進行性非小細胞肺癌患者における、インシリコ設計、機械学習に着想を得た、量子分子結合型パーソナライズドネオ抗原ワクチンMicrolyvaq™の治療効果に関する臨床研究 (Microlyvaq™)

適格基準:

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以下のすべてを満たす場合、被験者は適格となります:

年齢

インフォームドコンセント取得時に18歳以上。 診断/組織学的所見

組織学的または細胞学的に確認された非小細胞肺癌（NSCLC）であり、以下に該当するもの:

非扁平上皮癌（例：腺癌、大細胞癌、扁平上皮癌と判定されないNSCLC-NOS）、または扁平上皮癌（該当する層が開放されている場合）。 診断は、局所的に文書化され、出典確認可能でなければならない。 病期/疾患の状態 AJCC第8版病期分類に基づき、治癒的手術または放射線療法が適さない、病期IIIB/IIIC/IVまたは再発/転移性NSCLC。

疾患は初回転移性/全身治療の状況と見なされる:

この治療ラインでの進行/転移性疾患に対する事前の全身療法はない。 事前の補助/術前療法または統合化学放射線療法は、完了しており、被験者がプロトコルで定義された無病期間外で再発した場合（例：最終プロトコル文書に従い、完了後6-12ヶ月以上での再発）は許可される。

測定可能な疾患 ベースライン画像診断において、RECIST v1.1に基づき少なくとも1つの測定可能な病変がある。 ベースライン画像診断は、Day 1の28日前以内に行わなければならない（胸部/腹部/骨盤CT ± 造影、臨床的に適応があれば脳MRIを含む）。

ECOG Performance Status スクリーニング時にECOG 0または1。 被験者は歩行可能であり、併用療法（ペムブロリズマブ + 化学療法 ± Microlyvaq™）を受けるのに十分に臨床的に安定していなければならない。

適切な臓器および骨髄機能（代表的な閾値 - プロトコルSOPで数値的に最終決定されるが、典型的には:） 好中球絶対数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L。 血小板 ≥100 × 10⁹/L。 ヘモグロビン ≥9.0 g/dL（登録前に施設基準に従った輸血は許可）。

ASTおよびALT ≤2.5 × 正常上限（ULN）、または肝転移がある場合は ≤5 × ULN。

総ビリルビン ≤1.5 × ULN（既知のギルバート症候群の場合は ≤3 × ULN）。 クレアチニンクリアランス/推算GFR ≥45 mL/min/1.73 m²（ペメトレキセド/プラチナ製剤に十分；最終的な数値カットオフはペメトレキセドのラベルに合わせる可能性あり）。

凝固機能：施設の方針に従い、安全な生検（生検が予定されている場合）と適合するINRおよびaPTT。

酸素化：研究者の判断において、安全な治療を妨げる安静時低酸素血症がない。

腫瘍組織の入手可能性

以下のために十分な腫瘍材料が入手可能でなければならない:

PD-L1評価、DNA/RNA抽出（エピトープ発見に十分な全エクソームシーケンシング/RNA-seqまたはターゲットパネル）、高解像度HLAタイピングサポート、オプションの空間プロファイリング。

許容される出典:

最近のコア針生検または外科的検体（推奨）、またはアーカイブFFPEブロックまたは文書化された腫瘍細胞密度を有する≥15枚の未染色スライド。 腫瘍細胞密度は、シーケンシングおよびPD-L1スコアリングのための最小入力要件を満たさなければならない（マクロディセクションは許可）。

生体試料/トランスレーショナル研究への同意

プロトコルで定義された時間点で必要な血液サンプルを提供する意思と能力があること:

PBMC（ELISpot、ICS、TCRシーケンシング用）、血漿/血清（ctDNA、エクソソーマルmiRNA、サイトカイン用）、HLAタイピング用。 これらの生体試料をチェーンオブカストディの下で中央検査室に輸送することを許可する意思があること。

研究者の判断において、臨床的に安全かつ技術的に実行可能であれば、オプションの治療中生検（例：サイクル3前後/約6-9週目）を受ける意思があること。 安全でない場合、液体生検のみが許容される。

避妊/生殖状態 妊娠可能な女性：スクリーニング時および初回投与前の妊娠検査陰性。

妊娠可能な女性および妊娠可能なパートナーを持つ男性は、研究治療中およびプロトコルで定義された治療後期間中、高度な避妊法を使用することに同意しなければならない:

典型的には、最終ペムブロリズマブ投与後≥120日間および最終Microlyvaq™投与後≥90日間のうち、長い方（最終的なタイミングはプロトコルによる）。

この保護期間中、妊娠を意図したり、配偶子を提供したりする意思がないこと。 インフォームドコンセント

インフォームドコンセント（複数可）を理解し署名する能力があり、以下を含む:

主研究の同意（化学療法 + ペムブロリズマブ + Microlyvaq™）、ゲノムプロファイリング/HLAタイピング同意、オプションの治療中生検/白血球除去法同意（施設で適用可能な場合）、データ/プライバシーに関する文言（GDPR準拠）。 研究来院、投与スケジュール、安全性モニタリング、PRO質問票（PROサブセットに登録されている場合）、生存フォローアップに従う意思があること。

除外基準:

被験者は以下のいずれも満たしてはならない:

転移性状況での事前の全身療法 現在の治療ラインでの転移性/切除不能NSCLCに対する事前の全身療法。

例外：事前の補助/術前化学療法、免疫療法、または化学放射線療法は、再発がプロトコルの定義する除外期間外で発生した場合（例：完了後6-12ヶ月以上での再発）は許可される；正確な期間は指定される。

標的標準治療を必要とする既知のオンコジーン依存性疾患 承認された標的療法が標準的な初回治療である作用可能なドライバーを腫瘍が有する被験者（例：EGFR活性化変異、ALK転座、ROS1転座、特定のERBB2/HER2ドライバー、METエクソン14スキッピング、RET融合、NTRK融合、局所標準が前線標的療法であるKRAS G12C）は、統計設計で許可されている場合にのみ、特定のサブコホートに登録されるか、または除外される可能性がある。

理由：実証された初回標的薬剤を保留することは非倫理的である可能性がある。 最終プロトコルは、これらの遺伝子型が(a)除外されるか、(b)層別化されるか、または(c)分子的に制限された探索的コホートに振り分けられるかを定義する。

制御されていないCNS疾患 即時の局所介入を必要とする活動性、症候性の脳転移または癌性髄膜炎。

許可:

以下の場合、事前に治療済み/安定した脳転移は許可される:

臨床的に安定しており、Day 1の14日前から高用量ステロイド（例：>10 mgプレドニゾン換算/日）を中止しており、2週間以上新規/悪化する神経症状がない。

除外:

免疫抑制閾値を超える継続的なステロイド依存、制御されていない発作、高頭蓋内圧を伴う占拠性効果、または安全でないと判断される不安定な神経学的欠損。

懸念される自己免疫性/免疫介在性疾患 Day 1の14日前以内に、全身性免疫抑制（>10 mg/日プレドニゾン換算、または生物学的免疫抑制剤）を必要とした活動性、制御されていない自己免疫疾患。

事前のPD-1/PD-L1/CTLA-4療法による重度（生命を脅かす）免疫関連有害事象（irAE）の既往（例：完全に解決しなかったグレード4の肺炎、心筋炎、神経学的irAE）、医学モニターの承認がない限り。

軽度、安定しており、PD-1阻害下で増悪が予想されない自己免疫疾患（例：補充療法で管理された甲状腺機能低下症；白斑；インスリンで安定した1型糖尿病）は許可される可能性がある。

重大な活動性感染症 スクリーニング時にIV抗菌薬または入院を必要とする制御されていない活動性感染症。

プロトコル閾値を超える制御されていないHBV、HCV、またはHIVウイルス血症:

HBV：適切な抗ウイルス管理のない高ウイルス量。 HCV：未治療、持続的な肝代償不全を伴う高レベルのウイルス血症。 HIV：制御されていない（例：安定した抗レトロウイルス療法を受けていない、事前に指定された安全なカットオフ以下のCD4）；最終的な数値カットオフはプロトコルで定義。

活動性結核またはその他の重篤な日和見感染症。 臨床的に有意な肺障害 ステロイドを必要とするベースラインの肺炎。 チェックポイント阻害剤療法による、グレード1以下に解決しなかった事前の≥グレード3免疫介在性肺炎。

ペムブロリズマブと研究用免疫刺激の併用を安全でなくする重度の、制御されていない間質性肺疾患。

その他の重篤な制御されていない併存疾患 制御されていないうっ血性心不全、不安定狭心症、最近の心筋梗塞または脳卒中（典型的には<6ヶ月）。

臨床的に有意な制御されていない不整脈。 重度の制御されていない高血圧。 研究者の判断において、研究治療を容認できない高リスクにする状態（例：ECOGの悪化、虚弱、重度の栄養不良）。

