Effekten af en multidomæneintervention plus gurkemeje på forebyggelse af kognitiv svækkelse hos personer over 55 år med insulinresistens: Et randomiseret klinisk forsøg

Demens er karakteriseret ved kognitiv svækkelse, som påvirker selvstændigheden i aktiviteter i dagligdagen (1). Verden over levede cirka 47 millioner mennesker med demens i 2015, og før COVID-19-pandemien forventedes antallet af tilfælde at tredoble inden 2050 (2). Prævalensen af demens i Latinamerika og Caribien er 10,66%, og demens er mere udbredt hos kvinder end mænd (7,26%).

Observationsstudier har vist, at demens og kognitiv nedgang kan forebygges ved at reducere vaskulære risici og forbedre sundere livsstile (6). Nøglen er at ændre livsstilsvaner før udviklingen af sygdomsymptomer. For at opnå dette er det vigtigt at karakterisere befolkninger med intakt kognitiv funktion eller med visse bekymringer uden symptomer på kognitiv nedgang (6).

Interventioner til behandling af demens har været ikke-farmakologiske, herunder ernæring, kognitiv stimulation, fysisk træning og multidomæne (kombination af mere end to komponenter eller domæner). Dog har de bedste resultater for demensforebyggelse været for multidomæneinterventioner hos personer med intakt kognitiv funktion eller dem med visse bekymringer (10). Domænerne inkluderet i alle multidomæneinterventioner var fysisk aktivitet, ernæring og kognitiv træning. Mind and Movement for Cognitive Health Program (MeMo Health-Cog) er et program, der inkluderer tre grundlæggende komponenter: a) en moderat fysisk aktivitetsrutine gennem en times daglig rutine af kombinerede aerobe øvelser, b) kognitiv træning med det ternede måtte og c) et motiverende uddannelsesprogram, der består af ugentlige snakke om emner som sund aktiv aldring, sport for ældre, grundlæggende ernæringsanbefalinger, sundhedsemner og socialisering; disse snakke varer mellem 10 og 15 minutter. Fysiske og kognitive aktiviteter er en times rutine hver dag, og de kan udføres tre dage om ugen. Varigheden af hele programmet er 24 uger. Det er vigtigt at nævne, at uddannelsesprogrammet opfordrer til lette fysiske aktiviteter med det 24-timers sunde uddannelsesprogram, som er anbefalinger af canadisk oprindelse, der tillader forbedring af adfærd relateret til bevægelse, det vil sige moderate og lette fysiske aktiviteter, passende søvnvarighed og begrænsninger af sidning (13).

Et vigtigt og fremvoksende koncept er insulinresistens på hjerneplan, hvor insulinsignalering spiller afgørende roller i fysiologi og derfor påvirker kognitiv funktion. Ændret insulinsignalering i hjernevæv bidrager til Alzheimers sygdom (AD) gennem øget beta-amyloid og tau neurofibrillære klumpdannelser og andre hjerneskademekanismer. Insulinresistens påvirker ikke kun systemisk stofskifte og påvirker direkte hjernen ved at ændre insulinrelaterede hjerneveje (20).

b. Mekanismer for insulinresistens, inflammation og oxidativ stress De molekylære mekanismer for type 2-diabetes (T2DM) er karakteriseret ved en ændring i reguleringen af kulhydrat-, lipid- og proteinstofskifte som følge af et fald i insulinsekretion og resistens mod dens effekt (21).

Insulinresistens (IR). Insulin er en hovedregulator for kulhydrat-, lipid- og proteinstofskifte. Det virker gennem en signaleringskaskade, der involverer receptoren, substratet og forskellige signalmolekyler (22, 23). Insulinresistens er defineret som en upassende reaktion på insulinmedieret glukosekontrol. Skeletmuskulaturen er et kvantitativt centralt væv for insulinstimuleret glukosefjernelse, og lever og fedtvæv er kvalitativt kritiske steder for glukoseinduceret insulinsignalering. Disse væv er centrale for at forstå mekanismerne ansvarlige for insulinresistens.

