Efeito de uma Intervenção Multidomínio Mais Cúrcuma na Prevenção do Declínio Cognitivo em Pessoas com Mais de 55 Anos com Resistência à Insulina: Um Ensaio Clínico Randomizado

A demência caracteriza-se por comprometimento cognitivo, que afeta a independência nas atividades da vida diária (1). Em todo o mundo, aproximadamente 47 milhões de pessoas viviam com demência em 2015, e antes da pandemia de COVID-19, esperava-se que o número de casos triplicasse até 2050 (2). A prevalência da demência na América Latina e no Caribe é de 10,66%, sendo a demência mais prevalente em mulheres do que em homens (7,26%).

Estudos observacionais mostraram que a demência e o declínio cognitivo podem ser prevenidos através da redução dos riscos vasculares e da melhoria de estilos de vida mais saudáveis (6). A chave é modificar os hábitos de estilo de vida antes do desenvolvimento de sintomas da doença. Para alcançar isto, é importante caracterizar populações com função cognitiva intacta ou com alguma preocupação sem sintomas de declínio cognitivo (6).

As intervenções para tratar a demência têm sido não farmacológicas, incluindo nutrição, estimulação cognitiva, exercício físico e multidisciplinares (combinação de mais de dois componentes ou domínios). No entanto, os melhores resultados para a prevenção da demência têm sido para intervenções multidisciplinares em indivíduos com função cognitiva intacta ou naqueles com algumas preocupações (10). Os domínios incluídos em todas as intervenções multidisciplinares foram atividade física, nutrição e treino cognitivo. O Programa Mente e Movimento para a Saúde Cognitiva (MeMo Health-Cog) é um programa que inclui três componentes básicos: a) uma rotina de atividade física moderada através de uma rotina de uma hora/dia de exercícios aeróbicos combinados, b) treino cognitivo com o tapete quadriculado e c) um programa educacional motivacional que consiste em palestras semanais sobre temas de envelhecimento ativo saudável, desporto para idosos, recomendações básicas de nutrição, temas de saúde e socialização; estas palestras duram entre 10 e 15 minutos. As atividades físicas e cognitivas são uma rotina de uma hora cada dia, e podem ser realizadas três dias por semana. A duração de todo o programa é de 24 semanas. É importante mencionar que o programa educacional incentiva atividades físicas leves com o programa educacional saudável de 24 horas, que são recomendações de origem canadiana que permitem melhorar comportamentos relacionados com o movimento, ou seja, atividades físicas moderadas e leves, duração adequada do sono e limitações de estar sentado (13).

Um conceito importante e emergente é a resistência à insulina ao nível cerebral, onde a sinalização da insulina desempenha papéis cruciais na fisiologia e, portanto, afeta a função cognitiva. A sinalização da insulina alterada no tecido cerebral contribui para a doença de Alzheimer (DA) através do aumento da formação de beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares de tau e outros mecanismos de dano cerebral. A resistência à insulina não só afeta o metabolismo sistémico como influencia diretamente o cérebro ao alterar as vias cerebrais relacionadas com a insulina (20).

b. Mecanismos de resistência à insulina, inflamação e stress oxidativo Os mecanismos moleculares da diabetes tipo 2 (DT2) caracterizam-se por uma alteração na regulação do metabolismo de hidratos de carbono, lípidos e proteínas, como consequência de uma diminuição na secreção de insulina e resistência ao seu efeito (21).

Resistência à Insulina (RI). A insulina é um regulador principal do metabolismo de hidratos de carbono, lípidos e proteínas. Atua através de uma cascata de sinalização envolvendo o recetor, substrato e várias moléculas de sinalização (22, 23). A resistência à insulina é definida como uma resposta inadequada ao controlo da glicose mediado pela insulina. O músculo esquelético é um tecido quantitativamente central para a eliminação da glicose estimulada pela insulina, e o fígado e o tecido adiposo são locais qualitativamente críticos para a sinalização da insulina induzida pela glicose. Estes tecidos são centrais para compreender os mecanismos responsáveis pela resistência à insulina.

