Klinisk undersøgelse af den terapeutiske effektivitet af In-silico-designeret, maskinlærings-inspirerede og kvantemolekylært koblede personaliserede neoantigene vacciner Microlyvaq™ hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (Microlyvaq™)
Klinisk undersøgelse af den terapeutiske effekt af In-silico-designede, maskinlæringsinspirerede og kvantemolekylært koblede personlige neoantigene vacciner Microlyvaq™ hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft
Microlyvaq™ er en førstelinje, ikke-randomiseret, to-armet klinisk undersøgelse ved fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). I begge arme modtager patienterne en personlig multi-epitop-vaccine (Microlyvaq™) oven på standard kemio-immunoterapi, med behandling skræddersyet efter histologi:
Arm 1 - Pladecelle NSCLC: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Arm 2 - Ikke-pladecelle NSCLC: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Da dette er en ikke-randomiseret undersøgelse, tildeles patienter til arme baseret på tumorhistologi (pladecelle vs ikke-pladecelle), ikke ved tilfældig fordeling.
Det centrale problem, det adresserer, er, at selv med pembrolizumab plus histologipassende kemoterapi, svarer mange patienter enten aldrig eller kortvarigt og derefter progresserer. Tumorer undslipper ved at udmatte T-celler, udelukke dem fra tumorbedet, udvikle antigen-tab og opretholde immunosuppressive myeloide og stromale nicher. Microlyvaq™ er designet til at overvinde disse resistensmåder ved aktivt at etablere ny, varig, polyfunktionel anti-tumor immunitet i stedet for kun at stole på allerede eksisterende T-celler.
Sådan virker det. Hver patients tumor sekvenseres (hele exom og RNA-seq) for at identificere både velkendte lungekræft-associerede antigener (f.eks. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) og private neo-antigener skabt af tumorens specifikke mutationer, fusioner og splice-varianter. Fra denne store antigen-pool scorer maskinlæringsmodeller hvert kandidat-epitop for den specifikke patient. Modellerne tager højde for forudsagt HLA klasse I og II præsentation, hvor effektivt antigenet faktisk vil blive processeret og præsenteret, om det udtrykkes i tumor men ikke i suvæv, hvor essentielt det er for de fleste maligne celler (for at undgå nem undvigelse), og om det sandsynligvis vil drive funktionelle, ikke-udmattede T-celle-responser. Dette er ikke en generisk rangering; det er individualiseret pr. patient.
De mest lovende epitoper gennemgår derefter en kvantemolekylær koblingsvurdering. I stedet for blot at spørge om et peptid binder til et givet HLA, simulerer Microlyvaq™-modelleringen peptid-MHC-komplekset som et fysisk system og approksimerer løsninger til Ĥψ = Eψ for at estimere, om peptidet vil danne en stabil, lavenergi, præsentationskompetent konformation, som en realistisk T-celle-receptor kan dokke til uden høj energipåvirkning. Epitoper, der ser gode ud i simple bindingsscreenings, men forudsiges at være ustabile, kortvarige eller geometrisk utilgængelige for TCR'er, udelukkes. Det resterende epitop-sæt konstrueres til: (1) at rekruttere potente CD8⁺ cytotoksiske T-celler, der kan dræbe tumorceller, og (2) at rekruttere CD4⁺ Th1-hjælper-T-celler, der producerer IFN-γ, TNF-α og IL-2 for at opretholde og støtte disse drabere. Vaccinen er derfor bevidst multi-epitop, Th1-biaset og patientspecifik.
Hver personlig Microlyvaq™-batch fremstilles under GMP og gives som en prime-boost-serie synkroniseret med pembrolizumab og den passende kemoterapi-rygrad for patientens histologiske arm (carboplatin/paclitaxel for pladecelle; carboplatin/pemetrexed for ikke-pladecelle). Timing er bevidst: kemoterapi inducerer immunogen tumorcelded og antigenfrigivelse og 'åbner midlertidigt' tumormikromiljøet, mens pembrolizumab løfter PD-1-medierede bremser på fremvoksende T-celler. Microlyvaq™ doseres ind i dette sårbare vindue for at udvide vaccine-kodede kloner, netop som nyt antigen bliver eksponeret, og suppression delvist lettes. Målet er at generere hurtig tumorskrumpning, derefter vedvarende immunpres på residual sygdom, plus epitop-spredning - hvor immunsystemet begynder at genkende yderligere tumormål ud over dem i vaccinen, hvilket gør undvigelse sværere.
Selve forsøget er struktureret som en sømløs, adaptiv, ikke-randomiseret fase I/IIa-undersøgelse, med to foruddefinerede histologi-baserede arme (pladecelle vs ikke-pladecelle) snarere end randomiserede behandlingstildelinger. Det primære tidlige endepunkt er objektiv responsrate (RECIST v1.1). Nøgle sekundære endepunkter inkluderer progressionsfri overlevelse, responsvarighed og total overlevelse. Derudover inkorporerer undersøgelsen realtids translationssignaler som beslutningspunkter, herunder:
- polyfunktionelle Th1- og CD8⁺-responser til vaccine-epitoper ved ELISpot/ICS,
- varig ekspansion og persistens af vaccine-linkede TCR-klonotyper i blod og, når muligt, i tumor,
- hurtigt fald i cirkulerende tumor-DNA som en tidlig molekylær markør for tumorrydning,
- forbedret tumorinfiltration af CD8⁺- og Th1-celler, og
- omdannelse af tumormikromiljøet væk fra immunosuppressive myeloide tilstande. Hvis en given histologi-arm viser stærke kliniske responser plus disse immune/molekylære signaler, kan den arm sømløst udvides til overlevelsesdrevne bekræftelser. Hvis den ikke gør, tillader foruddefinerede frugtesløshedsregler, at den arm stopper, alt inden for dette ikke-randomiserede, adaptive rammeværk.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er en tidlig fase I, ikke-randomiseret, åben-label, histologistratificeret, to-armet interventionsstudie, der evaluerer Microlyvaq™, en personlig multi-epitop peptidvaccine, i kombination med første-linjes pembrolizumab og platinbaseret kemoterapi hos voksne med fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
Patienter tildeles behandlingsarm udelukkende baseret på tumorhistologi (ingen randomisering):
- Arm 1 (Pladecelle-NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Arm 2 (Ikke-pladecelle-NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, med standard præmedicinering med folat, vitamin B12 og kortikosteroider.