Inflammation og oxidativ stress er forbundet med ændringen af insulinsignalering, hvilket øger IR. IR øger til gengæld oxidativ stress og derfor inflammation. Dannelsen af en systemisk løkke af insulinresistens, inflammation og oxidativ stress er til stede i fedme, diabetes, vaskulær demens og Alzheimers sygdom (AD); da det påvirker funktionen af forskellige organer såsom lever (øger glukoneogenese), muskel (mindsker glukoseforbrug og tab af muskelmasse), fedtvæv (øger fedtvæv), hjerne (øger neurodegeneration og reducerer hjernefleksibilitet) og kardiovaskulært system (endotelfunktionsforstyrrelse og vaskulær skade) (26).

Oxidativ stress og insulinresistens (IR). Inflammation fremmer oxidativ stress og insulinresistens og kan også øge GSK-3β-udtryk og ændre mitokondriefunktion, hvilket igen genererer reaktive oxygenarter (ROS) og nitrogenarter (RNS), der reagerer med lipider, proteiner og nukleinsyrer, forårsager deres oxidation og genererer neurotoksiske konsekvenser (33). Lipidperoxidation, en af hovedformerne for skade forbundet med oxidativ stress, påvirker hjernevæv og er en vigtig markør for neuronal skade. Denne skade kan måles ved dannelsen af malondialdehyd (MDA) og 4-hydroxynonenal (HNE) og er etableret som en klar faktor forbundet med Alzheimers sygdom (AD) (35). Desuden er andre markører for oxidativ stress, såsom glutathionniveauer, korreleret med mild kognitiv svækkelse og AD (36). Andre metoder til at vurdere oxidativ stress inkluderer måling af proteinoxidation, som analyserer dannelse af kinoner. Akkumuleringen af beta-amyloid (Aβ) plader og fosforyleret Tau-protein hos personer med type 2-diabetes (T2DM) er forbundet med inflammation, oxidativ stress og insulinresistens (37). På hjerneplan reducerer insulin aktiviteten af GSK3-β (glykogen synthase kinase-3 beta) som en del af dens intracellulære signalering. Dette enzym fosforylerer Tau-protein og fremmer opdelingen af amyloid precursor protein (APP) og øger udtrykket af enzymet BACE-1, hvilket resulterer i en stigning i mængden af beta-amyloid og større udtryk af NF-κB

En anden funktion af insulin i hjernen er at lette hjerneplasticitet, som favoriserer hukommelse og læring ved at fremme dannelsen af dendritiske torne og synapser; insulin bidrager til reparations- og neurobeskyttelsesprocesser (43)

Siden oldtiden er funktionelle fødevarer og motion blevet kombineret for at reducere aldringsrelaterede sygdomme (49). Ernæringsvalg bør have neurobeskyttende effekter. Kosttilskud kan forårsage ændringer i signalveje, såsom AKT, som er vigtige for at forebygge neurodegeneration, fordi AKT hæmmer aktiviteten af GSK-3β, hovedenzymet der fosforylerer Tau. Flere planter og frugter har vist lovende resultater i at reducere progressionen eller risikoen for demens, og blandt forskningen fremhæves kurkumin (50). Gurkemeje er en urteagtig plante, hvis rod, kendt som rhizom, traditionelt er blevet brugt både som krydderi og til medicinske formål. Kurkuminoider isoleret fra denne plante har antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaber.

De vigtigste effekter tilskrevet gurkemeje på sundhed inkluderer:

1. Antioxidant effekt: det øger aktiviteten af enzymer som katalase, superoxid dismutase (SOD), glutathion peroxidase og hem-oxygenase (53).
2. Kroniske antiinflammatoriske effekter er blevet demonstreret i dyrestudier, hvor det er vist, at inflammation reduceres ved at mindske TNF-α-niveauer og undertrykke NF-κB-aktivering, samt ved at mindske udtrykket af inflammatoriske enzymer som iNOS, COX-2, lipoxygenase og xanthinoxidase (55). Denne proces reducerer udtrykket af inflammatoriske cytokiner som IL-1β, IL-6, IL-5, IL-4 og IL-2.
3. Ligeledes er neurobeskyttende effekter observeret i dyrestudier, hvor gurkemeje er vist at hæmme dannelsen af β-amyloid oligomerer og β-amyloid aggregering, udover at reducere tau hyperfosforylering. En reduktion i neuroinflammation og acetylcholinesterase (AChE) aktivitet blev også observeret, hvilket kunne forbedre hukommelsen (56, 57, 58, 59).
4. Regulering af GSK-3β: Studier i mus og kliniske forsøg hos mennesker har vist, at kurkumin kan reducere GSK-3β-aktivitet, hvilket kan have gavnlige effekter på insulinresistens og sænkning af insulinniveauer (60,53), hvor dette er det eneste randomiserede kliniske forsøg, der anvendte 500 mg/dag gurkemeje i 24 uger, men forbedring i kognitiv funktion er endnu ikke blevet overvejet.