A inflamação e o stress oxidativo estão associados à alteração da sinalização da insulina, o que aumenta a RI. Por sua vez, a RI aumenta o stress oxidativo e, portanto, a inflamação. Formando um ciclo sistémico de resistência à insulina, inflamação e stress oxidativo está presente na obesidade, diabetes, demência vascular e doença de Alzheimer (DA); uma vez que afeta a função de vários órgãos como o fígado (aumenta a gliconeogénese), músculo (diminui o consumo de glicose e perda de massa muscular), tecido adiposo (aumenta o tecido adiposo), cérebro (aumenta a neurodegeneração e reduz a resiliência cerebral) e sistema cardiovascular (disfunção endotelial e dano vascular) (26).

Stress oxidativo e resistência à insulina (RI). A inflamação promove o stress oxidativo e a resistência à insulina e também pode aumentar a expressão de GSK-3β e alterar a função mitocondrial, que por sua vez geram espécies reativas de oxigénio (ROS) e espécies de azoto (RNS), que reagem com lípidos, proteínas e ácidos nucleicos, causando a sua oxidação e gerando consequências neurotóxicas (33). A peroxidação lipídica, uma das principais formas de dano associado ao stress oxidativo, afeta o tecido cerebral e é um marcador importante de dano neuronal. Este dano pode ser medido pela formação de malondialdeído (MDA) e 4-hidroxinonenal (HNE), e foi estabelecido como um fator claro associado à doença de Alzheimer (DA) (35). Além disso, outros marcadores de stress oxidativo, como os níveis de glutationa, estão correlacionados com o comprometimento cognitivo leve e DA (36). Outros métodos para avaliar o stress oxidativo incluem a medição da oxidação proteica, que analisa a formação de quinonas. A acumulação de placas de beta-amiloide (Aβ) e proteína Tau fosforilada em pessoas com diabetes tipo 2 (DT2) está associada à inflamação, stress oxidativo e resistência à insulina (37). Ao nível cerebral, a insulina reduz a atividade da ação da GSK3-β (glicogénio sintase quinase-3 beta) como parte da sua sinalização intracelular. Esta enzima fosforila a proteína Tau e promove a divisão da proteína precursora de amiloide (APP), e aumenta a expressão da enzima BACE-1, resultando num aumento na quantidade de beta-amiloide e maior expressão de NF-κB

Outra função da insulina no cérebro é facilitar a plasticidade cerebral, o que favorece a memória e a aprendizagem ao promover a formação de espinhas dendríticas e sinapses; a insulina contribui para processos de reparação e neuroproteção (43)

Desde tempos antigos, alimentos funcionais e exercício têm sido combinados para reduzir doenças relacionadas com o envelhecimento (49). As escolhas alimentares devem ter efeitos neuroprotetores. Os suplementos podem causar alterações nas vias de sinalização, como a AKT, que são importantes para prevenir a neurodegeneração porque a AKT inibe a atividade da GSK-3β, a principal enzima que fosforila a Tau. Várias plantas e frutas mostraram promessa na redução da progressão ou risco de demência, e entre a investigação, destaca-se a curcumina (50). A curcuma é uma planta herbácea cuja raiz, conhecida como rizoma, tem sido tradicionalmente utilizada tanto como especiaria como para fins medicinais. Os curcuminoides isolados desta planta têm propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras.

Os principais efeitos atribuídos à curcuma na saúde incluem:

1. Efeito antioxidante: aumenta a atividade de enzimas como a catalase, superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase e heme-oxigenase (53).
2. Efeitos anti-inflamatórios crónicos foram demonstrados em estudos com animais onde se mostrou que a inflamação é reduzida ao diminuir os níveis de TNF-α e suprimir a ativação de NF-κB, bem como ao diminuir a expressão de enzimas inflamatórias como iNOS, COX-2, lipoxigenase e xantina oxidase (55). Este processo reduz a expressão de citocinas inflamatórias como IL-1β, IL-6, IL-5, IL-4 e IL-2.
3. Da mesma forma, efeitos neuroprotetores foram observados em estudos com animais, onde se mostrou que a curcuma inibe a formação de oligómeros de β-amiloide e agregação de β-amiloide, além de reduzir a hiperfosforilação de tau. Também foi observada uma redução na neuroinflamação e na atividade da acetilcolinesterase (AChE), o que poderia melhorar a memória (56, 57, 58, 59).
4. Regulação da GSK-3β: Estudos em ratos e ensaios clínicos em humanos mostraram que a curcumina pode reduzir a atividade da GSK-3β, o que pode ter efeitos benéficos na resistência à insulina e na redução dos níveis de insulina (60,53), sendo este o único ensaio clínico randomizado que aplicou 500 mg/dia de curcuma durante 24 semanas, mas a melhoria na função cognitiva ainda não foi considerada.