出血リスク/生検不適格性（生検が予定されている場合） 修正できない活動性の、臨床的に有意な出血または凝固障害。

研究者の判断において、必須生検を安全でなくする血小板数または抗凝固状態。

注記：施設/アームがコア分析のために治療中生検を要求し、安全でないと判断された場合、プロトコルがその層での液体生検のみの参加を許可しているならば、被験者は依然として適格となりうる。 （医学的に脆弱な患者を除外しないために、これは明示的に許可されなければならない。） 既知の過敏症 標準的な前投薬戦略にもかかわらず、ペムブロリズマブ、計画された化学療法バックボーン（例：ペメトレキセド、カルボプラチン）、または重要なMicrolyvaq™賦形剤/アジュバント成分に対する既知の重度の過敏症（例：アナフィラキシー）。

ペメトレキセド含有レジメンでは：必須の葉酸およびビタミンB12補充およびステロイド前投薬を受けることができない/受ける意思がない。

カルボプラチンレジメンでは：脱感作で管理できない事前のカルボプラチン過敏症。

妊娠/授乳 スクリーニング時に妊娠中または授乳中。 研究治療中または最終投与後の必要な避妊期間内に妊娠（またはパートナーを妊娠させる）する意図。

交絡する介入試験への同時参加 有効性/安全性の評価結果を混乱させたり、免疫プロファイリングを妨害したりする可能性のある別の介入臨床試験への登録。

例外:

非介入/観察レジストリ、医学モニターの承認を得た特定の支持療法試験、プロトコル承認の併用サブスタディ（Microlyvaq™の傘下に統合され、統計的に計画されている場合）。

プロトコル遵守を妨げる状態

以下に従うことができない、または従う意思がないこと:

予定来院、生体試料収集（HLAタイピング、PBMC単離、ctDNAなど用）、画像診断スケジュール（24週目まで6週間毎、その後9-12週間毎）、安全性フォローアップおよびPRO質問票（PROサブセットの場合）、治療後約12週間毎の生存フォローアップ通話。 研究者の判断において、安全で信頼できる参加およびフォローアップを妨げる認知的、精神的、または社会的状況。

注記/運用上の明確化

HLAタイピングおよびシーケンシングの実行可能性:

被験者は、以下を可能にする十分な生存可能な腫瘍 + PBMC DNA/RNAを有していなければならない:

ネオアンチゲン発見のためのWES/RNA-seqまたは同等のターゲットシーケンシング、高解像度HLA-A/B/Cタイピング。 被験者が実行可能な個人化エピトープセットを生成できない場合（例：免疫原設計のための材料不足）、その被験者はMicrolyvaq™投与の対象にはならない可能性があるが、アームの構成に応じて、安全性フォローアップ/SOC参照コホートの対象となる可能性がある。

脳転移:

安定した、治療済み、無症候性の脳転移は許可される。 これは初回転移性NSCLCにおいて重要である。なぜなら、すべての脳転移を除外すると、試験が臨床的に無関係になるからである。 重要な除外は、緊急のステロイド/放射線/手術を必要とする制御されていないCNS疾患である。

作用可能なオンコジーンドライバー:

最終プロトコルは、EGFR/ALK/ROS1/などが以下であるかを明示しなければならない:

完全に除外されるか、許可されるが層別化されるか、または探索的「標準標的療法後」コホートに振り分けられるか。 これは倫理的かつ規制上の理由による：世界的に認められた、変異指向のSOCから誰かをランダム化除外したくない。

自己免疫疾患:

基準は「これまでに自己免疫疾患の既往がない」ことではない。 それは「個人化されたTh1偏倚ワクチン + PD-1阻害を投与した際に壊滅的に増悪する可能性が高い、制御されていない高リスクの自己免疫活動がない」ことである。

避妊期間:

ペムブロリズマブのラベルおよびMicrolyvaq™からの生殖毒性データ（例：≥120日間/≥90日間の期間）と整合させる必要がある。 これを患者資料、薬剤手順書、および同意書全体で統一しておく。

この基準ブロックは検査対応用である：安全性を保護し、免疫エンドポイントの解釈可能性を保持し、実際に個人化Microlyvaq™ロットを製造/提供できることを確保し、進行NSCLCにおける初回ペムブロリズマブ+化学療法標準と一致する集団を維持する。