Studio Clinico sull'Efficacia Terapeutica dei Vaccini Neoantigenici Personalizzati Microlyvaq™ Progettati in Silico, Ispirati al Machine Learning e Accoppiati Quantum-molecularmente in Pazienti con Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Avanzato (Microlyvaq™)
Studio Clinico dell'Efficacia Terapeutica dei Vaccini Neoantigenici Personalizzati Microlyvaq™ Progettati In-silico, Ispirati al Machine Learning e Accoppiati Quantum-molecolarmente in Pazienti con Carcinoma Polmonare Non-a-piccole-cellule Avanzato
Microlyvaq™ è uno studio clinico di prima linea, non randomizzato, a due bracci nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. In entrambi i bracci, i pazienti ricevono un vaccino multi-epitopo personalizzato (Microlyvaq™) in aggiunta alla chemio-immunoterapia standard, con trattamento adattato in base all'istologia:
Braccio 1 - NSCLC squamoso: Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Braccio 2 - NSCLC non squamoso: Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Poiché si tratta di uno studio non randomizzato, i pazienti vengono assegnati ai bracci in base all'istologia tumorale (squamoso vs non squamoso), non tramite allocazione casuale.
Il problema centrale che affronta è che, anche con pembrolizumab più chemioterapia appropriata per l'istologia, molti pazienti non rispondono mai o rispondono brevemente per poi progredire. I tumori eludono la risposta immunitaria esaurendo i linfociti T, escludendoli dal letto tumorale, evolvendo con perdita di antigeni e mantenendo nicchie mieloidi e stromali soppressive. Microlyvaq™ è progettato per superare queste modalità di resistenza installando attivamente una nuova immunità anti-tumorale duratura e polifunzionale, anziché affidarsi solo ai linfociti T preesistenti.
Ecco come funziona. Il tumore di ciascun paziente viene sequenziato (esoma intero e RNA-seq) per identificare sia antigeni noti associati al cancro del polmone (es. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) sia neo-antigeni privati creati da mutazioni specifiche, fusioni e varianti di splicing di quel tumore. Da questo ampio pool antigenico, modelli di machine learning assegnano un punteggio a ciascun epitopo candidato per quel paziente specifico. I modelli considerano la presentazione prevista da HLA di classe I e II, l'efficienza con cui l'antigene verrà effettivamente processato e presentato, se è espresso nel tumore ma non nei tessuti sani, quanto sia essenziale per la maggior parte delle cellule maligne (per evitare una facile elusione) e se è probabile che induca risposte funzionali da parte di linfociti T non esausti. Non si tratta di una classificazione generica; è individualizzata per paziente.
Gli epitopi più promettenti vengono poi sottoposti a una valutazione di accoppiamento molecolare quantistico. Invece di chiedersi semplicemente se un peptide si lega a un dato HLA, la modellizzazione di Microlyvaq™ simula il complesso peptide-MHC come un sistema fisico e approssima soluzioni a Ĥψ = Eψ per stimare se il peptide formerà una conformazione stabile, a bassa energia e idonea alla presentazione a cui un recettore realistico dei linfociti T possa agganciarsi senza un elevato costo energetico. Gli epitopi che sembrano buoni nei semplici screening di legame ma sono previsti essere instabili, transitori o geometricamente inaccessibili ai TCR vengono esclusi. Il set rimanente di epitopi viene ingegnerizzato per: (1) reclutare potenti linfociti T citotossici CD8⁺ in grado di uccidere le cellule tumorali e (2) reclutare linfociti T helper CD4⁺ Th1 che producono IFN-γ, TNF-α e IL-2 per sostenere e supportare quei killer. Il vaccino è quindi intenzionalmente multi-epitopo, polarizzato verso Th1 e specifico per il paziente.
Ogni lotto personalizzato di Microlyvaq™ viene prodotto secondo GMP e somministrato come una serie prime-boost in sincronia con pembrolizumab e la chemioterapia di base appropriata per il braccio istologico del paziente (carboplatino/paclitaxel per il squamoso; carboplatino/pemetrexed per il non squamoso). La tempistica è deliberata: la chemioterapia induce morte cellulare tumorale immunogenica e rilascio di antigeni e "apre" transitoriamente il microambiente tumorale, mentre pembrolizumab solleva i freni mediati da PD-1 sui linfociti T emergenti. Microlyvaq™ viene dosato in questa finestra vulnerabile per espandere i cloni codificati dal vaccino proprio mentre nuovi antigeni vengono esposti e la soppressione è parzialmente alleviata. L'obiettivo è generare una rapida riduzione del tumore, poi una pressione immunitaria sostenuta sulla malattia residua, più l'espansione epitopica - dove il sistema immunitario inizia a riconoscere ulteriori bersagli tumorali oltre a quelli presenti nel vaccino, rendendo più difficile l'elusione.
