Влияние многокомпонентного вмешательства с добавлением куркумы на профилактику когнитивного снижения у людей старше 55 лет с инсулинорезистентностью: рандомизированное клиническое исследование

Деменция характеризуется когнитивными нарушениями, которые влияют на независимость в повседневной деятельности (1). Во всем мире в 2015 году примерно 47 миллионов человек жили с деменцией, и до пандемии COVID-19 ожидалось, что число случаев утроится к 2050 году (2). Распространенность деменции в Латинской Америке и Карибском бассейне составляет 10,66%, причем деменция более распространена среди женщин, чем среди мужчин (7,26%).

Наблюдательные исследования показали, что деменцию и когнитивное снижение можно предотвратить, снизив сосудистые риски и улучшив более здоровый образ жизни (6). Ключевым является изменение привычек образа жизни до развития симптомов заболевания. Для этого важно охарактеризовать популяции с сохранной когнитивной функцией или с некоторыми опасениями без симптомов когнитивного снижения (6).

Вмешательства для лечения деменции были нефармакологическими, включая питание, когнитивную стимуляцию, физические упражнения и мультидоменные (комбинация более двух компонентов или доменов). Однако наилучшие результаты для профилактики деменции были получены для мультидоменных вмешательств у лиц с сохранной когнитивной функцией или с некоторыми опасениями (10). Домены, включенные во все мультидоменные вмешательства, включали физическую активность, питание и когнитивный тренинг. Программа «Разум и движение для когнитивного здоровья» (MeMo Health-Cog) — это программа, включающая три основных компонента: а) умеренную физическую активность через ежедневную часовую рутину комбинированных аэробных упражнений, б) когнитивный тренинг с использованием клетчатого коврика и в) мотивационную образовательную программу, состоящую из еженедельных бесед на темы здорового активного старения, спорта для пожилых людей, основных рекомендаций по питанию, тем здоровья и социализации; эти беседы длятся от 10 до 15 минут. Физические и когнитивные активности представляют собой часовую рутину каждый день, и они могут выполняться три дня в неделю. Продолжительность всей программы составляет 24 недели. Важно отметить, что образовательная программа поощряет легкую физическую активность с 24-часовой здоровой образовательной программой, которая представляет собой рекомендации канадского происхождения, позволяющие улучшить поведение, связанное с движением, то есть умеренную и легкую физическую активность, адекватную продолжительность сна и ограничение сидения (13).

Важной и развивающейся концепцией является инсулинорезистентность на уровне мозга, где инсулиновая сигнализация играет решающую роль в физиологии и, следовательно, влияет на когнитивную функцию. Измененная инсулиновая сигнализация в ткани мозга способствует болезни Альцгеймера (БА) через увеличение образования бета-амилоида и тау-нейрофибриллярных клубков и другие механизмы повреждения мозга. Инсулинорезистентность не только влияет на системный метаболизм, но и непосредственно воздействует на мозг, изменяя мозговые пути, связанные с инсулином (20).

b. Механизмы инсулинорезистентности, воспаления и окислительного стресса Молекулярные механизмы сахарного диабета 2 типа (СД2) характеризуются нарушением регуляции углеводного, липидного и белкового обмена как следствие снижения секреции инсулина и резистентности к его действию (21).

Инсулинорезистентность (ИР). Инсулин является основным регулятором углеводного, липидного и белкового обмена. Он действует через сигнальный каскад, включающий рецептор, субстрат и различные сигнальные молекулы (22, 23). Инсулинорезистентность определяется как неадекватный ответ на инсулин-опосредованный контроль глюкозы. Скелетная мышца является количественно центральной тканью для инсулин-стимулированной утилизации глюкозы, а печень и жировая ткань являются качественно критическими участками для глюкозо-индуцированной инсулиновой сигнализации. Эти ткани являются центральными для понимания механизмов, ответственных за инсулинорезистентность.