Rationale og uopfyldt behov Pembrolizumab plus platinbaseret kemoterapi er en standard første-linjes mulighed ved metastatisk NSCLC og forbedrer overlevelsen sammenlignet med kun kemoterapi. Imidlertid svarer mange patienter aldrig, og svarere oplever ofte tidlig progression. Nuværende biomarkører (f.eks. PD-L1-ekspression eller tumor mutationsbyrde) forudsiger ikke pålideligt varig fordel. Vigtige årsager til fiasko inkluderer ufuldstændige eller udtømte tumorreaktive T-celle-repertoirer, stromale og vaskulære barrierer for T-celle-infiltration, immunsuppressive myeloide og cytokin-miljøer, metaboliske begrænsninger i tumormikromiljøet og antigenisk undvigelse under immunpres. Ophævelse af PD-1-medieret hæmning, selv sammen med kemoterapi-induceret antigenfrigivelse, genererer ofte ikke et vedvarende, diversificeret, polyfunktionelt anti-tumor immunrespons.
Microlyvaq™ er designet til at introducere i hver patient et de novo, beregningsmæssigt defineret sæt tumorrettede T-celle-specificiteter, der er skræddersyet til den individuelle tumor mutations- og antigenprofil, tilpasset patientens HLA-genotype og favoriseret mod klonalt vigtige, svært-tabte læsioner for at reducere antigen-tabs undvigelse. Vaccinen administreres i et prime-boost-skema bevidst synkroniseret med pembrolizumab og den histologipassende kemoterapi-backbone.
Den overordnede tidlige fase I-hypotese er, at en personlig multi-epitop vaccine sikkert kan integreres med standard kemio-immunterapi, vil inducer målbare polyfunktionelle T-celle-responser og gunstige biomarkørændringer og kan give foreløbige tegn på dybere og mere varige kliniske responser end forventet med kun kemio-immunterapi, hvilket retfærdiggør senere-fase studier.
Microlyvaq™-platform (Tumorprofilering og epitopudvælgelse) For hver deltager analyseres tumormateriale ved hjælp af næste generations sekventering og HLA-typing for at generere en patientspecifik pulje af kandidatantigener, inklusive private neo-antigener (fra ikke-synonyme mutationer, indels, fusioner eller splice-varianter) og udvalgte tumorassocierede antigener, der er overeksprimerede i NSCLC. Et AI/maskinlæringsbaseret immunogenetisk scoringssystem evaluerer hvert kandidat-epitop med hensyn til forudsagt HLA-binding, procesering og præsentation, tumorspecificitet, klonalitet og sandsynlighed for immun undvigelse. Kvanteinspireret strukturel modellering bruges derefter til yderligere at prioritere peptider forudsagt til at danne stabile peptid-MHC-komplekser, der er tilgængelige for T-celle-receptorer. Fra denne proces udvælges et begrænset panel af klasse I- og klasse II-peptider til at sammensætte den personlige Microlyvaq™-batch for den pågældende patient.
Epitopudvælgelsesalgoritmen er "kontekstbevidst" om den planlagte kemoterapi-backbone (carboplatin/paclitaxel i Arm 1 vs carboplatin/pemetrexed i Arm 2), idet den anerkender, at disse regimen forskelligt former mønstre af tumorcelded, vaskulær og stromal omdannelse og midlertidige ændringer i lymfoide og myeloide kompartimenter. Paneler optimeres derfor med hensyn til både patientens tumorbilogi og det forventede behandlingsinducerede immunmiljø.
Fremstilling og administration Microlyvaq™ fremstilles under Good Manufacturing Practice (GMP)-betingelser. Udvalgte peptider syntetiseres, renses og blandes til en multi-epitop peptidformulering, med standard identitet, renhed, sterilhed og endotoksintestning samt verifikation af identitetskæde og bevaringskæde. Gennemførlighedsendepunkter inkluderer andelen af indskrevne patienter, hvor en Microlyvaq™-batch kan genereres og frigives inden for et klinisk relevant tidsvindue fra biopsi til første vaccination, samt logistisk præstation på tværs af fremstilling, opbevaring, forsendelse og on-site håndtering.
Vaccinen administreres ved subkutan eller intradermal injektion (endelig rute defineret i protokollen) i et prime-boost-skema koordineret med pembrolizumab og kemoterapi (f.eks. en prime i Cyklus 1 efterfulgt af boosts i efterfølgende cykler og, hvor relevant, under pembrolizumab-vedligeholdelse). Standard præmedicinering og observation efter dosis bruges til at overvåge lokale og systemiske reaktioner.
Studiemål og vurderinger Da dette er et tidligt fase I ikke-randomiseret forsøg, er hovedfokus på sikkerhed, tolerabilitet og gennemførlighed af at integrere Microlyvaq™ i standard første-linjes regimen for pladecelle- og ikke-pladecelle-NSCLC. Behandlingsopståede bivirkninger, alvorlige bivirkninger og immunrelaterede bivirkninger indsamles og graderes ved hjælp af standardkriterier. Gennemførlighedsmål inkluderer overholdelse af det planlagte vaccinationsskema og evnen til at levere individuelle vaccinebatcher til tiden.
Nøglesekundære og undersøgende mål inkluderer evaluering af vaccineinducerede CD4⁺ og CD8⁺ T-celle-responser mod vaccinekodede epitoper, T-celle-receptor (TCR)-repertoire-dynamik (klonal ekspansion og persistens af vaccine-linkede klonotyper), cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-kinetik og ændringer i tumormikromiljøet hos patienter, der samtykker til under behandlingsbiopsier. Foreløbig anti-tumoraktivitet (f.eks. samlet responsrate, responsvarighed, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse per RECIST v1.1) beskrives separat i hver arm; studiet er ikke dimensioneret til formelle inter-arm-sammenligninger.
Patientpopulation og behandling Berettigede patienter er voksne med fremskreden (stadie IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadie IV) NSCLC, der er kandidater til første-linjes pembrolizumab plus platinbaseret kemoterapi efter lokale standarder, har ECOG-performance status 0-1, tilstrækkelig organfunktion og tilstrækkelig tumormateriale til sekventering og HLA-typing. Patienter med pladecellehistologi tildeles Arm 1; dem med ikke-pladecellehistologi (f.eks. adenokarcinom eller stor-celle) tildeles Arm 2. Vigtige udelukkelser inkluderer tidligere PD-1/PD-L1/CTLA-4-blokade i metastatisk setting, ukontrollerede CNS-metastaser og klinisk signifikant aktiv autoimmun sygdom. Fuld berettigelseskriterier er specificeret andetsteds i protokollen.