Lo studio stesso è strutturato come uno studio adattativo senza soluzione di continuità, non randomizzato, di Fase I/IIa, con due bracci predefiniti basati sull'istologia (squamoso vs non squamoso) piuttosto che allocazioni di trattamento randomizzate. L'endpoint primario iniziale è il tasso di risposta obiettiva (RECIST v1.1). Gli endpoint secondari chiave includono la sopravvivenza libera da progressione, la durata della risposta e la sopravvivenza globale. Inoltre, lo studio incorpora segnali traslazionali in tempo reale come punti decisionali, tra cui:
- risposte polifunzionali Th1 e CD8⁺ agli epitopi del vaccino tramite ELISpot/ICS,
- espansione duratura e persistenza di clonotipi TCR legati al vaccino nel sangue e, quando possibile, nel tumore,
- rapido declino del DNA tumorale circolante come marker molecolare precoce di eliminazione del tumore,
- miglioramento dell'infiltrazione tumorale da parte di linfociti CD8⁺ e Th1, e
- rimodellamento del microambiente tumorale lontano da stati mieloidi soppressivi. Se un dato braccio istologico mostra forti risposte cliniche più questi segnali immunitari/molecolari, quel braccio può espandersi senza soluzione di continuità in una conferma con potenza per la sopravvivenza. Se non lo fa, regole predefinite di futilità consentono a quel braccio di interrompersi, il tutto all'interno di questo quadro adattativo non randomizzato.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio interventistico in fase I precoce, non randomizzato, in aperto, stratificato per istologia, a due bracci, che valuta Microlyvaq™, un vaccino peptidico multi-epitopo personalizzato, in combinazione con pembrolizumab di prima linea e chemioterapia a base di platino in adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico.
I pazienti vengono assegnati al braccio di trattamento solo in base all'istologia tumorale (nessuna randomizzazione):
- Braccio 1 (NSCLC squamoso): Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Braccio 2 (NSCLC non squamoso): Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, con premedicazione standard con folati, vitamina B12 e corticosteroidi.
Razionale e necessità insoddisfatta Pembrolizumab più chemioterapia a base di platino è un'opzione standard di prima linea nel NSCLC metastatico e migliora la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, molti pazienti non rispondono mai e i responder spesso sperimentano una progressione precoce. Gli attuali biomarcatori (ad es., espressione di PD-L1 o carico mutazionale tumorale) non predicono in modo affidabile un beneficio duraturo. Le principali cause di fallimento includono repertori di cellule T reattive al tumore incompleti o esauriti, barriere stromali e vascolari all'infiltrazione delle cellule T, ambienti mieloidi e citochinici immunosoppressivi, vincoli metabolici nel microambiente tumorale e fuga antigenica sotto pressione immunitaria. Rimuovere l'inibizione mediata da PD-1, anche insieme al rilascio di antigeni indotto dalla chemioterapia, spesso non genera una risposta immunitaria antitumorale sostenuta, diversificata e polifunzionale.
Microlyvaq™ è progettato per introdurre in ciascun paziente un set de novo, definito computazionalmente, di specificità delle cellule T dirette contro il tumore, che sono adattate al panorama mutazionale e antigenico del tumore individuale, allineate al genotipo HLA del paziente e orientate verso lesioni clonalmente importanti e difficili da perdere per ridurre la fuga da perdita antigenica. Il vaccino viene somministrato secondo uno schema prime-boost intenzionalmente sincronizzato con pembrolizumab e la chemioterapia appropriata per l'istologia.
L'ipotesi generale della fase I precoce è che un vaccino multi-epitopo personalizzato possa essere integrato in sicurezza con la chemio-immunoterapia standard, indurrà risposte polifunzionali delle cellule T misurabili e cambiamenti favorevoli dei biomarcatori, e potrebbe fornire segnali preliminari di risposte cliniche più profonde e durature rispetto a quanto ci si aspetterebbe con la sola chemio-immunoterapia, giustificando così studi di fase successiva.