Воспаление и окислительный стресс связаны с изменением инсулиновой сигнализации, что увеличивает ИР. В свою очередь, ИР увеличивает окислительный стресс и, следовательно, воспаление. Формирование системной петли инсулинорезистентности, воспаления и окислительного стресса присутствует при ожирении, диабете, сосудистой деменции и болезни Альцгеймера (БА); поскольку это влияет на функцию различных органов, таких как печень (увеличивает глюконеогенез), мышцы (снижает потребление глюкозы и потерю мышечной массы), жировая ткань (увеличивает жировую ткань), мозг (увеличивает нейродегенерацию и снижает устойчивость мозга) и сердечно-сосудистая система (эндотелиальная дисфункция и сосудистое повреждение) (26).

Окислительный стресс и инсулинорезистентность (ИР). Воспаление способствует окислительному стрессу и инсулинорезистентности, а также может увеличивать экспрессию GSK-3β и нарушать функцию митохондрий, что, в свою очередь, генерирует активные формы кислорода (АФК) и азота (АФА), которые реагируют с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами, вызывая их окисление и генерируя нейротоксические последствия (33). Перекисное окисление липидов, одна из основных форм повреждения, связанного с окислительным стрессом, влияет на ткань мозга и является важным маркером нейронального повреждения. Это повреждение можно измерить по образованию малонового диальдегида (МДА) и 4-гидроксиноненала (ГНЕ), и оно установлено как четкий фактор, связанный с болезнью Альцгеймера (БА) (35). Кроме того, другие маркеры окислительного стресса, такие как уровни глутатиона, коррелируют с легкими когнитивными нарушениями и БА (36). Другие методы оценки окислительного стресса включают измерение окисления белков, которое анализирует образование хинонов. Накопление бета-амилоидных (Aβ) бляшек и фосфорилированного тау-белка у людей с сахарным диабетом 2 типа (СД2) связано с воспалением, окислительным стрессом и инсулинорезистентностью (37). На уровне мозга инсулин снижает активность действия GSK3-β (гликогенсинтаза киназа-3 бета) как часть его внутриклеточной сигнализации. Этот фермент фосфорилирует тау-белок и способствует расщеплению амилоидного предшественника белка (APP), а также увеличивает экспрессию фермента BACE-1, что приводит к увеличению количества бета-амилоида и большей экспрессии NF-κB

Другая функция инсулина в мозге — способствовать пластичности мозга, что благоприятствует памяти и обучению, способствуя формированию дендритных шипиков и синапсов; инсулин способствует процессам репарации и нейропротекции (43)

С древних времен функциональные продукты питания и физические упражнения сочетались для снижения заболеваний, связанных со старением (49). Выбор диеты должен иметь нейропротективные эффекты. Добавки могут вызывать изменения в сигнальных путях, таких как AKT, которые важны для предотвращения нейродегенерации, поскольку AKT ингибирует активность GSK-3β, основного фермента, фосфорилирующего тау. Несколько растений и фруктов показали перспективу в снижении прогрессирования или риска деменции, и среди исследований выделяется куркумин (50). Куркума — это травянистое растение, чей корень, известный как корневище, традиционно использовался как в качестве специи, так и в лечебных целях. Куркуминоиды, выделенные из этого растения, обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

Основные эффекты, приписываемые куркуме для здоровья, включают:

1. Антиоксидантный эффект: увеличивает активность ферментов, таких как каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза и гем-оксигеназа (53).
2. Хронические противовоспалительные эффекты были продемонстрированы в исследованиях на животных, где было показано, что воспаление снижается за счет уменьшения уровней TNF-α и подавления активации NF-κB, а также за счет снижения экспрессии воспалительных ферментов, таких как iNOS, COX-2, липоксигеназа и ксантиноксидаза (55). Этот процесс снижает экспрессию воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, IL-5, IL-4 и IL-2.
3. Аналогично, нейропротективные эффекты наблюдались в исследованиях на животных, где было показано, что куркума ингибирует образование β-амилоидных олигомеров и агрегацию β-амилоида, а также снижает гиперфосфорилирование тау. Также наблюдалось снижение нейровоспаления и активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ), что может улучшить память (56, 57, 58, 59).
4. Регуляция GSK-3β: Исследования на мышах и клинические испытания на людях показали, что куркумин может снижать активность GSK-3β, что может иметь благоприятные эффекты на инсулинорезистентность и снижение уровней инсулина (60,53), при этом это единственное рандомизированное клиническое испытание, которое применяло 500 мг/день куркумы в течение 24 недель, но улучшение когнитивной функции еще не было рассмотрено.

