Efecto de una intervención multidominio más cúrcuma en la prevención del deterioro cognitivo en personas mayores de 55 años con resistencia a la insulina: un ensayo clínico aleatorizado

La demencia se caracteriza por un deterioro cognitivo, que afecta la independencia en las actividades de la vida diaria (1). A nivel mundial, aproximadamente 47 millones de personas vivían con demencia en 2015, y antes de la pandemia de COVID-19, se esperaba que el número de casos se triplicara para 2050 (2). La prevalencia de demencia en América Latina y el Caribe es del 10,66%, y la demencia es más prevalente en mujeres que en hombres (7,26%).

Los estudios observacionales han demostrado que la demencia y el deterioro cognitivo pueden prevenirse reduciendo los riesgos vasculares y mejorando los estilos de vida más saludables (6). La clave es modificar los hábitos de estilo de vida antes del desarrollo de los síntomas de la enfermedad. Para lograrlo, es importante caracterizar a las poblaciones con función cognitiva intacta o con alguna preocupación sin síntomas de deterioro cognitivo (6).

Las intervenciones para tratar la demencia han sido no farmacológicas, incluyendo nutrición, estimulación cognitiva, ejercicio físico y multidominio (combinación de más de dos componentes o dominios). Sin embargo, los mejores resultados para la prevención de la demencia han sido para las intervenciones multidominio en individuos con función cognitiva intacta o aquellos con algunas preocupaciones (10). Los dominios incluidos en todas las intervenciones multidominio fueron actividad física, nutrición y entrenamiento cognitivo. El Programa Mente y Movimiento para la Salud Cognitiva (MeMo Health-Cog) es un programa que incluye tres componentes básicos: a) una rutina de actividad física moderada a través de una rutina de una hora/día de ejercicios aeróbicos combinados, b) entrenamiento cognitivo con la estera a cuadros y c) un programa educativo motivacional que consiste en charlas semanales sobre temas de envejecimiento activo saludable, deportes para adultos mayores, recomendaciones básicas de nutrición, temas de salud y socialización; estas charlas duran entre 10 y 15 minutos. Las actividades físicas y cognitivas son una rutina de una hora cada día, y pueden realizarse tres días a la semana. La duración de todo el programa es de 24 semanas. Es importante mencionar que el programa educativo fomenta actividades físicas ligeras con el programa educativo saludable de 24 horas, que son recomendaciones de origen canadiense que permiten mejorar comportamientos relacionados con el movimiento, es decir, actividades físicas moderadas y ligeras, duración adecuada del sueño y limitaciones de estar sentado (13).

Un concepto importante y emergente es la resistencia a la insulina a nivel cerebral, donde la señalización de la insulina juega roles cruciales en la fisiología y, por lo tanto, afecta la función cognitiva. La señalización alterada de la insulina en el tejido cerebral contribuye a la enfermedad de Alzheimer (EA) a través del aumento de la formación de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau y otros mecanismos de daño cerebral. La resistencia a la insulina no solo afecta el metabolismo sistémico e influye directamente en el cerebro al alterar las vías cerebrales relacionadas con la insulina (20).

b. Mecanismos de resistencia a la insulina, inflamación y estrés oxidativo Los mecanismos moleculares de la diabetes tipo 2 (DT2) se caracterizan por una alteración en la regulación del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, como consecuencia de una disminución en la secreción de insulina y resistencia a su efecto (21).

Resistencia a la Insulina (RI). La insulina es un regulador principal del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Actúa a través de una cascada de señalización que involucra al receptor, sustrato y varias moléculas de señalización (22, 23). La resistencia a la insulina se define como una respuesta inapropiada al control de la glucosa mediado por insulina. El músculo esquelético es un tejido cuantitativamente central para la eliminación de glucosa estimulada por insulina, y el hígado y el tejido adiposo son sitios cualitativamente críticos para la señalización de insulina inducida por glucosa. Estos tejidos son centrales para comprender los mecanismos responsables de la resistencia a la insulina.