Studiehypotese:

Multidomæneinterventionen (MeMo-Health-Cog) med gurkemeje-kosttilskud er mere effektiv end multidomæneinterventionen (MeMo-Health-Cog) med placebo i at forbedre insulinresistens med 5%, generel kognitiv funktion med 3%, neuropsykologiske funktioner, fysisk præstation med 5% og neurobeskyttelsesbiomarkører med 5%. Desuden forventes disse effekter at blive opretholdt i op til 28 uger efter interventionen er implementeret.

Stikprøvestørrelse:

Forskerne brugte en stikprøvestørrelsesberegning for et overlegenhedsklinisk forsøg ved hjælp af formlen fra Zong (2009) og Wang (2020), idet de overvejede alfa mindre end 0,05, en styrke på 80%, overvejede forskerne en overlegenhed på 5% for interventionsgruppen, hvilket blev betragtet som klinisk signifikant. forskerne overvejede forskelle rapporteret i tidligere klinisk acceptable studier, samt tog hensyn til standardafvigelsen. For generel kognitiv funktion (MOCA) = 0,20 (0,05), for subjektiv kognitiv funktion 6 (0,05), Trail Making test del A 0,20 (0,05), Trail Making test del A 0,20 (0,05), verbal læringstest (RAVLT-umiddelbar) 0,44 (0,05), verbal test (RAVLT-forsinket) 0,58 (0,05), verbal flyd = 0,46 (0,05); GSK-3 beta = 0,40 (0,05); HOMA IR 0,1 (0,05); 4 4 hydroxynonenal 0,12 (0,05), MDA (malondialdehyd) 0,18 (0,05), TNF alfa 2,8 (0,05), TNF alfa effekt på RALVT 3,3 (0,05), IL-6 (0,05), IL-1 0,001 (0,3). Når disse parametre tages i betragtning, er den samlede stikprøvestørrelse 64 deltagere, men hvis forskerne tilføjer, at vi skal foretage en multivariat analyse med mindst 3 variable (inflammation, insulinresistens og oxidativ stress) for at forklare forbedringen hos patienter, mener forskerne, at det kræver 50 patienter pr. gruppe, det vil sige 100 patienter i alt.

Interventionsimplementering. Studiet vil blive koordineret af hovedforskeren for Epidemiology and Health Services Research Unit af IMSS i Mexico City, National Medical Center Siglo XXI. Interviewene vil blive gennemført på et sted tildelt af UMF 7; og træningsstedet. Uddannelses- og forskningskoordinatoren på UMF-hovedkvarteret vil være tilgængelig for at løse akutte situationer eller enhver begivenhed, der kræver klinisk opmærksomhed. Den eksperimentelle gruppe bestod af 60-minutters sessioner gennemført tre dage om ugen i 24 uger. Hver session vil blive vejledt af en sundhedsprofessionel med erfaring i sygepleje, som tidligere var uddannet til at træne med MeMo-Salud-Cog-4-programmet. Træneren vil anvende aerobe øvelser og derefter vise forskellige trinmønstre og bede deltagerne om at observere, huske og gentage disse mønstre på det ternede måtte. Det maksimale antal deltagere pr. gruppe vil være 12.

Motiverende strategier. Et opfølgningssystem vil være en vigtig strategi for at forebygge frafald og lav overholdelse af programmet. Dette system vil blive suppleret med motiverende telefonopkald til deltagere, der har misset gruppesessioner eller som ikke tager tilskuddet, samt til personer, der missede det på grund af lægeaftaler eller personlige forpligtelser. I slutningen af programmet forlænges programmet for at fuldføre sessionerne på 80%. Desuden inkluderer studiet et motiverende uddannelsesprogram, der består af gruppesessioner på 10 til 15 minutter for at udforske emner relateret til aktiv aldring, sport for ældre, sundhedsemner, ernæring og socialisering gennem udveksling af erfaringer om tidligere begivenheder. Dette program gives før eller efter sessionen, afhængigt af gruppens beslutning. Snakkene har uddannelsesmateriale, hvor emnerne kort forklares på en WEB-side og i en bog, hvor mere information gives. Instruktøren, som er en uddannet sundhedsprofessionel, gav snakken gennem WEB-siden, og deltageren modtog en bog for mere information om emnet.