Hipótese do estudo:

A intervenção multidisciplinar (MeMo-Health-Cog) com suplemento alimentar de curcuma é mais eficaz do que a intervenção multidisciplinar (MeMo-Health-Cog) com placebo na melhoria da resistência à insulina em 5%, função cognitiva global em 3%, funções neuropsicológicas, desempenho físico em 5% e biomarcadores de neuroproteção em 5%. Além disso, espera-se que estes efeitos se mantenham até 28 semanas após a implementação da intervenção.

Tamanho da amostra:

Os investigadores utilizaram um cálculo do tamanho da amostra para um ensaio clínico de superioridade, utilizando a fórmula de Zong (2009) e Wang (2020), considerando alfa inferior a 0,05, um poder de 80%, os investigadores consideraram uma superioridade de 5% para o grupo de intervenção, o que foi considerado clinicamente significativo. os investigadores consideraram diferenças relatadas em estudos clinicamente aceitáveis anteriores, bem como tendo em conta o desvio padrão. Para função cognitiva geral (MOCA) = 0,20 (0,05), para função cognitiva subjetiva 6 (0,05), teste Trail Making parte A 0,20 (0,05), teste Trail Making parte A 0,20 (0,05), teste de aprendizagem verbal (RAVLT-imediato) 0,44 (0,05), teste verbal (RAVLT-atrasado) 0,58 (0,05), fluência verbal = 0,46 (0,05); GSK-3 beta = 0,40 (0,05), HOMA IR 0,1 (0,05); 4 4 hidroxinonenal 0,12 (0,05), MDA (malondialdeído) 0,18 (0,05), TNF alfa 2,8 (0,05), efeito do TNF alfa no RALVT 3,3 (0,05), IL-6 (0,05), IL-1 0,001 (0,3). Tendo em conta estes parâmetros, o tamanho total da amostra é de 64 participantes, mas se os investigadores acrescentarem que precisamos de fazer uma análise multivariada com pelo menos 3 variáveis (inflamação, resistência à insulina e stress oxidativo) para explicar a melhoria nos pacientes, os investigadores consideram que requerem 50 pacientes por grupo, ou seja, 100 pacientes no total.

Implementação da intervenção. O estudo será coordenado pelo investigador principal da Unidade de Epidemiologia e Investigação em Serviços de Saúde do IMSS na Cidade do México, Centro Médico Nacional Siglo XXI. As entrevistas serão realizadas num local atribuído pela UMF 7; e o local de treino. O Coordenador de Educação e Investigação na sede da UMF estará disponível para resolver emergências ou qualquer evento que requeira atenção clínica. O grupo experimental consistiu em sessões de 60 minutos realizadas três dias por semana durante 24 semanas. Cada sessão será guiada por um profissional de saúde com experiência em enfermagem que foi previamente treinado para treinar com o programa MeMo-Salud-Cog-4. O treinador aplicará exercícios aeróbicos e depois mostrará diferentes padrões de passos e pedirá aos participantes que observem, memorizem e repitam esses padrões no tapete quadriculado. O número máximo de participantes por grupo será de 12.

