Effekten av en multidomänintervention plus gurkmeja på förebyggandet av kognitiv försämring hos personer över 55 år med insulinresistens: En randomiserad klinisk prövning

Demens kännetecknas av kognitiv nedsättning, vilket påverkar självständigheten i aktiviteter i dagligt liv (1). Världen över levde cirka 47 miljoner människor med demens år 2015, och före COVID-19-pandemin förväntades antalet fall tredubblas till 2050 (2). Förekomsten av demens i Latinamerika och Karibien är 10,66 %, och demens är vanligare hos kvinnor än män (7,26 %).

Observationsstudier har visat att demens och kognitiv försämring kan förebyggas genom att minska vaskulära risker och förbättra hälsosammare livsstilar (6). Nyckeln är att ändra livsstilsvanor före utvecklingen av sjukdomssymptom. För att uppnå detta är det viktigt att karakterisera populationer med intakt kognitiv funktion eller med någon oro utan symptom på kognitiv försämring (6).

Interventioner för att behandla demens har varit icke-farmakologiska, inklusive näring, kognitiv stimulering, fysisk träning och multidomän (kombination av mer än två komponenter eller domäner). De bästa resultaten för demensförebyggande har dock varit för multidomäninterventioner hos individer med intakt kognitiv funktion eller de med någon oro (10). Domänerna som ingick i alla multidomäninterventioner var fysisk aktivitet, näring och kognitiv träning. Mind and Movement for Cognitive Health Program (MeMo Health-Cog) är ett program som inkluderar tre grundläggande komponenter: a) en måttlig fysisk aktivitetsrutin genom en timme/dag rutin av kombinerade aeroba övningar, b) kognitiv träning med den rutiga mattan och c) ett motivationsutbildningsprogram som består av veckovisa föreläsningar om ämnen som hälsosamt aktivt åldrande, sport för äldre vuxna, grundläggande näringsrekommendationer, hälsoteman och socialisering; dessa föreläsningar varar mellan 10 och 15 minuter. Fysiska och kognitiva aktiviteter är en timmes rutin varje dag, och de kan utföras tre dagar i veckan. Hela programmets varaktighet är 24 veckor. Det är viktigt att nämna att utbildningsprogrammet uppmuntrar lätta fysiska aktiviteter med det 24-timmars hälsoutbildningsprogrammet, vilket är rekommendationer av kanadensiskt ursprung som tillåter förbättring av beteenden relaterade till rörelse, det vill säga måttliga och lätta fysiska aktiviteter, adekvat sömnvaraktighet och begränsningar av sittande (13).

Ett viktigt och framväxande koncept är insulinresistens på hjärnnivå, där insulinsignalering spelar avgörande roller i fysiologi och därmed påverkar kognitiv funktion. Förändrad insulinsignalering i hjärnvävnad bidrar till Alzheimers sjukdom (AD) genom ökad beta-amyloid och tau-neurofibrillär trasselbildning och andra hjärnskademekanismer. Insulinresistens påverkar inte bara systemisk metabolism och påverkar direkt hjärnan genom att förändra insulinrelaterade hjärnvägar (20).

b. Mekanismer för insulinresistens, inflammation och oxidativ stress De molekylära mekanismerna för typ 2-diabetes (T2DM) kännetecknas av en förändring i regleringen av kolhydrat-, lipid- och proteinmetabolism, som en följd av en minskning av insulinutsöndring och resistens mot dess effekt (21).

Insulinresistens (IR). Insulin är en huvudregulator av kolhydrat-, lipid- och proteinmetabolism. Det verkar genom en signaleringskaskad som involverar receptorn, substratet och olika signalmolekyler (22, 23). Insulinresistens definieras som ett olämpligt svar på insulinmedierad glukoskontroll. Skelettmuskeln är en kvantitativt central vävnad för insulinstimulerad glukosavlägsnande, och lever och fettvävnad är kvalitativt kritiska platser för glukosinducerad insulinsignalering. Dessa vävnader är centrala för att förstå mekanismerna ansvariga för insulinresistens.