La inflamación y el estrés oxidativo están asociados con la alteración de la señalización de la insulina, lo que aumenta la RI. A su vez, la RI aumenta el estrés oxidativo y, por lo tanto, la inflamación. Formando un bucle sistémico de resistencia a la insulina, inflamación y estrés oxidativo está presente en la obesidad, diabetes, demencia vascular y enfermedad de Alzheimer (EA); ya que afecta la función de varios órganos como el hígado (aumenta la gluconeogénesis), músculo (disminuye el consumo de glucosa y pérdida de masa muscular), tejido adiposo (aumenta el tejido adiposo), cerebro (aumenta la neurodegeneración y reduce la resiliencia cerebral) y sistema cardiovascular (disfunción endotelial y daño vascular) (26).

Estrés oxidativo y resistencia a la insulina (RI). La inflamación promueve el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina y también puede aumentar la expresión de GSK-3β y alterar la función mitocondrial, que a su vez generan especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies nitrogenadas (RNS), que reaccionan con lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, causando su oxidación y generando consecuencias neurotóxicas (33). La peroxidación lipídica, una de las principales formas de daño asociadas con el estrés oxidativo, afecta el tejido cerebral y es un marcador importante de daño neuronal. Este daño puede medirse por la formación de malondialdehído (MDA) y 4-hidroxinonenal (HNE), y se ha establecido como un factor claro asociado con la enfermedad de Alzheimer (EA) (35). Además, otros marcadores de estrés oxidativo, como los niveles de glutatión, se correlacionan con el deterioro cognitivo leve y la EA (36). Otros métodos para evaluar el estrés oxidativo incluyen la medición de la oxidación de proteínas, que analiza la formación de quinonas. La acumulación de placas de beta-amiloide (Aβ) y proteína Tau fosforilada en personas con diabetes tipo 2 (DT2) está asociada con inflamación, estrés oxidativo y resistencia a la insulina (37). A nivel cerebral, la insulina reduce la actividad de la acción de GSK3-β (glucógeno sintasa quinasa-3 beta) como parte de su señalización intracelular. Esta enzima fosforila la proteína Tau y promueve la división de la proteína precursora de amiloide (APP), y aumenta la expresión de la enzima BACE-1, resultando en un aumento en la cantidad de beta-amiloide y mayor expresión de NF-κB

Otra función de la insulina en el cerebro es facilitar la plasticidad cerebral, lo que favorece la memoria y el aprendizaje al promover la formación de espinas dendríticas y sinapsis; la insulina contribuye a procesos de reparación y neuroprotección (43)

Desde tiempos antiguos, los alimentos funcionales y el ejercicio se han combinado para reducir enfermedades relacionadas con el envejecimiento (49). Las elecciones dietéticas deben tener efectos neuroprotectores. Los suplementos pueden causar alteraciones en vías de señalización, como AKT, que son importantes para prevenir la neurodegeneración porque AKT inhibe la actividad de GSK-3β, la enzima principal que fosforila Tau. Varias plantas y frutas han mostrado promesa en reducir la progresión o el riesgo de demencia, y entre las investigaciones, la curcumina se destaca (50). La cúrcuma es una planta herbácea cuya raíz, conocida como rizoma, ha sido tradicionalmente utilizada tanto como especia como con fines medicinales. Los curcuminoides aislados de esta planta tienen propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras.

Los principales efectos atribuidos a la cúrcuma en la salud incluyen:

1. Efecto antioxidante: aumenta la actividad de enzimas como catalasa, superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa y hemo-oxigenasa (53).
2. Se han demostrado efectos antiinflamatorios crónicos en estudios en animales donde se ha mostrado que la inflamación se reduce al disminuir los niveles de TNF-α y suprimir la activación de NF-κB, así como al disminuir la expresión de enzimas inflamatorias como iNOS, COX-2, lipoxigenasa y xantina oxidasa (55). Este proceso reduce la expresión de citocinas inflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-5, IL-4 e IL-2.
3. Asimismo, se han observado efectos neuroprotectores en estudios en animales, donde se ha demostrado que la cúrcuma inhibe la formación de oligómeros de β-amiloide y la agregación de β-amiloide, además de reducir la hiperfosforilación de tau. También se observó una reducción en la neuroinflamación y la actividad de acetilcolinesterasa (AChE), lo que podría mejorar la memoria (56, 57, 58, 59).
4. Regulación de GSK-3β: Estudios en ratones y ensayos clínicos en humanos han mostrado que la curcumina puede reducir la actividad de GSK-3β, lo que puede tener efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina y la reducción de los niveles de insulina (60,53), siendo este el único ensayo clínico aleatorizado que aplicó 500 mg/día de cúrcuma durante 24 semanas, pero aún no se ha considerado una mejora en la función cognitiva.

