关于In-silico设计、机器学习启发与量子分子耦合的个性化新抗原疫苗Microlyvaq™在晚期非小细胞肺癌患者中治疗效果的临床研究 (Microlyvaq™)

纳入标准：

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受试者符合以下所有条件时具备入选资格：

年龄

签署知情同意书时年龄≥18岁。 诊断/组织学

经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌（NSCLC），且符合以下特征：

非鳞状细胞癌（例如腺癌、大细胞癌、经判定为非鳞状的NSCLC-未特指型），或鳞状细胞癌（若/当该分层开放时）。 诊断必须为本地记录且来源可验证。 分期/疾病状态 根据AJCC第8版分期标准，为IIIB/IIIC/IV期或复发/转移性NSCLC，不适合根治性手术或放疗。

疾病被视为一线转移/全身治疗背景：

当前治疗线中未接受过针对晚期/转移性疾病的全身治疗。 允许既往接受过辅助/新辅助治疗或巩固性放化疗，但需已完成治疗且受试者在方案定义的疾病无进展间隔期外复发（例如，根据最终方案文本，完成治疗后≥6-12个月复发）。

可测量病灶 基线影像学检查中，至少有一个符合RECIST v1.1标准的可测量病灶。 基线影像学检查必须在第1天前28天内完成（胸部/腹部/盆腔CT扫描±增强，如有临床指征需加做脑部MRI）。

ECOG体能状态 筛选时ECOG评分为0或1。 受试者必须能够行走，且临床状况足够稳定以接受联合治疗（帕博利珠单抗+化疗±Microlyvaq™）。

足够的器官和骨髓功能（代表性阈值——将在方案SOP中最终确定具体数值，但通常为：） 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L。 血小板计数≥100 × 10⁹/L。 血红蛋白≥9.0 g/dL（入组前可按机构标准进行输血）。

AST和ALT≤2.5 × 正常值上限（ULN），若存在肝转移则≤5 × ULN。

总胆红素≤1.5 × ULN（若已知为吉尔伯特综合征则≤3 × ULN）。 肌酐清除率/eGFR≥45 mL/min/1.73 m²（足以接受培美曲塞/铂类治疗；最终数值截断点可能与培美曲塞说明书保持一致）。

凝血功能：INR和aPTT符合研究中心政策规定的安全活检要求（如预期进行活检）。

氧合状态：研究者判断无静息性低氧血症以致治疗不安全。

肿瘤组织可用性

必须有足够的肿瘤材料用于：

PD-L1检测、DNA/RNA提取（全外显子组测序/RNA测序或足以进行表位发现的靶向panel）、高分辨率HLA分型支持、可选的空间谱分析。 可接受的来源：

近期穿刺活检或手术标本（首选），或存档FFPE组织块或≥15张未染色切片且记录有肿瘤细胞含量。 肿瘤细胞含量必须满足测序和PD-L1评分的最低输入要求（允许进行宏观切割）。

生物样本/转化研究意愿

愿意并能够在方案规定的时间点提供所需血样：

PBMC（用于ELISpot、ICS、TCR测序）、血浆/血清（用于ctDNA、外泌体miRNA、细胞因子）、HLA分型。 愿意允许这些生物样本在监管链下运送至中心实验室。

愿意接受可选的治疗中活检（例如，约在第3周期/第6-9周左右），前提是研究者判断其在临床上安全且技术上可行。 若不安全，仅进行液体活检亦可接受。

避孕/生殖状态 有生育能力的女性：筛选时及首次给药前妊娠试验为阴性。

有生育能力的女性及有生育能力伴侣的男性必须同意在研究治疗期间及方案定义的治疗后窗口期采取高效避孕措施：

通常为末次帕博利珠单抗给药后≥120天及末次Microlyvaq™给药后≥90天中的较长者（最终时间以方案为准）。

在此保护窗口期内无妊娠或捐赠配子的意向。 知情同意

能够理解并签署知情同意书，包括：

主要研究同意书（化疗+帕博利珠单抗+Microlyvaq™）、基因组谱分析/HLA分型同意书、可选的治疗中活检/白细胞分离术同意书（若研究中心适用）、数据/隐私条款（符合GDPR）。 愿意遵守研究访视、给药计划、安全性监测、患者报告结局问卷（若入组PRO亚组）和生存随访。

排除标准：

受试者不得符合以下任何条件：

转移性背景下的既往全身治疗 当前治疗线中曾接受过针对转移性/不可切除NSCLC的任何全身治疗。

例外：允许既往辅助/新辅助化疗、免疫治疗或放化疗，但复发需发生在方案定义的排除间隔期外（例如，完成治疗后≥6-12个月复发）；具体间隔期将明确规定。

已知需靶向标准治疗的致癌基因驱动疾病 肿瘤携带可操作驱动基因且获批靶向治疗为标准一线治疗的受试者（例如EGFR激活突变、ALK重排、ROS1重排、特定ERBB2/HER2驱动基因、MET外显子14跳跃、RET融合、NTRK融合、当地标准为靶向一线治疗的KRAS G12C突变）可能被排除，或仅在统计设计允许的特定亚组中入组。