Inflammation och oxidativ stress är associerade med förändringen av insulinsignalering, vilket ökar IR. I sin tur ökar IR oxidativ stress och därmed inflammation. Att bilda en systemisk slinga av insulinresistens, inflammation och oxidativ stress finns vid fetma, diabetes, vaskulär demens och Alzheimers sjukdom (AD); eftersom det påverkar funktionen av olika organ som levern (ökar glukoneogenes), muskel (minskar glukosförbrukning och förlust av muskelmassa), fettvävnad (ökar fettvävnad), hjärnan (ökar neurodegeneration och minskar hjärnresiliens) och kardiovaskulärt system (endoteldysfunktion och vaskulär skada) (26).

Oxidativ stress och insulinresistens (IR). Inflammation främjar oxidativ stress och insulinresistens och kan också öka GSK-3β-uttryck och förändra mitokondriell funktion, vilket i sin tur genererar reaktiva syrearter (ROS) och kvävearter (RNS), som reagerar med lipider, proteiner och nukleinsyror, orsakar deras oxidation och genererar neurotocka konsekvenser (33). Lipidperoxidation, en av de huvudsakliga formerna av skada associerad med oxidativ stress, påverkar hjärnvävnad och är en viktig markör för neuronal skada. Denna skada kan mätas genom bildandet av malondialdehyd (MDA) och 4-hydroxynonenal (HNE), och har fastställts som en tydlig faktor associerad med Alzheimers sjukdom (AD) (35). Dessutom korreleras andra markörer för oxidativ stress, såsom glutathionnivåer, med mild kognitiv nedsättning och AD (36). Andra metoder för att bedöma oxidativ stress inkluderar mätning av proteinoxidation, som analyserar bildandet av kinoner. Ackumuleringen av beta-amyloid (Aβ) plack och fosforylerat Tau-protein hos personer med typ 2-diabetes (T2DM) är associerad med inflammation, oxidativ stress och insulinresistens (37). På hjärnnivå minskar insulin aktiviteten av GSK3-β (glykogensyntaskinas-3 beta) som en del av dess intracellulära signalering. Detta enzym fosforylerar Tau-protein och främjar delning av amyloidprekursorprotein (APP), och ökar uttrycket av enzymet BACE-1, vilket resulterar i en ökning av mängden beta-amyloid och större uttryck av NF-κB

En annan funktion av insulin i hjärnan är att underlätta hjärnplasticitet, vilket gynnar minne och inlärning genom att främja bildandet av dendritiska taggar och synapser; insulin bidrar till reparations- och neuroskyddsprocesser (43)

Sedan urminnes tider har funktionella livsmedel och träning kombinerats för att minska åldersrelaterade sjukdomar (49). Kostval bör ha neuroprotektiva effekter. Kosttillskott kan orsaka förändringar i signaleringsvägar, såsom AKT, som är viktiga för att förhindra neurodegeneration eftersom AKT hämmar aktiviteten av GSK-3β, det huvudsakliga enzymet som fosforylerar Tau. Flera växter och frukter har visat lovande resultat för att minska progressionen eller risken för demens, och bland forskningen utmärker sig kurkumin (50). Gurkmeja är en örtartad växt vars rot, känd som rhizom, har traditionellt använts både som krydda och för medicinska ändamål. Kurcuminoider isolerade från denna växt har antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper.

De huvudsakliga effekterna som tillskrivs gurkmeja på hälsa inkluderar:

1. Antioxidant effekt: den ökar aktiviteten av enzymer som katalas, superoxiddismutas (SOD), glutathionperoxidas och hem-oxygenas (53).
2. Kroniska antiinflammatoriska effekter har demonstrerats i djurstudier där det har visats att inflammation minskas genom att minska TNF-α-nivåer och undertrycka NF-κB-aktivering, samt genom att minska uttrycket av inflammatoriska enzymer som iNOS, COX-2, lipoxygenas och xantinoxidas (55). Denna process minskar uttrycket av inflammatoriska cytokiner som IL-1β, IL-6, IL-5, IL-4 och IL-2.
3. Likaså har neuroprotektiva effekter observerats i djurstudier, där gurkmeja har visats inhibera bildandet av β-amyloid oligomerer och β-amyloid aggregation, förutom att minska tau hyperfosforylering. En minskning av neuroinflammation och acetylkolinesteras (AChE) aktivitet observerades också, vilket skulle kunna förbättra minne (56, 57, 58, 59).
4. Reglering av GSK-3β: Studier på möss och kliniska prövningar på människor har visat att kurkumin kan minska GSK-3β-aktivitet, vilket kan ha fördelaktiga effekter på insulinresistens och sänkning av insulinnivåer (60,53), med detta som den enda randomiserade kliniska prövningen som applicerade 500 mg/dag gurkmeja i 24 veckor, men förbättring i kognitiv funktion har ännu inte beaktats.