Sikkerhedsmonitering og tilsyn Patienter vil gennemgå regelmæssige kliniske evalueringer, laboratorietest og radiologiske vurderinger. Dosering af Microlyvaq™, pembrolizumab og kemoterapi kan tilbageholdes, ændres eller afbrydes efter protokoldefinerede kriterier i tilfælde af toksicitet. Immunrelaterede toksiciteter håndteres i henhold til nutidige retningslinjer for checkpoint-hæmmere, med yderligere vejledning for mistænkte vaccine-relaterede hændelser. Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil periodisk gennemgå akkumulerende sikkerheds-, gennemførligheds- og fremvoksende effekt-/biomarkørdata og kan anbefale ændring, midlertidig suspension eller tidlig afslutning af en eller begge histologidefinerede arme, hvis berettiget.
Stikprøvestørrelse og designoversigt Den indledende sikkerhedskohorte vil indskrive 12 patienter, der vil være evaluerbare for toksicitet. Hvis ingen Microlyvaq™-relateret bivirkning > Grad 2 observeres hos mere end 3 patienter og ingen Grad 4 Microlyvaq™-relateret toksicitet observeres hos nogen patient, kan indskrivning udvides til i alt 30 patienter på tværs af begge ikke-randomiserede arme. Data fra dette tidlige fase I-studie sigter mod at understøtte gennemførligheden, sikkerheden og biologiske aktivitet af Microlyvaq™ og at guide designet af efterfølgende fase Ib/II-forsøg i pladecelle- og ikke-pladecelle-NSCLC.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Grækenland, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
-
Deltagere er berettigede, hvis alle følgende er opfyldt:
Alder
≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke. Diagnose / Histologi
Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som er:
Ikke-pladecelle (f.eks. adenokarcinom, storcelle, NSCLC-NOS bedømt som ikke-pladecelle), eller Pladecelle (hvis/når den stratum er åben). Diagnosen skal være lokal dokumenteret og kildeverificerbar. Stadie / Sygdomsstatus Stadie IIIB / IIIC / IV eller recidiverende/metastatisk NSCLC, der ikke er egnet til kurativ kirurgi eller strålebehandling, ifølge AJCC 8. udgave stadieinddeling.
Sygdommen betragtes som første-linje metastatisk/systemisk behandling:
Ingen tidligere systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom i denne linje. Tidligere adjuvant/neoadjuvant terapi eller konsoliderende kemostrålebehandling er tilladt, hvis afsluttet, og deltageren recidiverede uden for det protokoldefinerede sygdomsfrie interval (f.eks. recidiv ≥6-12 måneder efter afslutning, ifølge endelig protokoltekst).
Målebar sygdom Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1 ved baseline-billeddannelse. Baseline-billeddannelse skal være inden for 28 dage før Dag 1 (CT bryst/mave/bækken ± kontrast, plus hjerne-MRI hvis klinisk indikeret).
ECOG Performance Status ECOG 0 eller 1 ved screening. Deltageren skal være ambulant og klinisk stabil nok til at modtage kombinationsbehandling (pembrolizumab + kemoterapi ± Microlyvaq™).
Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (Repræsentative tærskler - skal endeligt fastsættes numerisk i protokol SOP, men typisk:) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Thrombocytter ≥100 × 10⁹/L. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tilladt ifølge institutionel standard før indskrivning).
AST og ALT ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN), eller ≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede.
Total bilirubin ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN hvis kendt Gilberts syndrom). Kreatininclearance / eGFR ≥45 mL/min/1,73 m² (tilstrækkelig til pemetrexed/platinum; endelig numerisk grænse kan tilpasses pemetrexed-etiketten).
Koagulation: INR og aPTT kompatible med sikker biopsi (hvis biopsi forventes) ifølge stedets politik.
Oxygenation: Ingen hvilehypoksæmi, der forhindrer sikker behandling efter forskerens skøn.
Tumørvævs tilgængelighed
Tilstrækkeligt tumørmateriale skal være tilgængeligt til:
PD-L1 vurdering, DNA/RNA ekstraktion (heleksomsekventering / RNA-seq eller målrettet panel tilstrækkelig til epitopopdagelse), Højopløsnings HLA-typing support, Valgfri spatial profilering. Acceptable kilder:
Nylig kernenålsbiopsi eller kirurgisk prøve (foretrukket), ELLER Arkiveret FFPE blok eller ≥15 ufarvede objekttråd med dokumenteret tumørcellularitet. Tumørcellularitet skal opfylde minimumsinputkravet for sekventering og PD-L1-scoring (makrodissektion tilladt).
Biospecimen / Translational villighed
Villig og i stand til at levere påkrævede blodprøver på protokoldefinerede tidspunkter:
PBMC (til ELISpot, ICS, TCR-sekventering), Plasma/serum (til ctDNA, exosomal miRNA, cytokiner), HLA-typing. Villig til at tillade forsendelse af disse biospecimens under kædebevis til centrale laboratorier.
Villig til at gennemgå valgfri under-behandlingsbiopsi (f.eks. omkring Cyklus 3 / ~Uge 6-9) hvis det, efter forskerens skøn, er klinisk sikkert og teknisk gennemførligt. Hvis usikkert, er flydende biopsi alene acceptabel.
Prævention / Reproduktiv status Kvinder i den fødedygtige alder: negativ graviditetstest ved screening og før første dosis.
Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention under studiebhandling og i det protokoldefinerede efterbehandlingsvindue:
Typisk ≥120 dage efter sidste pembrolizumab-dosis og ≥90 dage efter sidste Microlyvaq™-dosis, alt efter hvad der er længst (endelig timing ifølge protokol).
Ingen intention om at undfange eller donere gameter i dette beskyttelsesvindue. Informeret samtykke
I stand til at forstå og underskrive informeret samtykke(r), inklusive:
Hovedstudie-samtykke (kemoterapi + pembrolizumab + Microlyvaq™), Genomisk profilering / HLA-typing samtykke, Valgfri under-behandlingsbiopsi / leukaforese samtykke (hvis relevant på stedet), Data/privatlivssprog (GDPR-overensstemmende). Villig til at overholde studiebesøg, doseringsskema, sikkerhedsovervågning, PRO-spørgeskemaer (hvis indskrevet i PRO-understudie), og overlevelsesopfølgning.
Eksklusionskriterier:
Deltagere må ikke opfylde noget af følgende:
Tidligere systemisk behandling i metastatisk setting Enhver tidligere systemisk behandling for metastatisk / uoperabel NSCLC i den nuværende linje.