Гипотеза исследования:

Мультидоменное вмешательство (MeMo-Health-Cog) с диетической добавкой куркумы более эффективно, чем мультидоменное вмешательство (MeMo-Health-Cog) с плацебо, в улучшении инсулинорезистентности на 5%, общей когнитивной функции на 3%, нейропсихологических функций, физической работоспособности на 5% и биомаркеров нейропротекции на 5%. Более того, ожидается, что эти эффекты сохранятся до 28 недель после внедрения вмешательства.

Размер выборки:

Исследователи использовали расчет размера выборки для клинического испытания превосходства, используя формулу Zong (2009) и Wang (2020), учитывая альфа менее 0,05, мощность 80%, исследователи рассматривали превосходство в 5% для группы вмешательства, что считалось клинически значимым. Исследователи учитывали различия, о которых сообщалось в предыдущих клинически приемлемых исследованиях, а также принимали во внимание стандартное отклонение. Для общей когнитивной функции (MOCA) = 0,20 (0,05), для субъективной когнитивной функции 6 (0,05), тест Trail Making часть A 0,20 (0,05), тест Trail Making часть A 0,20 (0,05), тест вербального обучения (RAVLT-немедленный) 0,44 (0,05), вербальный тест (RAVLT-отложенный) 0,58 (0,05), вербальная беглость = 0,46 (0,05); GSK-3 бета = 0,40 (0,05), HOMA IR 0,1 (0,05); 4 4 гидроксиноненал 0,12 (0,05), MDA (малоновый диальдегид) 0,18 (0,05), TNF альфа 2,8 (0,05), эффект TNF альфа на RALVT 3,3 (0,05), IL-6 (0,05), IL-1 0,001 (0,3). Принимая эти параметры во внимание, общий размер выборки составляет 64 участника, но если исследователи добавят, что нам необходимо провести многомерный анализ по крайней мере с 3 переменными (воспаление, инсулинорезистентность и окислительный стресс), чтобы объяснить улучшение у пациентов, исследователи считают, что требуется 50 пациентов на группу, то есть 100 пациентов в целом.

Внедрение вмешательства. Исследование будет координироваться главным исследователем из Отдела эпидемиологии и исследований служб здравоохранения IMSS в Мехико, Национальный медицинский центр Siglo XXI. Интервью будут проводиться в месте, назначенном UMF 7; и на тренировочной площадке. Координатор по образованию и исследованиям в штаб-квартире UMF будет доступен для решения чрезвычайных ситуаций или любых событий, требующих клинического внимания. Экспериментальная группа состояла из 60-минутных сессий, проводимых три дня в неделю в течение 24 недель. Каждая сессия будет проводиться медицинским работником с опытом в сестринском деле, который ранее был обучен тренировкам по программе MeMo-Salud-Cog-4. Тренер будет применять аэробные упражнения, а затем показывать различные шаблоны шагов и просить участников наблюдать, запоминать и повторять эти шаблоны на клетчатом коврике. Максимальное количество участников на группу составит 12.