Studiehypotes:

Multidomäninterventionen (MeMo-Health-Cog) med gurkmejakosttillskott är mer effektiv än multidomäninterventionen (MeMo-Health-Cog) med placebo i att förbättra insulinresistens med 5 %, global kognitiv funktion med 3 %, neuropsykologiska funktioner, fysisk prestation med 5 % och neuroskyddsbiomarkörer med 5 %. Dessutom förväntas dessa effekter bibehållas i upp till 28 veckor efter att interventionen implementerats.

Stickprovsstorlek:

Forskarna använde en stickprovsstorleksberäkning för en överlägsenhetsklinisk prövning, med formeln från Zong (2009) och Wang (2020), med beaktande av alfa mindre än 0,05, en styrka på 80 %, forskarna beaktade en överlägsenhet på 5 % för interventionsgruppen, vilket ansågs kliniskt signifikant. forskarna beaktade skillnader rapporterade i tidigare kliniskt acceptabla studier, samt tog hänsyn till standardavvikelsen. För generell kognitiv funktion (MOCA) = 0,20 (0,05), för subjektiv kognitiv funktion 6 (0,05), Trail Making test del A 0,20 (0,05), Trail Making test del A 0,20 (0,05), verbalt inlärningstest (RAVLT-omedelbar) 0,44 (0,05), verbalt test (RAVLT-fördröjd) 0,58 (0,05), verbal flyt = 0,46 (0,05); GSK-3 beta = 0,40 (0,05), HOMA IR 0,1 (0,05); 4 4 hydroxynonenal 0,12 (0,05), MDA (malondialdehyd) 0,18 (0,05), TNF alfa 2,8 (0,05), TNF alfa effekt på RALVT 3,3 (0,05), IL-6 (0,05), IL-1 0,001 (0,3). Med beaktande av dessa parametrar är den totala stickprovsstorleken 64 deltagare, men om forskarna tillägger att vi behöver göra en multivariat analys med minst 3 variabler (inflammation, insulinresistens och oxidativ stress) för att förklara förbättringen hos patienter, anser forskarna att det krävs 50 patienter per grupp, det vill säga 100 patienter totalt.

Interventionsimplementering. Studien kommer att koordineras av huvudforskaren för Epidemiology and Health Services Research Unit of the IMSS i Mexico City, National Medical Center Siglo XXI. Intervjuerna kommer att genomföras på en plats tilldelad av UMF 7; och träningsplatsen. Utbildnings- och forskningskoordinatorn på UMF-huvudkontoret kommer att vara tillgänglig för att lösa akuta händelser eller någon händelse som kräver klinisk uppmärksamhet. Den experimentella gruppen bestod av 60-minuterssessioner som genomfördes tre dagar i veckan i 24 veckor. Varje session kommer att ledas av en hälsoprofessionell med erfarenhet inom omvårdnad som tidigare utbildats för att träna med MeMo-Salud-Cog-4-programmet. Tränaren kommer att applicera aeroba övningar och sedan visa olika stegmönster och be deltagarna att observera, memorera och upprepa dessa mönster på den rutiga mattan. Det maximala antalet deltagare per grupp kommer att vara 12.

Motivationsstrategier. Ett uppföljningssystem kommer att vara en viktig strategi för att förhindra avhopp och låg följsamhet till programmet. Detta system kommer att kompletteras med motivationssamtal till deltagare som missade gruppsessioner eller som inte tar kosttillskottet, samt till personer som missade det på grund av läkarbesök eller personliga åtaganden. I slutet av programmet förlängs programmet för att slutföra sessionerna till 80 %. Dessutom inkluderar studien ett motivationsutbildningsprogram som består av gruppsessioner på 10 till 15 minuter för att utforska ämnen relaterade till aktivt åldrande, sport för äldre, hälsoproblem, näring och socialisering genom utbyte av erfarenheter om tidigare händelser. Detta program ges före eller efter sessionen, beroende på gruppens beslut. Föreläsningarna har utbildningsmaterial där ämnena kortfattat förklaras på en WEB-sida och i en bok där mer information tillhandahålls. Instruktören, som är en utbildad hälsoprofessionell, gav föreläsningen via WEB-sidan och deltagaren fick en bok för mer information om ämnet.