Undtagelse: tidligere adjuvant/neoadjuvant kemoterapi, IO, eller kemostrålebehandling tilladt hvis recidiv opstod uden for protokolens definerede eksklusionsinterval (f.eks. recidiv ≥6-12 måneder efter afslutning); præcist interval skal specificeres.
Kendt onkogen-afhængig sygdom, der kræver målrettet SOC Deltagere, hvis tumorer har handlingsdygtige drivere, hvor en godkendt målrettet terapi er standard første-linje behandling (f.eks. EGFR aktiverende mutation, ALK-rearrangement, ROS1-rearrangement, visse ERBB2/HER2-drivere, MET exon 14-skipping, RET-fusion, NTRK-fusion, KRAS G12C hvor lokal standard er målrettet første-linje) kan udelukkes eller kun indskrives i specifikke underkohorter, hvis tilladt af den statistiske design.
Rationale: Det kan være uetisk at tilbageholde bevist første-linje målrettede lægemidler. Den endelige protokol vil definere, om disse genotyper er (a) udelukket, (b) stratificeret, eller (c) dirigeret til en molekylært begrænset eksplorativ kohorte.
Ukontrolleret CNS-sygdom Aktiv, symptomatisk hjerne metastaser eller leptomeningeal sygdom, der kræver øjeblikkelig lokal intervention.
Tilladt:
Tidligere behandlede/stabile hjerne metastaser er tilladt, hvis:
Klinisk stabile, Uden høj-dosis steroider (f.eks. >10 mg prednisonequivalent dagligt) i ≥14 dage før Dag 1, Ingen nye/forværrede neurologiske symptomer i ≥2 uger.
Udelukket:
Løbende steroidafhængighed over immunosuppressive tærskler, ukontrollerede kramper, masseffekt med højt intrakranielt tryk, eller ustabile neurologiske deficit vurderet som usikre.
Autoimmun / immunmedierede tilstande af bekymring Aktiv, ukontrolleret autoimmun sygdom, der har krævet systemisk immunosuppression >10 mg/dag prednisonequivalent (eller biologisk immunosuppressivt middel) inden for 14 dage før Dag 1.
Historie med alvorlig (livstruende) immunrelateret bivirkning (irAE) til tidligere PD-1/PD-L1/CTLA-4 (f.eks. Grad 4 pneumonitis, myocarditis, neurologisk irAE der ikke helt forsvandt), medmindre godkendt af Medical Monitor.
Autoimmun lidelser, der er milde, stabile, og ikke forventes at blusse op under PD-1-blokade (f.eks. kontrolleret hypothyreose på erstatning; vitiligo; stabil type 1 diabetes på insulin) kan være tilladt.
Signifikant aktiv infektion Enhver ukontrolleret aktiv infektion, der kræver IV antibiotika eller indlæggelse ved screening.
Ukontrolleret HBV, HCV, eller HIV-viræmi over protokoltærskler:
HBV: høj viral belastning uden passende antiviral behandling. HCV: ubehandlet, højniveau viræmi med løbende leversvigt. HIV: ukontrolleret (f.eks. ikke på stabil antiretroviral terapi, CD4 under en forudbestemt sikker grænse); endelige numeriske grænser defineret i protokol.
Aktiv tuberkulose eller anden alvorlig opportunistisk infektion. Klinisk signifikant pulmonal kompromittering Baseline pneumonitis, der kræver steroider. Tidligere ≥Grad 3 immunmedieret pneumonitis fra checkpoint-inhibitor terapi, der ikke forsvandt til ≤Grad 1.
Alvorlig, ukontrolleret interstitiel lunge sygdom, der ville gøre pembrolizumab plus eksperimentel immunstimulering usikker.
Andre alvorlige ukontrollerede komorbiditeter Ukontrolleret kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, nyligt myokardieinfarkt eller slagtilfælde (typisk <6 måneder).
Klinisk signifikant ukontrolleret arytmi. Alvorlig ukontrolleret hypertension. Enhver tilstand, der efter forskerens skøn ville gøre studiebehandling uacceptabelt høj risiko (f.eks. ECOG-drift, skrøbelighed, alvorlig underernæring).
Blødningsrisiko / Biopsi uegnethed (Når biopsi forventes) Aktiv, klinisk signifikant blødning eller koagulopati, der ikke kan korrigeres.
Thrombocytantal eller antikoagulationsstatus, der efter forskerens skøn gør obligatorisk biopsi usikker.
BEMÆRK: Hvis et sted/en arm kræver en under-behandlingsbiopsi til kernanalyse, og det vurderes usikkert, kan deltageren stadig være berettiget, hvis protokollen tillader kun-flydende-biopsi-deltagelse i den stratum. (Dette skal eksplicit være tilladt for at undgå at udelukke medicinsk skrøbelige patienter.) Kendt overfølsomhed Kendt alvorlig overfølsomhed (f.eks. anafylaksi) overfor pembrolizumab, overfor den planlagte kemoterapi-rygrad (f.eks. pemetrexed, carboplatin) på trods af standard premedicinering strategier, eller overfor kritiske Microlyvaq™ ekscipienter / adjuvantkomponenter.
I pemetrexed-indeholdende regimer: manglende evne/uvillighed til at modtage obligatorisk folat og vitamin B12-supplementering og steroid premedicinering.
I carboplatin-regimer: ukontrolleret tidligere carboplatin-overfølsomhed ikke håndterbar ved desensibilisering.
Graviditet / Amning Gravid eller ammende ved screening. Intention om at blive gravid (eller gøre partner gravid) under studiebehandling eller inden for det påkrævede præventionsvindue efter sidste dosis.
Samtidig deltagelse i forvirrende interventionelle studier Indskrivning i et andet interventionelt klinisk studie, der kunne forvirre effekt/sikkerhedsresultater eller forstyrre immunprofilering.
Undtagelser:
Ikke-interventionelle / observationelle registre, Visse støttebehandlingsstudier med Medical Monitor-godkendelse, Protokol-godkendte kombinationsunderstudier (hvis integreret under Microlyvaq™ paraplyen og statistisk planlagt).
Enhver tilstand, der forstyrrer med protokoloverholdelse
Manglende evne eller uvillighed til at overholde:
Planlagte besøg, Biospecimen-indsamlinger (til HLA-typing, PBMC-isolering, ctDNA, etc.), Billeddannelsesskema (hver 6. uge gennem Uge 24, derefter hver 9.-12. uge), Sikkerhedsopfølgning og PRO-spørgeskemaer (hvis PRO-understudie), Overlevelsesopfølgningsopkald ca. hver 12. uge efter behandling. Kognitive, psykiatriske, eller sociale situationer, der efter forskerens skøn ville forhindre sikker, pålidelig deltagelse og opfølgning.