Мотивационные стратегии. Система последующего наблюдения будет важной стратегией для предотвращения выбывания и низкой приверженности программе. Эта система будет дополнена мотивационными телефонными звонками участникам, которые пропустили групповые сессии или не принимают добавку, а также людям, которые пропустили их из-за медицинских назначений или личных обязательств. В конце программы программа продлевается для завершения сессий на 80%. Кроме того, исследование включает мотивационную образовательную программу, состоящую из групповых сессий по 10–15 минут для изучения тем, связанных с активным старением, спортом для пожилых людей, вопросами здоровья, питания и социализации через обмен опытом о прошлых событиях. Эта программа проводится до или после сессии в зависимости от решения группы. Беседы имеют образовательный материал, в котором темы кратко объясняются на WEB-странице и в книге, где предоставляется дополнительная информация. Инструктор, который является обученным медицинским работником, проводил беседу через WEB-страницу, и участник получал книгу для дополнительной информации по теме.

Оценка. Исследование будет включать 3 оценки: на исходном уровне, через 24 недели и через 52 недели. Исходные переменные исследования будут измеряться на каждой оценке, как и ковариаты. Исследователи будут измерять приверженность участников программе, определенную как 80%. Наконец, будут документироваться причины отказа от программы и плохой приверженности. Оценка будет проводиться медицинскими работниками со специальностями внутренней медицины и гериатрии.

Исследование включало следующие ковариаты: возраст, биологический пол, уровень формального образования, текущая занятость и статус (активный, пенсионер, волонтер, самозанятый), семейное положение (женат/замужем, разведен/а, холост/не замужем, в гражданском браке, другое), текущее проживание (живет один, с женой или мужем, живет с детьми или без них), сопутствующие заболевания (гипертония, ортопедические, сердечные, сосудистые, печеночные или почечные нарушения), исходная физическая активность до исследования, идеально определенная как более 150 минут в неделю умеренной физической активности или более 75 минут в неделю интенсивной активности, или эквивалентная комбинация); умеренная/интенсивная (менее 149 минут в неделю легкой или умеренной активности менее 74 минут интенсивной или энергичной активности, или ее эквивалент); и плохая (отсутствие физической активности, ни умеренной, ни интенсивной), наличие аллеля APOE ε4 было измерено.

Статистический анализ. Исследователь сначала проведет описательный анализ пожилых людей, их результатов в каждой оценке и распределение количественных переменных, используя критерий Колмогорова-Смирнова для оценки нормальности. Переменные с нормальным распределением будут анализироваться с использованием средних значений и стандартных отклонений, измерения со свободным распределением будут представлены с использованием медианы и 25-го и 75-го процентилей, а категориальные переменные будут описаны с использованием частоты и процента. Во-вторых, для каждой оценки исследователь сможет сравнить переменные групп до и после, величину изменения в них и их сравнения между группами. Для сравнений между группами исследователи будут использовать t-критерий Стьюдента (для тех, что с нормальным распределением) и U-критерий Манна-Уитни (для тех, что с ненормальным распределением). Эффект вмешательства на исходные переменные будет оцениваться путем измерения разницы в изменении от исходного уровня до измерений на 24 и 52 недели, и будет проведен сравнительный анализ величины различий между группами.

Анализ разницы средних по группе вмешательства и контрольной группе для непрерывных и нормально распределенных переменных отклика будет представлен как среднее и стандартное отклонение для переменных с нормальным распределением, и сравнение средних между t0-t24 недель и t24 недель - t52 недель будет выполнено с использованием парного t-критерия Стьюдента. Для переменных без нормального распределения сравнение медиан на t0-t24 недель и t24 недель-t52 недель будет получено из парных выборок с использованием критерия Уилкоксона. В обоих случаях значимое различие будет считаться при значении p менее 0,05. Для дискретных переменных разница в пропорциях будет получена с использованием критерия хи-квадрат, используя время ноль в качестве референса. Сравнение эффекта вмешательства и контроля от t0 до t24 недель для непрерывных исходных переменных будет оценено путем оценки эффектов и 95% доверительных интервалов разниц в средних ("d") во времени с использованием унивариативной общей линейной модели, регрессионного анализа и двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Этот анализ будет включать ковариаты и взаимодействия, сравнивая как сбалансированные, так и несбалансированные модели, и генерируя оценки эффектов с 95% доверительными интервалами. Для проверки предположений будет выполнен робастный дисперсионный анализ для отклонений от нормальности, обеспечивая выполнение предположения о симметрии и однородности дисперсий (p более 0,05). Во второй модели будет выполнен сравнительный анализ эффекта вмешательства и контроля от t24 недель - t52 недель. Для переменных, которые не соответствуют нормальности, будут использованы Обобщенные уравнения оценки (GEE), метод, подходящий для повторных измерений, который позволяет включать ковариаты и взаимодействия. Интерпретация результатов в пользу будет считаться при значении p менее 0,05.