Utvärdering. Forskningen kommer att inkludera 3 utvärderingar: vid baslinje, 24 veckor och vid 52 veckor. Studiens utfallsvariabler kommer att mätas vid varje utvärdering, liksom kovariaterna. Forskarna kommer att mäta deltagarnas följsamhet till programmet, definierad som 80 %. Slutligen kommer orsakerna till att överge programmet och dålig följsamhet att dokumenteras. Utvärderingen kommer att utföras av hälsoprofessionella med specialiteter inom invärtesmedicin och gerontologi.

Studien inkluderade följande kovariater: ålder, biologiskt kön, formell utbildningsnivå, nuvarande sysselsättning och status (aktiv, pensionerad, volontär, egenföretagare), civilstånd (gift, skild, singel, i samboende, annat), nuvarande boendestatus (bor ensam, med fru eller man, bor med eller utan barn), komorbiditeter (hypertoni, ortopediska, hjärt-, vaskulära, levers- eller njurstörningar), baslinjefysisk aktivitet före studien, idealiskt definierad som mer än 150 minuter per vecka av måttlig fysisk aktivitet eller mer än 75 minuter per vecka av intensiv kraftig aktivitet, eller en ekvivalent kombination); måttlig/intensiv (mindre än 149 minuter per vecka av lätt eller måttlig aktivitet mindre än 74 minuter av kraftig eller intensiv aktivitet, eller dess ekvivalent); och dålig (ingen fysisk aktivitet, varken måttlig eller intensiv), närvaron av APOE ε4-allelen mättes.

Statistisk analys. Forskaren kommer först att utföra en beskrivande analys av äldre vuxna, deras resultat i varje utvärdering och fördelningen av kvantitativa variabler med Kolmogorov-Smirnov som test för att bedöma normalitet. Normalfördelade variabler kommer att analyseras med medelvärden och standardavvikelser, mätningar med fri fördelning kommer att presenteras med median och 25:e och 75:e percentiler, och kategoriska variabler kommer att beskrivas med frekvens och procent. För det andra, för varje utvärdering, kommer forskaren att kunna jämföra gruppernas variabler före och efter, storleken på förändringen i dessa och deras jämförelser mellan grupper. För jämförelser mellan grupper kommer forskarna att använda Student t-test (för de med normalfördelning) och Mann-Whitney U-test (för de med icke-normalfördelning). Effekten av interventionen på utfallsvariablerna kommer att uppskattas genom att mäta skillnaden i förändring från baslinje till mätningar vid 24 och 52 veckor, och en jämförande analys av storleken på skillnaderna mellan grupper kommer att utföras

Analysen av skillnaden i medelvärden per interventions- och kontrollgrupp för kontinuerliga och normalfördelade responsvariabler kommer att rapporteras som medelvärdet och standardavvikelsen för variabler med normalfördelning, och jämförelsen av medelvärdena mellan t0-t24 veckor och t24 veckor - t52 veckor kommer att göras med det parade t-Student-testet. För variabler utan normalfördelning kommer jämförelsen av medianer vid t0-t24 veckor och t24 veckor-t52 veckor erhållas från parade prover med Wilcoxon-testet. I båda fallen kommer en signifikant skillnad att anses med ett p-värde mindre än 0,05. För diskreta variabler kommer skillnaden i proportioner att erhållas med chi-två-testet, med tiden noll som referens. Jämförelsen av effekten av interventionen och kontrollen från t0 till t24 veckor för de kontinuerliga utfallsvariablerna kommer att uppskattas genom att uppskatta effekterna och 95 % konfidensintervall för skillnaderna i medelvärdena ("d") över tid med den univariata allmänna linjära modellen, regressionsanalys och tvåfaktorsanalys av varians (ANOVA). Denna analys kommer att inkludera kovariater och interaktioner, kontrasterande både balanserade och obalanserade modeller, och generera effektuppskattningar med 95 % konfidensintervall. För att kontrollera antaganden kommer en robust variansanalys att utföras för avvikelser från normalitet, för att säkerställa att antagandet om symmetri och homogenitet av varianser uppfylls (p mer än 0,05). I en andra modell kommer en jämförande analys av effekten av interventionen och kontrollen från t24 veckor - t52 veckor att utföras. För variabler som inte följer normalitet kommer Generalized Estimating Equations (GEE) att användas, en metod lämplig för upprepade mätningar som tillåter inkludering av kovariater och interaktioner. Tolkningen av resultaten till förmån kommer att anses när p-värdet är mindre än 0,05.