Estratégias motivacionais. Um sistema de acompanhamento será uma estratégia importante para prevenir desistências e baixa adesão ao programa. Este sistema será complementado com chamadas telefónicas motivacionais para participantes que faltaram às sessões de grupo ou que não tomam o suplemento, bem como para pessoas que o perderam devido a consultas médicas ou compromissos pessoais. No final do programa, o programa é estendido para completar as sessões em 80%. Além disso, o estudo inclui um programa educacional motivacional que consiste em sessões de grupo de 10 a 15 minutos para explorar temas relacionados com o envelhecimento ativo, desporto para idosos, questões de saúde, nutrição e socialização através da troca de experiências sobre eventos passados. Este programa é dado antes ou depois da sessão, dependendo da decisão do grupo. As palestras têm material educacional no qual os temas são brevemente explicados numa página WEB e num livro onde é fornecida mais informação. O instrutor, que é um profissional de saúde treinado, deu a palestra através da página WEB e o participante recebeu um livro para mais informação sobre o tema.

Avaliação. A investigação incluirá 3 avaliações: na linha de base, 24 semanas e às 52 semanas. As variáveis de resultado do estudo serão medidas em cada avaliação, assim como as covariáveis. Os investigadores medirão a adesão dos participantes ao programa, definida como 80%. Finalmente, as razões para abandonar o programa e má adesão serão documentadas. A avaliação será realizada por profissionais de saúde com especialidades em medicina interna e gerontologia.

O estudo incluiu as seguintes covariáveis: idade, sexo biológico, nível de educação formal, emprego atual e estado (ativo, reformado, voluntário, trabalhador por conta própria), estado civil (casado, divorciado, solteiro, em união de facto, outro), situação de vida atual (viver sozinho, com esposa ou marido, viver com ou sem filhos), comorbilidades (hipertensão, distúrbios ortopédicos, cardíacos, vasculares, hepáticos ou renais), atividade física basal antes do estudo, idealmente definida como mais de 150 minutos por semana de atividade física moderada ou mais de 75 minutos por semana de atividade vigorosa intensa, ou uma combinação equivalente); moderada/intensa (menos de 149 minutos por semana de atividade leve ou moderada menos de 74 minutos de atividade vigorosa ou intensa, ou seu equivalente); e pobre (nenhuma atividade física, nem moderada nem intensa), a presença do alelo APOE ε4 foi medida.

Análise estatística. O investigador realizará primeiro uma análise descritiva dos idosos, seus resultados em cada avaliação e a distribuição de variáveis quantitativas usando Kolmogorov-Smirnov como teste para avaliar a normalidade. Variáveis com distribuição normal serão analisadas usando médias e desvios padrão, medições com distribuição livre serão apresentadas usando mediana e percentis 25 e 75, e variáveis categóricas serão descritas usando frequência e percentagem. Segundo, para cada avaliação, o investigador poderá comparar as variáveis dos grupos antes e depois, a magnitude da mudança nestas e suas comparações entre grupos. Para comparações entre grupos, os investigadores usarão o teste t de Student (para aqueles com distribuição normal) e o teste U de Mann-Whitney (para aqueles com distribuição não normal). O efeito da intervenção nas variáveis de resultado será estimado medindo a diferença na mudança desde a linha de base até às medições às 24 e 52 semanas, e será realizada uma análise comparativa da magnitude das diferenças entre grupos

A análise da diferença de médias por grupo de intervenção e controlo para variáveis de resposta contínuas e normalmente distribuídas será relatada como a média e desvio padrão para variáveis com distribuição normal, e a comparação das médias entre t0-t24 semanas e t24 semanas - t52 semanas será feita usando o teste t de Student emparelhado. Para variáveis sem distribuição normal, a comparação de medianas em t0-t24 semanas e t24 semanas-t52 semanas será obtida de amostras emparelhadas usando o teste de Wilcoxon. Em ambos os casos, uma diferença significativa será considerada com um valor de p inferior a 0,05. Para variáveis discretas, a diferença em proporções será obtida usando o teste do qui-quadrado, usando o tempo zero como referência. A comparação do efeito da intervenção e do controlo desde t0 até t24 semanas para as variáveis de resultado contínuas será estimada estimando os efeitos e intervalos de confiança de 95% das diferenças nas médias ("d") ao longo do tempo usando o modelo linear geral univariado, análise de regressão e análise de variância de dois fatores (ANOVA). Esta análise incluirá covariáveis e interações, contrastando tanto modelos equilibrados como desequilibrados, e gerando estimativas de efeito com intervalos de confiança de 95%. Para verificar pressupostos, será realizada uma análise de variância robusta para desvios da normalidade, garantindo que o pressuposto de simetria e homogeneidade de variâncias seja cumprido (p superior a 0,05). Num segundo modelo, será realizada uma análise comparativa do efeito da intervenção e do controlo desde t24 semanas - t52 semanas. Para variáveis que não cumpram a normalidade, serão usadas Equações de Estimação Generalizadas (GEE), um método adequado para medições repetidas que permite a inclusão de covariáveis e interações. A interpretação dos resultados a favor será considerada quando o valor p inferior a 0,05.