Noter / Operationelle afklaringer
HLA-typing og sekventeringsgennemførlighed:
Deltageren skal have nok levedygtig tumor + PBMC DNA/RNA til at tillade:
WES / RNA-seq eller ækvivalent målrettet sekventering til neoantigenopdagelse, Højopløsnings HLA-A/B/C typing. Hvis en deltager ikke kan generere et levedygtigt personligt epitopset (f.eks. utilstrækkeligt materiale til immungen design), kan den deltager være uegnet til Microlyvaq™ dosering, men kunne være berettiget til sikkerhedsopfølgning / SOC-referencekohorter, afhængigt af hvordan armen er struktureret.
Hjerne metastaser:
Stabile, behandlede, asymptomatiske hjerne metastaser er tilladt. Dette betyder noget i første-linje metastatisk NSCLC, fordi udelukkelse af alle hjerne metastaser ville gøre forsøget klinisk irrelevant. Den vigtigste udelukkelse er ukontrolleret CNS-sygdom, der kræver akut steroider/strålebehandling/kirurgi.
Handlingsdygtige onkogendrivere:
Endelig protokol skal eksplicit sige, om EGFR/ALK/ROS1/etc. er:
udelukket helt, tilladt men stratificeret, eller omdirigeret til eksplorative "efter-standard-målrettet-terapi" kohorter. Dette er både etisk og regulatorisk: man ønsker ikke at randomisere nogen væk fra globalt anerkendt, mutations-dirigeret SOC.
Autoimmun sygdom:
Barrieren er ikke "ingen autoimmun historie nogensinde." Det er "ingen ukontrolleret, højrisiko autoimmun aktivitet, der sandsynligvis ville blusse katastrofalt op, når vi giver en personlig Th1-skævvridende vaccine + PD-1-blokade."
Præventionsvindue:
Skal være i overensstemmelse med pembrolizumab-etiketten og med eventuelle reproduktionstoksicitetsdata fra Microlyvaq™ (f.eks. ≥120 dage / ≥90 dage vinduer). Hold det harmoniseret på tværs af patientmaterialer, farmaceutmanual og samtykke.
Dette kriterieblok er inspektionsvendt: det beskytter sikkerheden, bevarer fortolkbarheden af immunendepunkter, sikrer at vi faktisk kan fremstille/levere en personlig Microlyvaq™ batch, og holder populationen konsistent med første-linje pembrolizumab+kemoterapi standarder i fremskreden NSCLC.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m2, pembrolizumab (Ikke-pladecelle-rygrad)
Arm A: Microlyvaq™ + Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Ikke-pladecelle NSCLC) Målgruppe: Voksne med fremskreden/metastatisk ikke-pladecelle NSCLC (adenokarcinom, storcelle eller NSCLC-NOS klassificeret som ikke-pladecelle) i første-linies systemisk behandling, uden tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom. Regime: Patienterne modtager en personlig Microlyvaq™ multi-epitop vaccine (AI/ML- og kvanteforfinet, udledt fra tumor WES/RNA-seq og højopløselig HLA-typing) administreret intradermalt eller subkutant (ifølge apoteksmanualen), sammen med carboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m² og pembrolizumab i protokolspecificerede doser og tidsplan. Microlyvaq™ gives som prime på Cyklus 1 Dag 1 (±vindue), med boosters omkring Cyklus 2 (~uge 3) og Cyklus 3 (~uge 6), og valgfrie vedligeholdelses-/booster-doser afstemt med pembrolizumab (±pemetrexed) vedligeholdelse. |
1. Undersøgelsesintervention 1.1 Microlyvaq™ (Personlig Multi-Epitop Immunoterapeutikum) En patientspecifik, algoritmisk sammensat, GMP-produceret multi-epitop immunterapi. Hvert forsøgspersons Microlyvaq™-batch er bygget ved hjælp af: Heleksomsekventering (WES), RNA-sekventering af forsøgspersonens tumor, Matchet normalt DNA (når tilgængeligt), Højopløsnings HLA-typing, AI/ML epitop immunogenitetsrangering (tumorspecifikitet, klonalitet, undslippelsesrisiko, Th1-bias), Kvantemolekylær kobling / stabilitetsmodellering af peptid-HLA-TCR-energetik. Det endelige produkt indeholder bevidst: Klasse I-restrikterede epitoper (til CD8⁺ cytotoxiske T-celler), Klasse II-restrikterede epitoper (til CD4⁺ Th1-helperstøtte og holdbarhed), Alle screenet for fremstillingsmulighed, sterilhed og sikkerhed (GMP, QP-frigivelse). Formulering / administration Multi-peptid (eller peptid-adjuvans co-formulering) givet intradermalt/subkutant (rute finaliseret i apoteksmanualen). Co-administreret med en Th1-skævende immunstimulator |
|
Aktiv komparator: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Squamous-Adapted Backbone)
Arm A: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Pladeepitel NSCLC) Målgruppe/stratum: Voksne med fremskreden/metastaseret pladeepitel NSCLC i første-linje systemisk behandling, uden tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom i denne linje. Regime: Patienterne modtager personlig Microlyvaq™ (AI/ML-drevet epitopopdagelse, kvantemolekylær stabilitetsscreening, Th1-skævet design) plus carboplatin AUC 5, paclitaxel 175 mg/m² og pembrolizumab i protokolspecifikke doser og tidsplan. Microlyvaq™-dosering følger samme kerne prime/boost-struktur som den ikke-pladeepitel arm: Prime: Cyklus 1 (dag 1 ± vindue) Boost 1: ~uge 3 (cyklus 2) Boost 2: ~uge 6 (cyklus 3) Valgfrie fortsatte boostere afstemt med pembrolizumab-vedligeholdelse. |
1. Undersøgelsesintervention 1.1 Microlyvaq™ (Personlig Multi-Epitop Immunoterapeutikum) En patientspecifik, algoritmisk sammensat, GMP-produceret multi-epitop immunterapi. Hvert forsøgspersons Microlyvaq™-batch er bygget ved hjælp af: Heleksomsekventering (WES), RNA-sekventering af forsøgspersonens tumor, Matchet normalt DNA (når tilgængeligt), Højopløsnings HLA-typing, AI/ML epitop immunogenitetsrangering (tumorspecifikitet, klonalitet, undslippelsesrisiko, Th1-bias), Kvantemolekylær kobling / stabilitetsmodellering af peptid-HLA-TCR-energetik. Det endelige produkt indeholder bevidst: Klasse I-restrikterede epitoper (til CD8⁺ cytotoxiske T-celler), Klasse II-restrikterede epitoper (til CD4⁺ Th1-helperstøtte og holdbarhed), Alle screenet for fremstillingsmulighed, sterilhed og sikkerhed (GMP, QP-frigivelse). Formulering / administration Multi-peptid (eller peptid-adjuvans co-formulering) givet intradermalt/subkutant (rute finaliseret i apoteksmanualen). Co-administreret med en Th1-skævende immunstimulator |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overall Survival (OS): AI epitope-rangering, kvanteelektronik, TCR-repertoireteknik, ctDNA-sammenbrud, rumlig immunomformning - tjener til at forlænge OS sikkert. Deltagere, der er i live ved afskæringsdatoen, censureres på sidste kendte levende.