Для дискретных переменных оценка эффекта будет выполнена с использованием логистического регрессионного анализа для оценки Относительного Риска и 95% доверительных интервалов, сообщая необработанные значения и значения, скорректированные для ковариат, выбранных на основе их клинической или статистической значимости. Модели будут получены для сравнения вмешательства и контроля t0-t24 недель и t24-t52 недель. Интерпретация результатов в пользу будет считаться при значении p менее 0,05.

В обоих анализах будет включено взаимодействие участников с низкой приверженностью, учитывая 25-й процентиль.

Будет рассмотрена обработка потерянных значений с помощью множественного импутирования или моделей, обрабатывающих неполные данные, обеспечивая целостность и валидность продольных статистических анализов. Анализы будут выполнены с использованием программного обеспечения Stata V.14.0 (Stata Corp) и IBM SPSS версии 23.

Условия:

Когнитивное снижение Инсулинорезистентность.

Ключевые слова:

когнитивное снижение мультидоменное вмешательство куркума плюс подготовка.

Дизайн исследования

Тип исследования: Интервенционный Основная цель: Профилактика Фаза исследования: Н/А Модель интервенционного исследования: Параллельное назначение Будет проведено двойное слепое рандомизированное клиническое испытание под названием «Разум и движение: на пути к когнитивному здоровью пожилых людей 4». Исследование будет включать группу вмешательства и одну контрольную группу: (1) мультидоменное вмешательство с программой упражнений двойной задачи с квадратным ковриком под руководством тренера (медицинского работника) в течение 24 недель плюс капсула куркумы плюс черный перец каждые 12 часов; и контрольная группа включала мультидоменное вмешательство с программой упражнений двойной задачи с квадратным ковриком под руководством тренера (медицинского работника) в течение 24 недель плюс капсула плацебо каждые 12 часов.

Количество групп: 2

Маскировка: Двойная (Участник, Исследователь) Чтобы гарантировать, что группы сбалансированы по различным уровням образования, участники исследования не были стратифицированы и случайным образом распределены блоками по четыре в одну из групп вмешательства или контрольную группу. Независимый исследователь, который не будет участвовать в исследовании, использует программное обеспечение Random Allocation Software для генерации последовательности распределения. Каждый страт будет иметь свой собственный сид. Этот исследователь сгенерирует равномерные случайные целые числа для создания порядка распределения внутри каждого блока. Она будет хранить файл рандомизации на своем компьютере и будет выдавать распределения отдельных участников по одному в три группы. Распределения будут скрыты от участников и персонала исследования, участвующего в наборе и исходной оценке. Набор и применение вмешательства для групп в Отделении помощи 7 для IMSS.

Распределение: Рандомизированное

Набор: 100

Группы и вмешательства

Группы

Активный компаратор: контрольная группа включала мультидоменное вмешательство с программой упражнений двойной задачи с квадратным ковриком под руководством тренера (медицинского работника) в течение 24 недель плюс капсула плацебо каждые 12 часов.

Назначенные вмешательства

«Разум и движение для когнитивного здоровья у пожилых людей 4» Группа вмешательства будет состоять из 60-минутных тренировочных сессий, проводимых три дня в неделю в течение 24-недельного периода. Каждая сессия будет проводиться медицинским работником, сертифицированным для коучинга SSE. Состав каждой сессии: 1) 5 минут разминки; 2) 30 минут аэробных упражнений умеренной-сильной интенсивности, 3) 5 минут аэробной заминки, 4) 20 минут упражнений двойной задачи (коврик); и 5) 5 минут растяжки заминки (это время не считается активностью).