Para variáveis discretas, a estimativa do efeito será realizada usando análise de regressão logística para estimar o Risco Relativo e intervalos de confiança de 95%, relatando valores brutos e aqueles ajustados para covariáveis selecionadas com base na sua relevância clínica ou estatística. Serão obtidos modelos para a comparação da intervenção e controlo t0-t24 semanas e t24-t52 semanas. A interpretação dos resultados a favor será considerada quando o valor p inferior a 0,05.

Em ambas as análises, será incluída a interação de participantes com baixa adesão considerando o percentil 25%.

O manuseio de valores perdidos através de imputação múltipla ou modelos que lidam com dados incompletos será considerado, garantindo a integridade e validade das análises estatísticas longitudinais. As análises serão realizadas usando o software Stata V.14.0 (Stata Corp) e IBM SPSS versão 23.

Condições:

Declínio Cognitivo Resistência à insulina.

Palavras-chave:

declínio cognitivo intervenção multidisciplinar curcuma mais papel.

Desenho do Estudo

Tipo de Estudo: Intervencional Finalidade Primária: Prevenção Fase do Estudo: N/A Modelo de Estudo Intervencional: Atribuição Paralela Será realizado um ensaio clínico randomizado duplamente cego intitulado "Mente e Movimento: Para a Saúde Cognitiva dos Idosos 4". O estudo incluirá um grupo de intervenção e um grupo de controlo: (1) uma intervenção multidisciplinar com programa de exercício de dupla tarefa com um tapete quadriculado liderado por um treinador (um profissional de saúde) durante 24 semanas mais uma cápsula de curcuma mais pimenta preta a cada 12 horas; e um grupo de controlo incluiu uma intervenção multidisciplinar com programa de exercício de dupla tarefa com um tapete quadriculado liderado por um treinador (um profissional de saúde) durante 24 semanas mais uma cápsula de placebo a cada 12 horas.

Número de Braços: 2

Mascaramento: Duplo (Participante, Investigador) Para garantir que os grupos estejam equilibrados em relação a diferentes níveis de educação, os participantes do estudo não foram estratificados e alocados aleatoriamente em blocos de quatro para um dos grupos de intervenção ou do grupo de controlo. Um investigador independente que não participará no estudo usará o Random Allocation Software para gerar a sequência de alocação. Cada estrato terá a sua própria semente. Este investigador gerará inteiros aleatórios uniformes para criar a ordem de alocação dentro de cada bloco. Ela guardará o ficheiro de randomização no seu computador e dará as alocações de participantes individuais um de cada vez aos três grupos. As alocações serão ocultadas dos participantes e da equipa do estudo envolvida no recrutamento e avaliação basal. O recrutamento e aplicação da intervenção para grupos na Unidade de Cuidados 7 para IMSS.

Alocação: Randomizada

Inscrição: 100

Braços e Intervenções

Braços

Comparador Ativo: grupo de controlo incluiu uma intervenção multidisciplinar com programa de exercício de dupla tarefa com um tapete quadriculado liderado por um treinador (um profissional de saúde) durante 24 semanas mais uma cápsula de placebo a cada 12 horas.

Intervenções Atribuídas

Mente e Movimento para a Saúde Cognitiva no Idoso 4" O grupo de intervenção consistirá em sessões de treino de 60 minutos entregues três dias por semana durante um período de 24 semanas. Cada sessão será guiada por um profissional de saúde certificado para treinar SSE. A composição de cada sessão é: 1) 5 minutos de aquecimento; 2) 30 minutos de exercício aeróbico de intensidade moderada a forte, 3) 5 minutos de arrefecimento aeróbico, 4) 20 minutos de exercício de dupla tarefa (tapete); e 5) 5 minutos de alongamento de arrefecimento (este tempo não conta como atividade).