Tidsramme: Overlevelsesstatus vurderes cirka hver 12. uge under opfølgning på lang sigt, indtil studiet er afsluttet, i op til cirka 36 måneder.
|
Overlevelse i alt er tiden fra første dosis af studiebehandling til død af enhver årsag.
Overlevelse vil blive opsummeret med Kaplan-Meier-kurver; sammenligninger mellem arme vil bruge en stratificeret Cox-model til at estimere hazard ratios (HR'er) med 95% konfidensintervaller (KI'er).
Hvis ikke-proportionale hazards opdages, vil begrænset middeloverlevelsetid (RMST) blive anvendt.
Stratificeringsfaktorer kan omfatte PD-L1-proportionsscore (TPS), rygestatus, behandlelig driverstatus (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) og geografisk region.
Efterfølgende antikræft-terapi efter progression vil ikke nulstille overlevelsetiden (behandlingspolitikstrategi).
Patienter, der går tabt til opfølgning, vil blive censureret på den sidste kendte levedato.
Overlevelse i alt vil blive evalueret i to ikke-randomiserede histologikohorter: Arm 1 (pladeepitel NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatin + paclitaxel + pembrolizumab; Arm 2 (ikke-pladeepitel NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatin + pemetrexed + pembrolizumab (med folat/B12 og steroidstøtte).
|
Overlevelsesstatus vurderes cirka hver 12. uge under opfølgning på lang sigt, indtil studiet er afsluttet, i op til cirka 36 måneder.
|
|
Objektiv responsrate (ORR; Bekræftet CR+PR): Microlyvaq™-vaccinen administreres i et "modtagelighedsvindue": netop når kemoterapi har induceret immunogen celle død, og pembrolizumab har løftet PD-1-bremserne på udmattede T-celler.
Tidsramme: Bekræftelsesvindue: Svar skal bekræftes 8 uger efter første CR/PR-opkald, så typisk ~uge 14 for de første respondenter. Opdateringsrytme: Hvert billedtidsmæssigt tidspunkt: 6 uger gennem uge 24, derefter 12 uger efterfølgende.
|
I Microlyvaq™ er ORR ikke blot "krymper tumor". Det er "tvinger vores AI/ML/kvante-informerede kontrolsignal faktisk tumor-immune-systemet ind i den dræbtilstand vi forudsagde, på planlagt tidspunkt". • Hver Microlyvaq™ lot er ikke en fast kommerciel SKU. Det er en beregningsmæssigt sammensat payload på ~17-25 epitoper, hver udvalgt til netop den pågældende patient af AI/ML plus kvanteenergi-modellering for at maksimere produktiv peptid-HLA-visning, stabil TCR-engagement-geometri og modstand mod tumor-immune-escape. I Microlyvaq™ er ORR ikke blot "krymper tumor". Det er "tvinger vores AI/ML/kvante-informerede signal faktisk tumor-immune-systemet ind i den dræbtilstand vi forudsagde, på planlagt tidspunkt" |
Bekræftelsesvindue: Svar skal bekræftes 8 uger efter første CR/PR-opkald, så typisk ~uge 14 for de første respondenter. Opdateringsrytme: Hvert billedtidsmæssigt tidspunkt: 6 uger gennem uge 24, derefter 12 uger efterfølgende.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progressionfri overlevelse (PFS): Tid fra randomisering til først af enten: 1. RECIST v1.1 progression (undersøger), eller 2. Død af enhver årsag. Sensitivitetsanalyse bruger blindede ERC progressionsvurderinger.
Tidsramme: Tidsramme: Fra baseline (scanning inden for 28 dage før dag 1) gennem studiefærdiggørelse, med tumorvurderinger hver 6. uge gennem uge 24, derefter hver 12. uge efterfølgende (op til cirka 24 måneder).
|
Hvis PFS forbedres meningsfuldt og stemmer overens med immunologiske aflæsninger (ctDNA-undertrykkelse, vedvarende TCR-kloner, opretholdt intratumoralt CD8⁺/Th1-infiltration), er det en stærk mekanistisk validering. PFS måler, om det nye immunrepertoire, vi har udviklet (Th1-understøttet, polyfunktionelt, vedvarende TCR-klonotyper), faktisk er i stand til at holde tumor i en undertrykt tilstand under virkelige stressforhold - metabolisk sult, stromal eksklusion, myeloid undertrykkelse, rumlig heterogenitet - når den indledende cytotoxiske bølge er ovre. |
Tidsramme: Fra baseline (scanning inden for 28 dage før dag 1) gennem studiefærdiggørelse, med tumorvurderinger hver 6. uge gennem uge 24, derefter hver 12. uge efterfølgende (op til cirka 24 måneder).
|
|
Varighed af respons (DoR) for bekræftede respondenter (CR/PR)
Tidsramme: Fra afslutningen af behandlingsopfølgningen vurderes overlevelsesstatus cirka hver 12. uge gennem studiefærdiggørelsen, op til cirka 36 måneder.
|
Varigheden af respons (DoR) defineres for deltagere med bekræftet komplet eller delvis respons (CR/PR) som tiden fra første dokumenterede respons til RECIST v1.1-progression eller død; deltagere uden en hændelse censureres ved den sidst adækvate tumorevaluering.
DoR vil blive opsummeret ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver hos respondenter, med median DoR og 95 % konfidensintervaller, og følsomhedsanalyser ved brug af uafhængig ERC-gennemgang og alternativ censurering ved starten af ny antikrafterapi.