Hipótesis del estudio:

La intervención multidominio (MeMo-Health-Cog) con suplemento dietético de cúrcuma es más efectiva que la intervención multidominio (MeMo-Health-Cog) con placebo en mejorar la resistencia a la insulina en un 5%, la función cognitiva global en un 3%, las funciones neuropsicológicas, el rendimiento físico en un 5% y los biomarcadores de neuroprotección en un 5%. Además, se espera que estos efectos se mantengan hasta 28 semanas después de implementada la intervención.

Tamaño de la muestra:

Los investigadores utilizaron un cálculo del tamaño de la muestra para un ensayo clínico de superioridad, usando la fórmula de Zong (2009) y Wang (2020), considerando alfa menor a 0,05, un poder del 80%, los investigadores consideraron una superioridad del 5% para el grupo de intervención, lo que se consideró clínicamente significativo. los investigadores consideraron diferencias reportadas en estudios clínicamente aceptables previos, así como tomando en cuenta la desviación estándar. Para función cognitiva general (MOCA) = 0,20 (0,05), para función cognitiva subjetiva 6 (0,05), prueba Trail Making parte A 0,20 (0,05), prueba Trail Making parte A 0,20 (0,05), prueba de aprendizaje verbal (RAVLT-inmediato) 0,44 (0,05), prueba verbal (RAVLT-diferido) 0,58 (0,05), fluidez verbal = 0,46 (0,05); GSK-3 beta = 0,40 (0,05), HOMA IR 0,1 (0,05); 4 4 hidroxinonenal 0,12 (0,05), MDA (malondialdehído) 0,18 (0,05), TNF alfa 2,8 (0,05), efecto TNF alfa en RALVT 3,3 (0,05), IL-6 (0,05), IL-1 0,001 (0,3). Tomando estos parámetros en cuenta, el tamaño total de la muestra es de 64 participantes, pero si los investigadores añaden que necesitamos hacer un análisis multivariado con al menos 3 variables (inflamación, resistencia a la insulina y estrés oxidativo) para explicar la mejora en los pacientes, los investigadores consideran que requieren 50 pacientes por grupo, es decir, 100 pacientes en total.

Implementación de la intervención. El estudio será coordinado por el investigador principal de la Unidad de Epidemiología e Investigación en Servicios de Salud del IMSS en la Ciudad de México, Centro Médico Nacional Siglo XXI. Las entrevistas se realizarán en un lugar asignado por la UMF 7; y el sitio de entrenamiento. El Coordinador de Educación e Investigación en la sede de la UMF estará disponible para resolver emergencias o cualquier evento que requiera atención clínica. El grupo experimental consistió en sesiones de 60 minutos realizadas tres días a la semana durante 24 semanas. Cada sesión será guiada por un profesional de la salud con experiencia en enfermería que fue previamente capacitado para entrenar con el programa MeMo-Salud-Cog-4. El entrenador aplicará ejercicios aeróbicos y luego mostrará diferentes patrones de pasos y pedirá a los participantes que observen, memoricen y repitan estos patrones en la estera a cuadros. El número máximo de participantes por grupo será de 12.