För diskreta variabler kommer effektuppskattning att utföras med logistisk regressionsanalys för att uppskatta relativ risk och 95 % konfidensintervall, rapporterande råvärden och de justerade för kovariater valda baserat på deras kliniska eller statistiska relevans. Modeller kommer att erhållas för jämförelsen av interventionen och kontrollen t0-t24 veckor och t24-t52 veckor. Tolkningen av resultaten till förmån kommer att anses när p-värdet är mindre än 0,05.

I båda analyserna kommer interaktionen av deltagare med låg följsamhet att inkluderas med beaktande av den 25:e percentilen.

Hanteringen av förlorade värden genom multipel imputering eller modeller som hanterar ofullständiga data kommer att beaktas, för att säkerställa integriteten och giltigheten av longitudinella statistiska analyser. Analyserna kommer att utföras med Stata V.14.0-programvara (Stata Corp) och IBM SPSS version 23.

Villkor:

Kognitiv försämring Insulinresistens.

Nyckelord:

kognitiv försämring multidomänintervention gurkmeja plus peppning.

Studiedesign

Studietyp: Interventionell Primärt syfte: Förebyggande Studie fas: N/A Interventionsstudiemodell: Parallelltilldelning En dubbelblindad randomiserad klinisk prövning med titeln "Mind and Movement: Towards the Cognitive Health of Older Adults 4" kommer att genomföras. Studien kommer att inkludera en interventionsgrupp och en kontrollgrupp: (1) en multidomänintervention med dubbeluppgiftsövningsprogram med en rutad matta ledd av en coach (en hälsoprofessionell) i 24 veckor plus en gurkmejakapsel plus svartpeppar var 12:e timme; och en kontrollgrupp inkluderade en multidomänintervention med dubbeluppgiftsövningsprogram med en rutad matta ledd av en coach (en hälsoprofessionell) i 24 veckor plus en placebokapsel var 12:e timme.

Antal armar: 2

Maskering: Dubbel (Deltagare, Forskare) För att säkerställa att grupperna är balanserade gällande varierande utbildningsnivåer stratifierades inte studiedeltagarna och randomiserades i block om fyra till en av interventionsgrupperna eller kontrollgruppen. En oberoende forskare som inte kommer att delta i studien kommer att använda Random Allocation Software för att generera allokeringssekvensen. Varje stratum kommer att ha sin egen seed. Denna forskare kommer att generera enhetliga slumpmässiga heltal för att skapa allokeringsordningen inom varje block. Hon kommer att hålla randomiseringsfilen på sin dator och kommer att dela ut allokeringar av individuella deltagare en i taget till de tre grupperna. Allokeringarna kommer att döljas för deltagare och studiegruppen involverad i rekrytering och baslinjeutvärdering. Rekryteringen och appliceringen av interventionen för grupper i Care Unit 7 för IMSS.

Allokering: Randomiserad

Rekrytering: 100

Armar och interventioner

Armar

Aktiv komparator: kontrollgruppen inkluderade en multidomänintervention med dubbeluppgiftsövningsprogram med en rutad matta ledd av en coach (en hälsoprofessionell) i 24 veckor plus en placebokapsel var 12:e timme.

Tilldelade interventioner

Mind and Movement for Cognitive Health in the OlderAdult 4" Interventionsgruppen kommer att bestå av 60-minuters träningssessioner som levereras tre dagar i veckan under en 24-veckorsperiod. Varje session kommer att ledas av en hälsoprofessionell certifierad för att coacha SSE. Sammansättningen av varje session är: 1) 5 minuter uppvärmning; 2) 30 minuter måttlig-till-stark intensitet aerob träning, 3) 5 minuter aerob avslappning, 4) 20 minuter dubbeluppgiftsövning (matta); och 5) 5 minuter avslappningssträckning (denna tid räknas inte som aktivitet).