Eksplorative analyser kan overlejre ctDNA-kinetik under DoR for at vise molekylær holdbarhed sammen med radiologisk holdbarhed, som en aflæsning af vedvarende vaccineinducerede T-celle-respons og den underliggende epitopselektionsstrategi.
|
Fra afslutningen af behandlingsopfølgningen vurderes overlevelsesstatus cirka hver 12. uge gennem studiefærdiggørelsen, op til cirka 36 måneder.
|
|
Sygdomskontrollrate (DCR): CR + PR + vedvarende stabil sygdom (SD ≥6 uger ved den første planlagte scanning efter baseline).
Tidsramme: Fra første post-baseline tumorvurdering (ca. uge 6) gennem bekræftelse af sygdomskontrol, med tumorvurderinger hver 6. uge gennem uge 24, derefter hver 12. uge herefter gennem studiet afslutning (op til ca. 24)
|
Sygdomskontrollrate (DCR): Andel af patienter med komplet respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD) varer ≥ 6 uger ved eller efter den første planlagte post-baseline tumorvurdering, ifølge RECIST v1.1. I metastatisk NSCLC fanger DCR ikke kun åbenlys tumorkrympning, men også vedvarende "immunmedieret dødvande," hvor Microlyvaq™ kan konvertere immune-kolde, myeloidrige læsioner til betændte, T-celle-infiltrede tumorer, der stopper med at fremskride, men ikke helt regresserer. Analyse: Andel (med 95% konfidensinterval) i det fulde analysesæt med målbar sygdom; mellem-arm-sammenligninger ved hjælp af logistisk regression og/eller Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) metoder stratificeret efter forhåndsspecificerede faktorer. |
Fra første post-baseline tumorvurdering (ca. uge 6) gennem bekræftelse af sygdomskontrol, med tumorvurderinger hver 6. uge gennem uge 24, derefter hver 12. uge herefter gennem studiet afslutning (op til ca. 24)
|
|
Tid til respons (TTR): Blandt respondenter, tid fra randomisering til første bekræftede CR/PR.
Tidsramme: Først evaluerbar: Første scanning med CR/PR (~uge 6). Bekræftelsesanchor: Respons tælles kun, når de er bekræftet 4-8 uger senere (så bekræftet TTR for tidlige respondenter ~uge 10-14).
|
Microlyvaq™ prime/boost-tidsplanen er fasejusteret til kemoterapi/pembro-tidspunkter, hvor antigenfrigivelse, checkpoint-lindring og vaskulær adgang maksimeres. Hvis timingen er korrekt, bør respons ikke være mystisk forsinket; de bør begynde at dukke op i disse synkroniserede vinduer. En lang forsinkelse med sene "indhentnings"-respons kan signalere u(t)-fejljustering.
|
Først evaluerbar: Første scanning med CR/PR (~uge 6). Bekræftelsesanchor: Respons tælles kun, når de er bekræftet 4-8 uger senere (så bekræftet TTR for tidlige respondenter ~uge 10-14).
|
|
Forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE'er)
Tidsramme: Fra første dosis af ethvert studiemedicin til 30 dage efter sidste dosis af ethvert studiemedicin (op til ca. 12 måneder, afhængigt af behandlingsvarigheden).
|
Forekomst, sværhedsgrad og relation til studiemedicin vil blive opsummeret per arm for alle behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE'er), inklusive TEAE'er af grad ≥3 og TEAE'er, der fører til behandlingsafbrydelse.
Per-arm forekomsttabeller og eksponeringsjusterede forekomstrater vil blive præsenteret.
En narrativ gennemgang vil blive leveret for eventuelle svære systemiske inflammatoriske TEAE'er tidsmæssigt associeret med Microlyvaq™.
|
Fra første dosis af ethvert studiemedicin til 30 dage efter sidste dosis af ethvert studiemedicin (op til ca. 12 måneder, afhængigt af behandlingsvarigheden).
|
|
Tid til vedvarende forværring i LC13-lungesymptomer (åndenød, hoste, brystsmerter)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) indtil den første vedvarende forværring i LC13-score eller død, alt efter hvad der indtræffer først, vurderet i op til ca. 24 måneder.
|
Tid fra baseline til den første ≥10-punkts forværring fra baseline i foruddefinerede EORTC QLQ-LC13 lunge-symptom emner (åndenød, hoste, brystsmerter), som bekræftes (dvs. vedvarer) ved næste planlagte vurdering; død inden næste vurdering tælles som forværring i den primære analyse.
Dette endepunkt evaluerer, om behandling forsinker klinisk meningsfuld forværring af lunge-symptomer (patienter får bedre vejrtrækning, hoster mindre og har mindre brystsmerter).
Tid til forværring analyseres ved hjælp af Kaplan-Meier-metoder med stratificerede Cox-hazardforhold og 95% konfidensintervaller; blandede modeller for gentagne målinger (MMRM) vil bruges til at beskrive gennemsnitlige symptomændringer over tid som støtteanalyser.
|
Fra baseline (dag 1) indtil den første vedvarende forværring i LC13-score eller død, alt efter hvad der indtræffer først, vurderet i op til ca. 24 måneder.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af procedure-relaterede alvorlige bivirkninger (SAEs)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) gennem studiet til afslutning, i op til cirka 36 måneder.
|
Procentdel af deltagere med ≥1 alvorlig bivirkning vurderet relateret til protokolnødvendige procedurer (f.eks. tumorbiopsier, leukaforese), såsom blødning, pneumotoraks, sepsis eller hemodynamisk ustabilitet.
Hændelser vil blive kodet ved hjælp af MedDRA og opsummeret deskriptivt, hvor den primære rapporterede værdi er andelen af deltagere, der oplever mindst én procedure-relateret SAE.
|
Fra baseline (dag 1) gennem studiet til afslutning, i op til cirka 36 måneder.
|
|
Ændring fra baseline i EORTC QLQ-C30 Global Helbredsstatus/Kvalitet af Liv (QoL) Score
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) gennem studiet eller op til cirka 36 måneder, med EORTC QLQ-C30-vurderinger indsamlet ved planlagte studiebesøg (cirka hver 3. uge gennem uge 24, derefter hver 9.-12. uge herefter).
|
Ændring fra baseline i EORTC QLQ-C30 global sundhedsstatus/kvalitets af liv-score vil blive vurderet over tid; gennemsnitlig ændring fra baseline og andelen af deltagere med en klinisk meningsfuld ændring (≥10-point forbedring eller forværring) vil blive rapporteret.