Estrategias motivacionales. Un sistema de seguimiento será una estrategia importante para prevenir abandonos y baja adherencia al programa. Este sistema se complementará con llamadas telefónicas motivacionales a participantes que faltaron a sesiones grupales o que no toman el suplemento, así como a personas que lo faltaron debido a citas médicas o compromisos personales. Al final del programa, el programa se extiende para completar las sesiones al 80%. Además, el estudio incluye un programa educativo motivacional que consiste en sesiones grupales de 10 a 15 minutos para explorar temas relacionados con el envejecimiento activo, deportes para adultos mayores, temas de salud, nutrición y socialización a través del intercambio de experiencias sobre eventos pasados. Este programa se da antes o después de la sesión, dependiendo de la decisión del grupo. Las charlas tienen material educativo en el que los temas se explican brevemente en una página WEB y en un libro donde se proporciona más información. El instructor, que es un profesional de la salud capacitado, dio la charla a través de la página WEB y el participante recibió un libro para más información sobre el tema.

Evaluación. La investigación incluirá 3 evaluaciones: al inicio, a las 24 semanas y a las 52 semanas. Las variables de resultado del estudio se medirán en cada evaluación, al igual que las covariables. Los investigadores medirán la adherencia de los participantes al programa, definida como 80%. Finalmente, se documentarán las razones para abandonar el programa y la mala adherencia. La evaluación será realizada por profesionales de la salud con especialidades en medicina interna y gerontología.

El estudio incluyó las siguientes covariables: edad, sexo biológico, nivel de educación formal, empleo actual y estado (activo, jubilado, voluntario, autoempleado), estado civil (casado, divorciado, soltero, en unión libre, otro), estado de vivienda actual (viviendo solo, con esposa o esposo, viviendo con o sin hijos), comorbilidades (hipertensión, trastornos ortopédicos, cardíacos, vasculares, hepáticos o renales), actividad física basal previa al estudio, idealmente definida como más de 150 minutos por semana de actividad física moderada o más de 75 minutos por semana de actividad vigorosa intensa, o una combinación equivalente); moderada/intensa (menos de 149 minutos por semana de actividad leve o moderada menos de 74 minutos de actividad vigorosa o intensa, o su equivalente); y pobre (sin actividad física, ni moderada ni intensa), se midió la presencia del alelo APOE ε4.

Análisis estadístico. El investigador primero realizará un análisis descriptivo de los adultos mayores, sus resultados en cada evaluación y la distribución de variables cuantitativas usando Kolmogorov-Smirnov como prueba para evaluar la normalidad. Las variables distribuidas normalmente se analizarán usando medias y desviaciones estándar, las mediciones con distribución libre se presentarán usando mediana y percentiles 25 y 75, y las variables categóricas se describirán usando frecuencia y porcentaje. Segundo, para cada evaluación, el investigador podrá comparar las variables de los grupos antes y después, la magnitud del cambio en estas y sus comparaciones entre grupos. Para comparaciones entre grupos, los investigadores usarán la prueba t de Student (para aquellas con distribución normal) y la prueba U de Mann-Whitney (para aquellas con distribución no normal). El efecto de la intervención en las variables de resultado se estimará midiendo la diferencia en el cambio desde el inicio hasta las mediciones a las 24 y 52 semanas, y se realizará un análisis comparativo de la magnitud de las diferencias entre grupos

El análisis de la diferencia de medias por grupo de intervención y control para variables de respuesta continuas y normalmente distribuidas se reportará como la media y desviación estándar para variables con distribución normal, y la comparación de las medias entre t0-t24 semanas y t24 semanas - t52 semanas se hará usando la prueba t de Student pareada. Para variables sin distribución normal, la comparación de medianas en t0-t24 semanas y t24 semanas-t52 semanas se obtendrá de muestras pareadas usando la prueba de Wilcoxon. En ambos casos, se considerará una diferencia significativa con un valor de p menor a 0,05. Para variables discretas, la diferencia en proporciones se obtendrá usando la prueba de chi-cuadrado, usando el tiempo cero como referencia. La comparación del efecto de la intervención y el control desde t0 hasta t24 semanas para las variables de resultado continuas se estimará estimando los efectos e intervalos de confianza del 95% de las diferencias en las medias ("d") a lo largo del tiempo usando el modelo lineal general univariado, análisis de regresión y análisis de varianza de dos factores (ANOVA). Este análisis incluirá covariables e interacciones, contrastando tanto modelos balanceados como no balanceados, y generando estimaciones de efecto con intervalos de confianza del 95%. Para verificar supuestos, se realizará un análisis de varianza robusto para desviaciones de la normalidad, asegurando que se cumpla el supuesto de simetría y homogeneidad de varianzas (p mayor a 0,05). En un segundo modelo, se realizará un análisis de comparación del efecto de la intervención y el control desde t24 semanas - t52 semanas. Para variables que no cumplen con la normalidad, se usarán Ecuaciones de Estimación Generalizadas (GEE), un método adecuado para mediciones repetidas que permite la inclusión de covariables e interacciones. La interpretación de los resultados a favor se considerará cuando el valor p menor a 0,05.

