24週とt24週-t52週の平均の比較は、対応のあるt検定を使用して行われます。 正規分布しない変数については、t0-t24週とt24週-t52週の中央値の比較は、対応のあるサンプルからウィルコクソン検定を使用して得られます。 どちらの場合も、p値が0.05未満の場合に有意差があると見なされます。 離散変数については、割合の差は、カイ二乗検定を使用して、時間ゼロを基準として得られます。 t0からt24週までの介入と対照の効果の比較は、単変量一般線形モデル、回帰分析、および二元配置分散分析（ANOVA）を使用して、時間経過に伴う平均の差（"d"）の効果と95％信頼区間を推定することによって推定されます。 この分析には、共変量と交互作用が含まれ、バランスの取れたモデルとバランスの取れていないモデルの両方を対比し、95％信頼区間を持つ効果推定値を生成します。 仮定を確認するために、正規性からの逸脱に対してロバストな分散分析が行われ、対称性と分散の均一性の仮定が満たされていることを確認します（p > 0.05）。 第二のモデルでは、t24週-t52週の介入と対照の効果の比較分析が行われます。 正規性に従わない変数については、一般化推定方程式（GEE）が使用され、これは反復測定に適した方法で、共変量と交互作用を含めることができます。 結果の解釈は、p値が0.05未満の場合に有利であると見なされます。<\/p>

   離散変数については、効果推定は、ロジスティック回帰分析を使用して相対リスクと95％信頼区間を推定し、臨床的または統計的関連性に基づいて選択された共変量について調整された値と調整されていない値を報告して行われます。 モデルは、介入と対照のt0-t24週とt24-t52週の比較のために得られます。 結果の解釈は、p値が0.05未満の場合に有利であると見なされます。<\/p>

   両方の分析において、25パーセンタイルを考慮した低い遵守度の参加者の交互作用が含まれます。<\/p>

   多重代入または不完全データを扱うモデルを通じた欠損値の取り扱いが考慮され、縦断的統計分析の完全性と妥当性が確保されます。 分析は、Stata V.14.0ソフトウェア（Stata Corp）およびIBM SPSSバージョン23を使用して行われます。<\/p>

   条件：<\/p>

   認知機能低下 インスリン抵抗性。<\/p>

   キーワード：<\/p>

   認知機能低下 マルチドメイン介入 ウコン ブラックペッパー。<\/p>

   研究デザイン<\/p>

   研究の種類：介入研究 主要目的：予防 研究フェーズ：N/A 介入研究モデル：並行割り当て 「マインド・アンド・ムーブメント：高齢者の認知健康に向けて4」と題する二重盲検無作為化臨床試験が実施されます。 この研究には、介入群と対照群が含まれます：（1）コーチ（医療専門家）による24週間のダブルタスク運動プログラムと市松模様のマットを使用したマルチドメイン介入に、12時間ごとにウコンカプセルとブラックペッパーを追加したもの；および対照群には、コーチ（医療専門家）による24週間のダブルタスク運動プログラムと市松模様のマットを使用したマルチドメイン介入に、12時間ごとにプラセボカプセルを追加したものが含まれます。<\/p>

   アーム数：2<\/p>

   マスキング：二重盲検（参加者、研究者） グループが教育レベルに関してバランスが取れていることを確保するために、研究参加者は層別化されず、4名のブロックで介入群または対照群のいずれかに無作為に割り当てられました。 研究に参加しない独立した研究者が、Random Allocation Softwareを使用して割り当て順序を生成します。 各層には独自のシードがあります。 この研究者は、各ブロック内で割り当て順序を作成するために一様な無作為整数を生成します。 彼女はランダム化ファイルをコンピュータに保持し、3つのグループに個々の参加者の割り当てを一度に1つずつ提供します。 割り当ては、参加者と登録およびベースライン評価に関与する研究スタッフから隠されます。 IMSSのケアユニット7におけるグループの募集と介入の適用。<\/p>

   割り当て：無作為化<\/p>

   登録：100<\/p>

   アームと介入<\/p>

   アーム<\/p>

   アクティブコンパレータ：対照群には、コーチ（医療専門家）による24週間のダブルタスク運動プログラムと市松模様のマットを使用したマルチドメイン介入に、12時間ごとにプラセボカプセルを追加したものが含まれます。<\/p>