Analysen vil bruge en blandet model for gentagne målinger (MMRM) med faste effekter for behandling, tid, behandling-tid-interaktion og baseline-score.
|
Fra baseline (dag 1) gennem studiet eller op til cirka 36 måneder, med EORTC QLQ-C30-vurderinger indsamlet ved planlagte studiebesøg (cirka hver 3. uge gennem uge 24, derefter hver 9.-12. uge herefter).
|
|
Andel af patienter, der opnår ctDNA Major Molecular Response (MMR)
Tidsramme: Fra baseline (præ-behandlingsprøve) til den første ctDNA-vurdering under behandling ved cirka uge 6 (med en vurderingsvindue, der strækker sig op til uge 9).
|
ctDNA MMR defineres som en foruddefineret stor reduktion (f.eks. ≥80-90%) fra baseline i den cirkulerende tumor-DNA variantallelfraktion for patientspecifikke driver- eller trunkale varianter ved det første behandlingslandmarke.
Den primære rapporterede værdi er andelen af patienter med ctDNA MMR; eksplorative analyser vil vurdere sammenhænge mellem ctDNA MMR og objektiv responsrate (ORR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).
|
Fra baseline (præ-behandlingsprøve) til den første ctDNA-vurdering under behandling ved cirka uge 6 (med en vurderingsvindue, der strækker sig op til uge 9).
|
|
Vaccinerelateret TCR-klonotype-ekspansion og -persistens
Tidsramme: Fra baseline (før vaccination) gennem post-vaccinations landmærkevurderinger ved cirka uge 6, uge 13, uge 25 og op til 90 dage efter den sidste immunaktive dosis.
|
Ændring fra baseline i hyppigheden af T-celle-receptor (TCR) klonotyper specifikke for Microlyvaq™-udvalgte epitoper vil blive kvantificeret i perifert blod (og, hvor tilgængeligt, tumorvæv).
Den rapporterede værdi vil være fold-ændringen fra baseline i vaccine-relateret klonotype-forekomst på foruddefinerede post-vaccinations landmærketidspunkter.
|
Fra baseline (før vaccination) gennem post-vaccinations landmærkevurderinger ved cirka uge 6, uge 13, uge 25 og op til 90 dage efter den sidste immunaktive dosis.
|
|
Ændring fra baseline i polyfunktionelle Th1/cytotoksiske T-celle-responser (ELISpot/ICS)
Tidsramme: Baseline (dag 1, før vaccination) og cirka uge 13 efter behandlingsstart.
|
Ændring fra baseline i frekvensen (procentdel) af antigenspecifikke T-celler, der producerer flere Th1/cytotoxiske cytokiner (f.eks. IFN-γ, TNF-α, IL-2, med eller uden granzym/perforin) efter ex vivo genstimulering med Microlyvaq™-valgte epitoper, målt ved ELISpot og/eller intracellulær cytokinfarvning (ICS).
Den rapporterede værdi vil være middelværdien (og/eller medianen) af ændringen fra baseline i polyfunktionel T-cellefrekvens, der afspejler vaccineinduceret Th1/cytotoxisk immunaktivering.
|
Baseline (dag 1, før vaccination) og cirka uge 13 efter behandlingsstart.
|
|
Ændring fra baseline i intratumoral CD8⁺ T-celle-tæthed
Tidsramme: Baseline (præ-behandling, dag 1) og under-behandlings biopsi omkring uge 13 efter start af studiebehandling.
|
Ændring fra baseline i intratumor CD8⁺ T-celletæthed (inden for tumornæster) mellem baseline og on-treatment biopsier.
Den rapporterede værdi vil være den gennemsnitlige (og/eller mediane) ændring fra baseline i CD8⁺ T-celletæthed, hvilket afspejler øget intratumor T-celleinfiltration.
|
Baseline (præ-behandling, dag 1) og under-behandlings biopsi omkring uge 13 efter start af studiebehandling.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- Biogenea2
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Følgende de-identificerede, deltager-niveau data vil blive inkluderet:
Kerne klinisk effektivitetsdata Demografiske og baseline sygdomskarakteristika (f.eks. alder, køn, ECOG performance status, histologi, PD-L1 tumor proportion score strata, tilstedeværelse/fravær af actionable oncogenic drivers).
Behandlingstildeling (studiearm) og behandlingseksponering (datoer og antal cyklusser af Microlyvaq™, pembrolizumab, platin/taxan eller pemetrexed-baseret kemoterapi).
Tumorresponsvurderinger per RECIST v1.1 (mål læsion målinger, bedste samlede respons, bekræftelsesstatus).
Tid-til-begivenhed endpoints: progressionsfri overlevelse (PFS), responsvarighed (DoR), samlet overlevelse (OS), og censureringsinformation (datoer og årsager).
Sygdomskontrollestatus ved protokoldefinerede tidspunkter. Samtidige antikræft-terapier modtaget efter studiebehandlingsophør.
IPD-delingstidsramme
IPD-pakken beskrevet ovenfor vil blive udarbejdet efter:
Databaselås for den primære kliniske analyse af den relevante kohort/arm, Afklaring af alle alvorlige sikkerhedsspørgsmål for den analysegruppe, Accept eller offentlig præsentation/publicering af primære effektivitets- og vigtige sikkerhedsresultater.
En struktureret ordbog / kodebog (variabeldefinitioner, afledninger, censureringsregler) vil følge med de delte IPD-data, så eksterne forskere kan fortolke felterne uden at skulle have adgang til interne SOP'er.
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med NSCLC (ikke-småcellet lungekræft)
-
Royal Marsden NHS Foundation TrustUniversity of Cambridge; Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust; Institute of Cancer Research, United Kingdom og andre samarbejdspartnereRekrutteringIkke småcellet lungekræft | Metastatisk ikke-småcellet lungekræft | Locally Advanced NSCLC - Ikke-småcellet lungekræft | Oncogen-afhængig ikke-ikke-cellelungecancer | Tidlig fase Operable Non Small Cell Lung Cancer | Trin 2/3 Operable Non Small Cell Lung CancerDet Forenede Kongerige
-
Zelluna Immunotherapy ASRekrutteringHoved- og halskræft | Livmoderhalskræft | Synoviale sarkomer | Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)Det Forenede Kongerige
-
ITM Oncologics GmbHRekrutteringTredobbelt negativ brystkræft (TNBC) | Pancreas Ductal Adenocarcinom (PDAC) | Kolorektal cancer (CRC) | Clear Cell Renal Cell Cancer (ccRCC) | Urotelcarcinom (UC) | Ubestemt nyremasse (IDRM) | Muskelinvasiv blærekræft (MIBC) | Hoved- og halskræft (H&N) | Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)Frankrig, Australien