Evaluering. Forskningen vil inkludere 3 evalueringer: ved baseline, 24 uger og ved 52 uger. Resultatvariablerne for studiet vil blive målt ved hver evaluering, ligesom kovariaterne. Forskerne vil måle deltagernes overholdelse af programmet, defineret som 80%. Endelig vil årsagerne til at opgive programmet og dårlig overholdelse blive dokumenteret. Evalueringen vil blive udført af sundhedsprofessionelle med specialer i intern medicin og gerontologi.

Studiet inkluderede følgende kovariater: alder, biologisk køn, formel uddannelsesniveau, nuværende beskæftigelse og status (aktiv, pensioneret, frivillig, selvstændig), civilstand (gift, skilt, single, i samlivsforhold, andet), nuværende boform (bor alene, med kone eller mand, bor med eller uden børn), komorbiditeter (hypertension, ortopædiske, kardiale, vaskulære, hepatiske eller nyreforstyrrelser), baseline fysisk aktivitet før studiet, ideelt defineret som mere end 150 minutter om ugen med moderat fysisk aktivitet eller mere end 75 minutter om ugen med intens kraftig aktivitet, eller en tilsvarende kombination); moderat/intens (mindre end 149 minutter om ugen med mild eller moderat aktivitet mindre end 74 minutter med kraftig eller intens aktivitet, eller dens ækvivalent); og dårlig (ingen fysisk aktivitet, hverken moderat eller intens), tilstedeværelsen af APOE ε4-allelet blev målt.

Statistisk analyse. Forskeren vil først udføre en beskrivende analyse af ældre voksne, deres resultater i hver vurdering og fordelingen af kvantitative variable ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov som en test for at vurdere normalitet. Normalfordelte variable vil blive analyseret ved hjælp af middelværdier og standardafvigelser, målinger med fri fordeling vil blive præsenteret ved hjælp af median og 25. og 75. percentiler, og kategoriske variable vil blive beskrevet ved hjælp af frekvens og procentdel. For det andet, for hver evaluering, vil forskeren kunne sammenligne gruppernes variable før og efter, størrelsen af ændringen i disse og deres sammenligninger mellem grupper. For sammenligninger mellem grupper vil forskerne bruge Students t-test (for dem med en normalfordeling) og Mann-Whitney U-test (for dem med en ikke-normalfordeling). Effekten af interventionen på resultatvariablerne vil blive estimeret ved at måle forskellen i ændring fra baseline til målinger ved 24 og 52 uger, og en sammenlignende analyse af størrelsen af forskellene mellem grupper vil blive udført

Analysen af middelværdiforskellen efter interventions- og kontrolgruppe for kontinuerte og normalfordelte responsvariable vil blive rapporteret som middelværdi og standardafvigelse for variable med normalfordeling, og sammenligningen af middelværdierne mellem t0-t24 uger og t24 uger - t52 uger vil blive udført ved hjælp af den parrede t-Student-test. For variable uden normalfordeling vil sammenligningen af medianer ved t0-t24 uger og t24 uger-t52 uger blive opnået fra parrede prøver ved hjælp af Wilcoxon-testen. I begge tilfælde vil en signifikant forskel blive betragtet med en p-værdi mindre end 0,05. For diskrete variable vil forskellen i proportioner blive opnået ved hjælp af chi-i-anden-testen, ved at bruge tid nul som reference. Sammenligningen af effekten af interventionen og kontrollen fra t0 til t24 uger for de kontinuerte resultatvariable vil blive estimeret ved at estimere effekterne og 95% konfidensintervaller for forskellene i middelværdierne ("d") over tid ved hjælp af den univariate generelle lineære model, regressionsanalyse og to-faktor variansanalyse (ANOVA). Denne analyse vil inkludere kovariater og interaktioner, kontrastere både balancerede og ubalancerede modeller og generere effektestimater med 95% konfidensintervaller. For at kontrollere antagelser vil en robust variansanalyse blive udført for afvigelser fra normalitet, og sikre, at antagelsen om symmetri og homogenitet af varianser er opfyldt (p mere end 0,05). I en anden model vil en sammenligningsanalyse af effekten af interventionen og kontrollen fra t24 uger - t52 uger blive udført. For variable, der ikke overholder normalitet, vil Generalized Estimating Equations (GEE) blive brugt, en metode egnet til gentagne målinger, der tillader inklusion af kovariater og interaktioner. Fortolkningen af resultaterne i favør vil blive betragtet, når p-værdien er mindre end 0,05.