Другие названия:

Упражнения двойной задачи медицинским работником пожилые люди и их опекуны будут участвовать в той же программе SSE под руководством тренера в течение 24 недель.

Показатели исходов

Основной показатель исхода:

1. Общая когнитивная функция Общая когнитивная функция, оцениваемая тестом Монреальской когнитивной оценки (MoCA) по шкале от 0 до 30 баллов.

Баллы интерпретируются следующим образом: >26 указывает на отсутствие деменции, 18-26 легкие когнитивные нарушения, 6-10 умеренная деменция и <6 тяжелая деменция. [Временные рамки: 0, 24 и 52 недели]

4. [Временные рамки: 52 недели] Специфические домены когнитивной функции Измеряются через составные баллы: Исполнительная функция/умственная гибкость будет измеряться с помощью тестов Trail Making, часть A и часть B. Результаты для обоих TMT-A и TMT-B представлены как количество секунд, необходимое для выполнения задачи. Скорость обработки (с использованием теста замены цифровых символов) будет измеряться как общее правильное количество соответствий число-символ, достигнутое за 90 секунд. Вербальное обучение и память будут оценены через тест слухового вербального обучения Рея (RAVLT), который состоит из документирования количества запомненных слов из списка из 15 слов, представленных в два отдельных момента; этот тест позволяет оценить RAVLT-Немедленный и RAVLT-Процент забывания. Вербальная беглость (семантическая, называние животных и фонематическая) будет измеряться с использованием Контролируемого теста устного ассоциативного слова и оценена через общее количество слов, определенных по категории и букве.

5. [Временные рамки: 0, 24, 52 недели]

Эпизод когнитивного резерва. Способность, которая позволяет индивиду справляться и/или восстанавливаться от воздействия нейронной травмы или психотического [Временные рамки: 52 недели]

Вторичный показатель исхода:

Обычная ходьба и походка двойной задачи Обычная ходьба и походка двойной задачи будут оценены через захват движения во время шестиминутного теста ходьбы (6MWT), который требует от участников ходить туда и обратно по 30-метровой зоне в комфортном темпе в течение шести минут. Фиксированное расстояние, используемое 6MWT, позволяет определить скорость походки (т.е., v=d/t); однако этот тест также будет сочетаться с инфракрасным анализом шага, что позволит более точно оценить скорость походки, длину шага и вариабельность шага в обычных условиях и условиях двойной задачи. Эти процедуры предоставят ряд валидных и надежных исходов походки через синхронизацию данных мобильности с помощью восьми инфракрасных камер, шести силовых пластин и электромиографии.

[Временные рамки: 52 недели]

Качество жизни, измеряемое SF-12 Качество жизни, связанное со здоровьем (КЖ) пожилых людей, будет измеряться краткой формой (SF-12) опросника Medical Outcomes Survey, состоящего из 12 пунктов. Физические и психические баллы будут рассчитаны с использованием алгоритма для преобразования каждого ответа на пункт в стандартизированные значения в соответствии с определенными предопределенными весами. Суммарные баллы для каждого компонента варьируются от 0 до 100 и интерпретируются как низкое КЖ (близко к 0) и высокое КЖ (приближаясь к 100).

Сердечно-сосудистые биомаркеры и эндотелиальная функция: MCP-1, ICAM VCAM и селектин Это способность циркулирующей молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), эндотелиально-лейкоцитарной молекулы адгезии-1 (E-селектин) и межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) служить молекулярными маркерами атеросклероза и предикторами инцидентного сердечно-сосудистого заболевания.

[Временные рамки: 52 недели]

Метаболические биомаркеры и воспаление: HOMA-IR, GSK-3beta, IL-1, IL-6, TNF-alpha.

[Временные рамки: 52 недели]