Piattaforma Microlyvaq™ (Profilazione del tumore e selezione degli epitopi) Per ciascun partecipante, il materiale tumorale viene analizzato utilizzando sequenziamento di nuova generazione e tipizzazione HLA per generare un pool specifico per il paziente di antigeni candidati, inclusi neoantigeni privati (da mutazioni non sinonime, indels, fusioni o varianti di splicing) e antigeni associati al tumore selezionati che sono sovraespressi nel NSCLC. Un sistema di punteggio immunogenetico basato su AI/apprendimento automatico valuta ciascun epitopo candidato rispetto al legame HLA previsto, all'elaborazione e presentazione, alla specificità tumorale, alla clonalità e alla probabilità di fuga immunitaria. La modellazione strutturale ispirata alla quantistica viene quindi utilizzata per dare ulteriore priorità ai peptidi previsti per formare complessi peptidi-MHC stabili accessibili ai recettori delle cellule T. Da questo processo, viene selezionato un pannello finito di peptidi di classe I e di classe II per comporre il lotto personalizzato di Microlyvaq™ per quel paziente.
L'algoritmo di selezione degli epitopi è "consapevole del contesto" della chemioterapia pianificata (carboplatino/paclitaxel nel Braccio 1 vs carboplatino/pemetrexed nel Braccio 2), riconoscendo che questi regimi modellano in modo differenziale i modelli di morte delle cellule tumorali, il rimodellamento vascolare e stromale e i cambiamenti transitori nei compartimenti linfoide e mieloide. I pannelli sono quindi ottimizzati sia rispetto alla biologia tumorale del paziente che all'ambiente immunitario indotto dal trattamento atteso.
Produzione e somministrazione Microlyvaq™ viene prodotto in condizioni di Buona Pratica di Fabbricazione (GMP). I peptidi selezionati vengono sintetizzati, purificati e miscelati in una formulazione peptidica multi-epitopo, con test standard di identità, purezza, sterilità ed endotossine e verifica della catena di identità e della catena di custodia. Gli endpoint di fattibilità includono la proporzione di pazienti arruolati in cui un lotto di Microlyvaq™ può essere generato e rilasciato con successo entro una finestra temporale clinicamente rilevante dalla biopsia alla prima vaccinazione, nonché le prestazioni logistiche attraverso produzione, stoccaggio, spedizione e gestione in loco.
Il vaccino viene somministrato per iniezione sottocutanea o intradermica (via finale definita nel protocollo) secondo uno schema prime-boost coordinato con pembrolizumab e chemioterapia (ad esempio, una dose prime nel Ciclo 1 seguita da boost nei cicli successivi e, se appropriato, durante la terapia di mantenimento con pembrolizumab). Viene utilizzata una premedicazione standard e un'osservazione post-dose per monitorare le reazioni locali e sistemiche.
Obiettivi e valutazioni dello studio Poiché questo è uno studio in fase I precoce non randomizzato, l'obiettivo principale è la sicurezza, la tollerabilità e la fattibilità dell'integrazione di Microlyvaq™ nei regimi standard di prima linea per NSCLC squamoso e non squamoso. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento, gli eventi avversi gravi e gli eventi avversi correlati all'immunità saranno raccolti e classificati utilizzando criteri standard. Le misure di fattibilità includono l'aderenza al programma di vaccinazione pianificato e la capacità di consegnare i lotti di vaccino individualizzati in tempo.
Obiettivi secondari ed esplorativi chiave includono la valutazione delle risposte delle cellule T CD4⁺ e CD8⁺ indotte dal vaccino contro gli epitopi codificati dal vaccino, la dinamica del repertorio del recettore delle cellule T (TCR) (espansione clonale e persistenza dei clonotipi legati al vaccino), la cinetica del DNA tumorale circolante (ctDNA) e i cambiamenti nel microambiente tumorale nei pazienti che acconsentono a biopsie durante il trattamento. L'attività antitumorale preliminare (ad es., tasso di risposta complessivo, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza complessiva per RECIST v1.1) sarà descritta separatamente in ciascun braccio; lo studio non è dimensionato per confronti formali tra i bracci.
Popolazione di pazienti e trattamento I pazienti eleggibili sono adulti con NSCLC avanzato (stadio IIIB/IIIC) o metastatico (stadio IV) che sono candidati per pembrolizumab di prima linea più chemioterapia a base di platino secondo standard locali, hanno stato di performance ECOG 0-1, funzione d'organo adeguata e tessuto tumorale sufficiente per il sequenziamento e la tipizzazione HLA. I pazienti con istologia squamosa sono assegnati al Braccio 1; quelli con istologia non squamosa (ad es., adenocarcinoma o a grandi cellule) sono assegnati al Braccio 2. Le esclusioni chiave includono precedente blocco di PD-1/PD-L1/CTLA-4 in ambito metastatico, metastasi del SNC non controllate e malattia autoimmune attiva clinicamente significativa. I criteri di eleggibilità completi sono specificati altrove nel protocollo.