For diskrete variable vil effektestimationen blive udført ved hjælp af logistisk regressionsanalyse for at estimere den relative risiko og 95% konfidensintervaller, rapportere rå værdier og dem justeret for kovariater valgt baseret på deres kliniske eller statistiske relevans. Modeller vil blive opnået for sammenligningen af interventionen og kontrollen t0-t24 uger og t24-t52 uger. Fortolkningen af resultaterne i favør vil blive betragtet, når p-værdien er mindre end 0,05.

I begge analyser vil interaktionen af deltagere med lav overholdelse blive inkluderet ved at overveje 25. percentilen.

Håndteringen af tabte værdier gennem multiple imputation eller modeller, der håndterer ufuldstændige data, vil blive overvejet, hvilket sikrer integriteten og gyldigheden af longitudinale statistiske analyser. Analyserne vil blive udført ved hjælp af Stata V.14.0-software (Stata Corp) og IBM SPSS version 23.

Betingelser:

Kognitiv nedgang Insulinresistens.

Nøgleord:

kognitiv nedgang multidomæneintervention gurkemeje plus papiring.

Studiedesign

Studietype: Interventionel Primær formål: Forebyggelse Studiephase: N/A Interventionsstudiemodel: Parallel tildeling Et dobbeltblindt randomiseret klinisk forsøg med titlen "Mind and Movement: Towards the Cognitive Health of Older Adults 4" vil blive gennemført. Studiet vil inkludere en interventionsgruppe og en kontrolgruppe: (1) en multidomæneintervention med dobbeltopgave-træningsprogram med en firkantet måtte ledet af en træner (en sundhedsprofessionel) i 24 uger plus en gurkemejekapsel plus sort peber hver 12. time; og en kontrolgruppe inkluderede en multidomæneintervention med dobbeltopgave-træningsprogram med en firkantet måtte ledet af en træner (en sundhedsprofessionel) i 24 uger plus en placebokapsel hver 12. time.

Antal arme: 2

Maskering: Dobbelt (Deltager, Forsker) For at sikre, at grupperne er balancerede med hensyn til varierende uddannelsesniveauer, blev studiedeltagere ikke stratificeret og tilfældigt tildelt i blokke af fire til en af interventionsgrupperne eller kontrolgruppen. En uafhængig forsker, der ikke vil deltage i studiet, vil bruge Random Allocation Software til at generere tildelingssekvensen. Hver stratum vil have sin egen seed. Denne forsker vil generere ensartede tilfældige heltal for at skabe tildelingsrækkefølgen inden for hver blok. Hun vil opbevare randomiseringsfilen på sin computer og vil udlevere tildelingerne af individuelle deltagere en ad gangen til de tre grupper. Tildelingerne vil være skjult for deltagere og studiestaben involveret i rekruttering og baseline evaluering. Rekruttering og anvendelse af interventionen for grupper i Care Unit 7 for IMSS.

Tildeling: Randomiseret

Indskrivning: 100

Arme og interventioner

Arme

Aktiv komparator: kontrolgruppe inkluderede en multidomæneintervention med dobbeltopgave-træningsprogram med en firkantet måtte ledet af en træner (en sundhedsprofessionel) i 24 uger plus en placebokapsel hver 12. time.

Tildelte interventioner

Mind and Movement for Cognitive Health in the OlderAdult 4" Interventionsgruppen vil bestå af 60-minutters træningssessioner leveret tre dage om ugen i en 24-ugers periode. Hver session vil blive vejledt af en sundhedsprofessionel certificeret til at træne SSE. Sammensætningen af hver session er: 1) 5 minutters opvarmning; 2) 30 minutter med moderat til stærk intensitet aerob træning, 3) 5 minutter med aerob afkøling, 4) 20 minutter med dobbeltopgave-træning (måtte); og 5) 5 minutter med afkølingsstræk (denne tid tæller ikke som aktivitet).