Para variables discretas, la estimación del efecto se realizará usando análisis de regresión logística para estimar el Riesgo Relativo e intervalos de confianza del 95%, reportando valores crudos y aquellos ajustados por covariables seleccionadas en base a su relevancia clínica o estadística. Se obtendrán modelos para la comparación de la intervención y control t0-t24 semanas y t24-t52 semanas. La interpretación de los resultados a favor se considerará cuando el valor p menor a 0,05.

En ambos análisis, se incluirá la interacción de participantes con baja adherencia considerando el percentil 25%.

Se considerará el manejo de valores perdidos a través de imputación múltiple o modelos que manejen datos incompletos, asegurando la integridad y validez de los análisis estadísticos longitudinales. Los análisis se realizarán usando el software Stata V.14.0 (Stata Corp) e IBM SPSS versión 23.

Condiciones:

Deterioro cognitivo Resistencia a la insulina.

Palabras clave:

deterioro cognitivo intervención multidominio cúrcuma más papel de envolver.

Diseño del estudio

Tipo de estudio: Intervencional Propósito primario: Prevención Fase del estudio: N/A Modelo de estudio intervencional: Asignación paralela Se realizará un ensayo clínico aleatorizado doble ciego titulado "Mente y Movimiento: Hacia la Salud Cognitiva de los Adultos Mayores 4". El estudio incluirá un grupo de intervención y un grupo control: (1) una intervención multidominio con programa de ejercicio de doble tarea con una estera cuadriculada dirigido por un entrenador (un profesional de la salud) durante 24 semanas más una cápsula de cúrcuma más pimienta negra cada 12 horas; y un grupo control incluyó una intervención multidominio con programa de ejercicio de doble tarea con una estera cuadriculada dirigido por un entrenador (un profesional de la salud) durante 24 semanas más una cápsula de placebo cada 12 horas.

Número de brazos: 2

Enmascaramiento: Doble (Participante, Investigador) Para asegurar que los grupos estén balanceados respecto a los niveles variables de educación, los participantes del estudio no fueron estratificados y asignados aleatoriamente en bloques de cuatro a uno de los grupos de intervención o al grupo control. Un investigador independiente que no participará en el estudio usará el Software de Asignación Aleatoria para generar la secuencia de asignación. Cada estrato tendrá su propia semilla. Este investigador generará enteros aleatorios uniformes para crear el orden de asignación dentro de cada bloque. Ella mantendrá el archivo de aleatorización en su computadora y dará las asignaciones de participantes individuales una a la vez a los tres grupos. Las asignaciones estarán ocultas para los participantes y el personal del estudio involucrado en la inscripción y evaluación basal. El reclutamiento y aplicación de la intervención para grupos en la Unidad de Atención 7 para IMSS.

Asignación: Aleatorizada

Inscripción: 100

Brazos e Intervenciones

Brazos

Comparador activo: grupo control incluyó una intervención multidominio con programa de ejercicio de doble tarea con una estera cuadriculada dirigido por un entrenador (un profesional de la salud) durante 24 semanas más una cápsula de placebo cada 12 horas.

Intervenciones asignadas

"Mente y Movimiento para la Salud Cognitiva en el Adulto Mayor 4" El grupo de intervención consistirá en sesiones de entrenamiento de 60 minutos entregadas tres días a la semana durante un período de 24 semanas. Cada sesión será guiada por un profesional de la salud certificado para entrenar SSE. La composición de cada sesión es: 1) 5 minutos de calentamiento; 2) 30 minutos de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a fuerte, 3) 5 minutos de enfriamiento aeróbico, 4) 20 minutos de ejercicio de doble tarea (estera); y 5) 5 minutos de estiramiento de enfriamiento (este tiempo no cuenta como actividad).