   割り当てられた介入<\/p>

   「高齢者の認知健康のためのマインド・アンド・ムーブメント4」 介入群は、24週間にわたって週3日実施される60分のトレーニングセッションで構成されます。 各セッションは、SSEを指導する資格を持つ医療専門家によって指導されます。 各セッションの構成は次のとおりです：1）5分間のウォームアップ；2）30分間の中程度から強度の有酸素運動、3）5分間の有酸素クールダウン、4）20分間のダブルタスク運動（マット）；および5）5分間のクールダウンのストレッチ（この時間は活動としてカウントされません）。<\/p>

   他の名称：<\/p>

   医療専門家によるダブルタスク運動 高齢者とその介護者は、コーチによる24週間の同じSSEプログラムに参加します。<\/p>

   結果測定<\/p>

   主要な結果測定：<\/p>

   1. 全般的認知機能 モントリオール認知評価（MoCA）テストによって評価される全般的認知機能、スケールは0-30点。<\/p>

   スコアは以下のように解釈されます：>26は認知症なし、18-26は軽度認知障害、6-10は中等度認知症、<6は重度認知症を示します。 [時間枠：0、24、52週]<\/p>

   4. [時間枠：52週] 認知機能の特定領域 複合スコアを通じて測定：実行機能/精神的柔軟性は、トレイルメイキングテスト、A部分とB部分で測定されます。TMT-AとTMT-Bの両方の結果は、タスクを完了するのに必要な秒数として報告されます。 処理速度（数字記号置換テストを使用）は、90秒間で達成された正しい数字-記号の一致の総数として測定されます。 言語学習と記憶は、レイ聴覚言語学習テスト（RAVLT）を通じて評価され、これは2つの別々の時点で提示された15語のリストから思い出された単語の数を文書化するものであり、このテストはRAVLT-即時とRAVLT-忘却率の評価を可能にします。 言語流暢性（意味的、動物命名、音韻的）は、統制口頭語連想テストを使用して測定され、カテゴリーと文字によって識別された単語の総数によって評価されます。<\/p>

   5. [時間枠：0、24、52週]<\/p>

   認知予備能エピソード。 個人が神経損傷または精神病の影響に対処および/または回復することを可能にする能力 [時間枠：52週]<\/p>

   二次的な結果測定：<\/p>

   通常歩行とデュアルタスク歩行 通常歩行とデュアルタスク歩行は、6分間歩行テスト（6MWT）中のモーションキャプチャを通じて評価されます。これは、参加者が6分間快適なペースで30メートルのエリアを往復して歩くことを要求します。 6MWTで使用される固定距離により、歩行速度（すなわち、v = d/t）を決定することができます；しかし、このテストはまた、赤外線歩幅分析と組み合わされ、通常およびデュアルタスク条件下での歩行速度、歩幅、および歩幅の変動性をより正確に評価することができます。 これらの手順は、8台の赤外線カメラ、6台のフォースプレート、および筋電図によるモビリティデータの同期を通じて、多くの有効で信頼性の高い歩行結果を提供します。<\/p>

   [時間枠：52週]<\/p>

   SF-12によって測定される生活の質 高齢者の健康関連生活の質（QoL）は、医療成果調査質問票の短縮版（SF-12）によって測定され、12項目で構成されます。 身体的および精神的スコアは、各項目の応答を特定の所定の重みに従って標準化された値に変換するアルゴリズムを使用して計算されます。 各構成要素の要約スコアは0〜100の範囲であり、低いQoL（0に近い）と高いQoL（100に近い）として解釈されます。<\/p>

   心血管バイオマーカーと内皮機能：MCP-1、ICAM VCAMおよびセレクチン これは、循環血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、内皮-白血球接着分子-1（E-セレクチン）、および細胞間接着分子-1（ICAM-1）が、動脈硬化の分子マーカーおよび心血管疾患の発生予測因子として機能する能力です。<\/p>

   [時間枠：52週]<\/p>

   代謝バイオマーカーと炎症：HOMA-IR、GSK-3beta、IL-1、IL-6、TNF-alpha。<\/p>

   [時間枠：52週]<\/p>