Andre navne:

Dobbeltopgave-træning af en sundhedsprofessionel ældre voksne og deres omsorgspersoner vil deltage i det samme SSE-program ledet af træner i 24 uger.

Resultatmål

Primært resultatmål:

1. Generel kognitiv funktion Generel kognitiv funktion vurderet ved Montreal Cognitive Assessment (MoCA) testen på en skala fra 0-30 point.

Scorer fortolkes som følger: >26 indikerer ingen demens, 18-26 mild kognitiv svækkelse, 6-10 moderat demens, og <6 svær demens. [Tidsramme: 0, 24 og 52 uger]

4. [Tidsramme: 52 uger] Specifikke domæner af kognitiv funktion Målt gennem sammensatte scorer: Eksekutiv funktion/mental fleksibilitet vil blive målt med Trail Making Tests, del A og del B. Resultaterne for både TMT-A og TMT-B rapporteres som antallet af sekunder nødvendige for at fuldføre en opgave. Behandlingshastighed (ved hjælp af Digit Symbol Substitution Test) vil blive målt som det samlede korrekte antal-symbol matches opnået på 90 sekunder. Verbal læring og hukommelse vil blive vurderet gennem Rey's Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), der består af at dokumentere antallet af ord husket fra en liste på 15 ord præsenteret i to separate øjeblikke; denne test tillader evaluering af RAVLT-Umiddelbar og RAVLT-Procent Glemt. Verbal flyd (semantisk, dyrenavngivning og fonemisk) vil blive målt ved hjælp af Controlled Oral Word Association Test og vurderet gennem det samlede antal ord identificeret efter kategori og bogstav.

5. [Tidsramme: 0, 24, 52 uger]

Kognitiv reserve episode. Kapacitet, der gør et individ i stand til at håndtere og/eller komme sig efter påvirkningen af en neural skade eller en psykotisk [Tidsramme: 52 uger]

Sekundært resultatmål:

Normal gang og dobbeltopgave gang Normal gang og dobbeltopgave gang vil blive evalueret gennem bevægelsesfangst under seks-minutters gangtesten (6MWT), som kræver, at deltagere går frem og tilbage over et 30-meters område i et komfortabelt tempo i seks minutter. Den faste afstand anvendt af 6MWT tillader bestemmelse af ganghastighed (dvs. v=d/t); dog vil denne test også blive koblet med infrarød skridtanalyse, som vil tillade en mere præcis evaluering af ganghastighed, skridtlængde og skridtvariabilitet under normale og dobbeltopgavebetingelser. Disse procedurer vil give et antal valide og pålidelige gangresultater gennem synkronisering af mobilitetsdata via otte infrarøde kameraer, seks kraftplader og elektromyografi.

[Tidsramme: 52 uger]

Livskvalitet målt ved SF-12 Ældre voksnes sundhedsrelaterede livskvalitet (QoL) vil blive målt ved den korte form (SF-12) af Medical Outcomes Survey-spørgeskemaet, bestående af 12 emner. Fysiske og mentale scorer vil blive beregnet ved hjælp af en algoritme til at konvertere hvert itemsvar til standardiserede værdier ifølge specifikke forudbestemte vægte. Resume-scorer for hver komponent spænder fra 0-100 og fortolkes som lav QoL (tæt på 0) og høj QoL (nærmer sig 100).

Kardiovaskulære biomarkører og endotelfunktion: MCP-1, ICAM VCAM og Selectin Dette er evnen af cirkulerende vaskulær celleadhesionsmolekyl-1 (VCAM-1), endotel-leukocyt adhesionsmolekyl-1 (E-selectin) og intercellulært adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) til at tjene som molekylære markører for aterosklerose og prædiktorer for indtrædende kardiovaskulær sygdom.

[Tidsramme: 52 uger]

Metaboliske biomarkører og inflammation: HOMA-IR, GSK-3beta, IL-1, IL-6, TNF-alfa.

[Tidsramme: 52 uger]