Otros nombres:

Ejercicio de doble tarea por un profesional de la salud los adultos mayores y sus cuidadores participarán en el mismo programa SSE dirigido por entrenador durante 24 semanas.

Medidas de resultado

Medida de resultado primaria:

1. Función cognitiva general Función cognitiva general evaluada por la prueba de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) en una escala de 0-30 puntos.

Los puntajes se interpretan de la siguiente manera: >26 indica sin demencia, 18-26 deterioro cognitivo leve, 6-10 demencia moderada, y <6 demencia severa. [Marco de tiempo: 0, 24 y 52 semanas]

4. [Marco de tiempo: 52 semanas] Dominios específicos de la función cognitiva Medidos a través de puntajes compuestos: Función ejecutiva/flexibilidad mental se medirá con las pruebas Trail Making, Parte A y Parte B. Los resultados tanto para TMT-A como TMT-B se reportan como el número de segundos requeridos para completar una tarea. Velocidad de procesamiento (usando la Prueba de Sustitución de Símbolos de Dígitos) se medirá como el número total correcto de coincidencias número-símbolo logradas en 90 segundos. Aprendizaje verbal y memoria se evaluarán a través de la Prueba de Aprendizaje Verbal Auditivo de Rey (RAVLT) que consiste en documentar el número de palabras recordadas de una lista de 15 palabras presentadas en dos momentos separados; esta prueba permite evaluación del RAVLT-Inmediato y RAVLT-Porcentaje de Olvido. Fluidez verbal (semántica, nombramiento de animales y fonémica) se medirá usando la Prueba de Asociación Controlada de Palabras Orales y evaluada a través del número total de palabras identificadas por categoría y letra.

5. [Marco de tiempo: 0, 24, 52 semanas]

Episodio de reserva cognitiva. Capacidad que permite a un individuo hacer frente y/o recuperarse del impacto de una lesión neural o un psicótico [Marco de tiempo: 52 semanas]

Medida de resultado secundaria:

Marcha habitual y marcha de doble tarea La marcha habitual y marcha de doble tarea se evaluarán a través de captura de movimiento durante la prueba de caminata de seis minutos (6MWT), que requiere que los participantes caminen de ida y vuelta a través de un área de 30 metros a un ritmo cómodo durante seis minutos. La distancia fija utilizada por 6MWT permite determinar la velocidad de marcha (es decir, v=d/t); sin embargo, esta prueba también se acoplará con análisis de zancada por infrarrojos, lo que permitirá una evaluación más precisa de la velocidad de marcha, longitud de zancada y variabilidad de zancada bajo condiciones habituales y de doble tarea. Estos procedimientos proporcionarán varios resultados de marcha válidos y confiables a través de la sincronización de datos de movilidad mediante ocho cámaras infrarrojas, seis placas de fuerza y electromiografía.

[Marco de tiempo: 52 semanas]

Calidad de vida medida por SF-12 La calidad de vida relacionada con la salud (QoL) de los adultos mayores se medirá por la forma corta (SF-12) del cuestionario de Encuesta de Resultados Médicos, compuesta por 12 ítems. Los puntajes físicos y mentales se calcularán usando un algoritmo para convertir cada respuesta de ítem en valores estandarizados según pesos predeterminados específicos. Los puntajes resumen para cada componente oscilan entre 0-100 y se interpretan como QoL baja (cerca de 0) y QoL alta (acercándose a 100).

Biomarcadores cardiovasculares y función endotelial: MCP-1, ICAM VCAM y Selectina Esta es la capacidad de la molécula de adhesión celular vascular-1 circulante (VCAM-1), la molécula de adhesión endotelio-leucocito-1 (E-selectina) y la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) para servir como marcadores moleculares de aterosclerosis y predictores de enfermedad cardiovascular incidente.

[Marco de tiempo: 52 semanas]

Biomarcadores metabólicos e inflamación: HOMA-IR, GSK-3beta, IL-1, IL-6, TNF-alfa.

[Marco de tiempo: 52 semanas]