Outros Nomes:

Exercício de dupla tarefa por um profissional de saúde idosos e seus cuidadores participarão no mesmo programa SSE liderado por treinador durante 24 semanas.

Medidas de Resultado

Medida de Resultado Primária:

1. Função Cognitiva Geral Função cognitiva geral avaliada pelo teste Montreal Cognitive Assessment (MoCA) numa escala de 0-30 pontos.

As pontuações são interpretadas da seguinte forma: >26 indica nenhuma demência, 18-26 comprometimento cognitivo leve, 6-10 demência moderada e <6 demência grave. [Intervalo de Tempo: 0, 24 e 52 semanas]

4. [Intervalo de Tempo: 52 semanas] Domínios específicos da função cognitiva Medidos através de pontuações compostas: Função executiva/flexibilidade mental será medida com os Testes Trail Making, Parte A e Parte B. Os resultados para ambos TMT-A e TMT-B são relatados como o número de segundos necessários para completar uma tarefa. Velocidade de processamento (usando o Teste de Substituição de Símbolos de Dígitos) será medida como o número total correto de correspondências número-símbolo alcançadas em 90 segundos. Aprendizagem e memória verbal serão avaliadas através do Teste de Aprendizagem Verbal Auditiva de Rey (RAVLT) que consiste em documentar o número de palavras lembradas de uma lista de 15 palavras apresentadas em dois momentos separados; este teste permite avaliação do RAVLT-Imediato e RAVLT-Percentagem de Esquecimento. Fluência verbal (semântica, nomeação de animais e fonémica) será medida usando o Teste de Associação de Palavras Oral Controlado e avaliada através do número total de palavras identificadas por categoria e letra.

5. [Intervalo de Tempo: 0, 24, 52 semanas]

Episódio de reserva cognitiva. Capacidade que permite a um indivíduo lidar com e/ou recuperar do impacto de uma lesão neural ou um psicótico [Intervalo de Tempo: 52 semanas]

Medida de Resultado Secundária:

Marcha habitual e marcha de dupla tarefa Marcha habitual e marcha de dupla tarefa serão avaliadas através de captura de movimento durante o teste de caminhada de seis minutos (6MWT), que requer que os participantes caminhem para trás e para a frente numa área de 30 metros a um ritmo confortável durante seis minutos. A distância fixa utilizada pelo 6MWT permite determinar a velocidade da marcha (ou seja, v=d/t); no entanto, este teste também será acoplado com análise de passada por infravermelhos, o que permitirá uma avaliação mais precisa da velocidade da marcha, comprimento da passada e variabilidade da passada sob condições habituais e de dupla tarefa. Estes procedimentos fornecerão um número de resultados de marcha válidos e fiáveis através da sincronização de dados de mobilidade via oito câmaras de infravermelhos, seis placas de força e eletromiografia.

[Intervalo de Tempo: 52 semanas]

Qualidade de vida medida por SF-12 A qualidade de vida relacionada com a saúde (QdV) dos idosos será medida pelo formulário curto (SF-12) do questionário Medical Outcomes Survey, composto por 12 itens. Pontuações físicas e mentais serão calculadas usando um algoritmo para converter cada resposta de item em valores padronizados de acordo com pesos predeterminados específicos. Pontuações resumo para cada componente variam de 0-100 e são interpretadas como baixa QdV (próximo de 0) e alta QdV (aproximando-se de 100).

Biomarcadores cardiovasculares e função endotelial: MCP-1, ICAM VCAM e Selectina Esta é a capacidade da molécula de adesão celular vascular circulante-1 (VCAM-1), molécula de adesão endotelial-leucócito-1 (E-selectina) e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) servirem como marcadores moleculares de aterosclerose e preditores de doença cardiovascular incidente.

[Intervalo de Tempo: 52 semanas]

Biomarcadores metabólicos e inflamação: HOMA-IR, GSK-3beta, IL-1, IL-6, TNF-alfa.

[Intervalo de Tempo: 52 semanas]