理由：扣留已证实有效的一线靶向药物可能不符合伦理。 最终方案将明确这些基因型是(a)被排除、(b)进行分层，还是(c)纳入分子限制性探索队列。

未控制的CNS疾病 需要立即局部干预的活动性、有症状的脑转移或软脑膜疾病。

允许：

既往治疗/稳定的脑转移允许入组，前提是：

临床稳定，第1天前≥14天未使用大剂量类固醇（例如每日>10 mg泼尼松等效剂量），≥2周无新发/恶化的神经系统症状。

排除：

持续依赖超过免疫抑制阈值的类固醇、未控制的癫痫发作、伴有高颅内压的占位效应，或研究者判断不安全的、不稳定的神经功能缺损。

需关注的自身免疫/免疫介导疾病 第1天前14天内，患有需要全身免疫抑制治疗（>10 mg/天泼尼松等效剂量或生物免疫抑制剂）的活动性、未控制的自身免疫疾病。

既往接受PD-1/PD-L1/CTLA-4治疗后发生严重（危及生命）免疫相关不良事件（irAE）史（例如4级肺炎、心肌炎、未完全缓解的神经irAE），除非经医学监查员批准。

轻微、稳定且预计不会在PD-1阻断下发作的自身免疫性疾病（例如，替代疗法控制的甲状腺功能减退；白癜风；胰岛素治疗稳定的1型糖尿病）可能允许入组。

显著活动性感染 筛选时存在需要静脉抗生素治疗或住院治疗的未控制的活动性感染。

未控制的HBV、HCV或HIV病毒血症超过方案阈值：

HBV：高病毒载量且未进行适当抗病毒管理。 HCV：未经治疗、高水平病毒血症且存在持续的肝脏失代偿。 HIV：未控制（例如，未接受稳定的抗逆转录病毒治疗、CD4低于预设的安全截断值）；最终数值截断点将在方案中定义。

活动性结核病或其他严重机会性感染。 具有临床意义的肺部损害 需要类固醇治疗的基线肺炎。 既往接受检查点抑制剂治疗导致≥3级免疫介导性肺炎且未缓解至≤1级。

严重、未控制的间质性肺病，以致帕博利珠单抗加研究性免疫刺激治疗不安全。

其他严重未控制的合并症 未控制的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、近期心肌梗死或卒中（通常<6个月）。

具有临床意义的未控制的心律失常。 严重未控制的高血压。 研究者判断任何会使研究治疗风险不可接受地高的状况（例如，ECOG状态恶化、虚弱、严重营养不良）。

出血风险/活检不适宜性（当预期进行活检时） 无法纠正的活动性、具有临床意义的出血或凝血功能障碍。

研究者判断血小板计数或抗凝状态使强制活检不安全。

注意：若某研究中心/研究组要求进行核心分析的治疗中活检，且被认为不安全，若方案允许该分层中仅进行液体活检参与，受试者仍可能符合资格。 （必须明确允许此情况，以避免排除医学上脆弱的患者。） 已知超敏反应 已知对帕博利珠单抗、计划化疗方案（例如培美曲塞、卡铂）尽管采用标准预处理策略仍存在严重超敏反应（例如过敏反应），或对关键Microlyvaq™辅料/佐剂成分过敏。

在含培美曲塞方案中：无法/不愿接受强制性的叶酸和维生素B12补充以及类固醇预处理。

在含卡铂方案中：既往未控制的卡铂超敏反应无法通过脱敏处理。

妊娠/哺乳 筛选时妊娠或哺乳。 计划在研究治疗期间或末次给药后要求的避孕窗口期内妊娠（或使伴侣妊娠）。

同时参与可能混淆结果的干预性试验 参加另一项可能混淆疗效/安全性结果解读或干扰免疫谱分析的干预性临床研究。

例外：

非干预性/观察性登记研究、经医学监查员批准的某些支持性治疗试验、方案批准的联合亚研究（若整合在Microlyvaq™项目下且经统计学规划）。

任何干扰方案依从性的状况

无法或不愿遵守：

计划访视、生物样本采集（用于HLA分型、PBMC分离、ctDNA等）、影像学检查计划（第24周前每6周一次，之后每9-12周一次）、安全性随访和PRO问卷（若为PRO亚组）、治疗后约每12周一次的生存随访电话。 研究者判断存在认知、精神或社会状况，以致无法安全、可靠地参与研究和随访。

备注/操作说明

HLA分型和测序可行性：

受试者必须有足够的存活肿瘤+PBMC DNA/RNA以进行：

用于新抗原发现的WES/RNA-seq或等效靶向测序、高分辨率HLA-A/B/C分型。 若受试者无法生成可行的个性化表位集（例如，材料不足以进行免疫原设计），则该受试者可能不符合Microlyvaq™给药资格，但根据研究组结构，可能符合安全性随访/SOC参考队列的资格。

脑转移：

允许稳定、已治疗、无症状的脑转移。 这一点在一线转移性NSCLC中很重要，因为排除所有脑转移会使试验失去临床相关性。 关键的排除标准是未控制的、需要紧急类固醇/放疗/手术的CNS疾病。

可操作的致癌基因驱动：

最终方案必须明确说明EGFR/ALK/ROS1等是：

完全排除、允许入组但进行分层，还是分流至探索性“标准靶向治疗后”队列。 这既是伦理要求也是监管要求：不应将受试者随机分配至全球公认的、针对突变的SOC之外。

自身免疫疾病：

标准并非“从未有自身免疫病史”，而是“没有未控制的、高风险自身免疫活动，这种活动在我们给予个性化Th1偏向性疫苗+PD-1阻断时很可能灾难性发作。”

避孕窗口：

需要与帕博利珠单抗说明书以及Microlyvaq™的任何生殖毒性数据（例如≥120天/≥90天窗口期）保持一致。 确保在患者材料、药房手册和同意书中保持统一。

此标准模块面向核查：旨在保护安全性、保持免疫终点的可解释性、确保我们能够实际生产/交付个性化Microlyvaq™批次，并使研究人群与晚期NSCLC一线帕博利珠单抗+化疗标准保持一致。