Andra namn:

Dubbeluppgiftsövning av en hälsoprofessionell äldre vuxna och deras vårdgivare kommer att delta i samma SSE-program ledd av coach i 24 veckor.

Utfallsmått

Primärt utfallsmått:

1. Generell kognitiv funktion Generell kognitiv funktion bedömd med Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-testet på en skala från 0-30 poäng.

Poäng tolkas enligt följande: >26 indikerar ingen demens, 18-26 mild kognitiv nedsättning, 6-10 måttlig demens och <6 svår demens. [Tidsram: 0, 24 och 52 veckor]

4. [Tidsram: 52 veckor] Specifika domäner av kognitiv funktion Mätta genom sammansatta poäng: Exekutiv funktion/mental flexibilitet kommer att mätas med Trail Making Tests, Del A och Del B. Resultaten för både TMT-A och TMT-B rapporteras som antalet sekunder som krävs för att slutföra en uppgift. Bearbetningshastighet (med användning av Digit Symbol Substitution Test) kommer att mätas som det totala korrekta antalet nummer-symbolmatchningar uppnådda på 90 sekunder. Verbal inlärning och minne kommer att bedömas genom Rey's Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) som består av att dokumentera antalet ord ihågkomna från en lista på 15 ord presenterade i två separata tillfällen; detta test tillåter utvärdering av RAVLT-Omedelbar och RAVLT-Procent Glömska. Verbal flyt (semantisk, djurbenämning och fonemisk) kommer att mätas med Controlled Oral Word Association Test och bedömas genom det totala antalet ord identifierade per kategori och bokstav.

5. [Tidsram: 0, 24, 52 veckor]

Kognitiv reserv episod. Kapacitet som möjliggör för en individ att hantera och/eller återhämta sig från påverkan av en neural skada eller en psykotisk [Tidsram: 52 veckor]

Sekundärt utfallsmått:

Vanlig gång och dubbeluppgiftsgång Vanlig gång och dubbeluppgiftsgång kommer att utvärderas genom rörelseinfångning under sex-minuters gångtestet (6MWT), som kräver att deltagare går fram och tillbaka över ett 30-metersområde i en bekväm takt i sex minuter. Det fasta avståndet som används av 6MWT tillåter bestämning av gånghastighet (dvs. v=d/t); detta test kommer dock också att kopplas med infraröd steganalys, vilket kommer att tillåta en mer exakt utvärdering av gånghastighet, steplängd och stegvariabilitet under vanliga och dubbeluppgiftsförhållanden. Dessa procedurer kommer att tillhandahålla ett antal giltiga och tillförlitliga gångutfall genom synkronisering av rörlighetsdata via åtta infraröda kameror, sex kraftplattor och elektromyografi.

[Tidsram: 52 veckor]

Livskvalitet som mäts av SF-12 Äldre vuxnas hälsorelaterade livskvalitet (QoL) kommer att mätas av kortformen (SF-12) av Medical Outcomes Survey-frågeformuläret, bestående av 12 frågor. Fysiska och mentala poäng kommer att beräknas med en algoritm för att konvertera varje frågesvars till standardiserade värden enligt specifika förutbestämda vikter. Sammanfattningspoäng för varje komponent sträcker sig från 0-100 och tolkas som låg QoL (nära 0) och hög QoL (närmar sig 100).

Kardiovaskulära biomarkörer och endotelfunktion: MCP-1, ICAM VCAM och Selectin Detta är förmågan av cirkulerande vaskulär celladhesionsmolekyl-1 (VCAM-1), endotel-leukocytadhesionsmolekyl-1 (E-selectin) och intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) att fungera som molekylära markörer för ateroskleros och prediktorer för incident kardiovaskulär sjukdom.

[Tidsram: 52 veckor]

Metabola biomarkörer och inflammation: HOMA-IR, GSK-3beta, IL-1, IL-6, TNF-alfa.

[Tidsram: 52 veckor]