Monitoraggio della sicurezza e supervisione I pazienti saranno sottoposti a valutazioni cliniche regolari, test di laboratorio e valutazioni radiologiche. La somministrazione di Microlyvaq™, pembrolizumab e chemioterapia può essere sospesa, modificata o interrotta secondo i criteri definiti dal protocollo in caso di tossicità. Le tossicità correlate all'immunità saranno gestite in conformità con le linee guida contemporanee per gli inibitori dei checkpoint, con ulteriori indicazioni per sospetti eventi correlati al vaccino. Un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) esaminerà periodicamente i dati di sicurezza, fattibilità ed efficacia/biomarcatori emergenti accumulati e potrà raccomandare modifiche, sospensione temporanea o interruzione anticipata di uno o entrambi i bracci definiti per istologia se giustificato.
Riepilogo della dimensione del campione e del disegno La coorte di sicurezza iniziale arruolerà 12 pazienti valutabili per la tossicità. Se non viene osservato alcun evento avverso correlato a Microlyvaq™ di grado > 2 in più di 3 pazienti e nessuna tossicità correlata a Microlyvaq™ di grado 4 in qualsiasi paziente, l'arruolamento può espandersi a un totale di 30 pazienti in entrambi i bracci non randomizzati. I dati di questo studio in fase I precoce sono destinati a supportare la fattibilità, la sicurezza e l'attività biologica di Microlyvaq™ e a guidare la progettazione di successivi studi di fase Ib/II in NSCLC squamoso e non squamoso.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Grecia, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
-
I soggetti sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:
Età
≥18 anni al momento del consenso informato. Diagnosi/istologia
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citologicamente che sia:
Non squamoso (es. adenocarcinoma, a grandi cellule, NSCLC-NOS classificato come non squamoso), o Squamoso (se/quando tale strato è aperto). La diagnosi deve essere documentata localmente e verificabile alla fonte. Stadio/Stato della malattia Stadio IIIB/IIIC/IV o NSCLC recidivante/metastatico non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia, secondo la stadiazione AJCC 8a edizione.
La malattia è considerata in contesto metastatico/sistemico di prima linea:
Nessuna precedente terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica in questa linea. È consentita precedente terapia adiuvante/neoadiuvante o chemio-RT di consolidamento se completata e il soggetto ha avuto una recidiva al di fuori dell'intervallo libero da malattia definito dal protocollo (es. recidiva ≥6-12 mesi dopo il completamento, secondo il testo finale del protocollo).
Malattia misurabile Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 all'imaging basale. L'imaging basale deve essere entro 28 giorni prima del Giorno 1 (TC torace/addome/bacino ± contrasto, più risonanza magnetica cerebrale se clinicamente indicato).
Stato di Performance ECOG ECOG 0 o 1 allo screening. Il soggetto deve essere ambulatoriale e clinicamente stabile abbastanza da ricevere la terapia di combinazione (pembrolizumab + chemio ± Microlyvaq™).
Adeguata Funzione d'Organo e Midollare (Soglie rappresentative - da finalizzare numericamente nel protocollo SOP, ma tipicamente:) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Piastrine ≥100 × 10⁹/L. Emoglobina ≥9,0 g/dL (trasfusione consentita secondo lo standard istituzionale prima dell'arruolamento).
AST e ALT ≤2,5 × limite superiore del normale (ULN), o ≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche.
Bilirubina totale ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN se nota sindrome di Gilbert). Clearance della creatinina/eGFR ≥45 mL/min/1,73 m² (sufficiente per pemetrexed/platino; il cutoff numerico finale può allinearsi all'etichetta del pemetrexed).
Coagulazione: INR e aPTT compatibili con biopsia sicura (se prevista biopsia) secondo la politica del sito.
Ossigenazione: Nessuna ipossiemia a riposo che impedisca un trattamento sicuro secondo il giudizio dello sperimentatore.
Disponibilità di Tessuto Tumorale
Deve essere disponibile materiale tumorale adeguato per:
Valutazione PD-L1, estrazione di DNA/RNA (sequenziamento dell'intero esoma/RNA-seq o pannello mirato sufficiente per la scoperta di epitopi), supporto per tipizzazione HLA ad alta risoluzione, profilo spaziale opzionale.
Fonti accettabili:
Biopsia con ago spesso recente o campione chirurgico (preferito), OPPURE blocco di FFPE d'archivio o ≥15 vetrini non colorati con cellularità tumorale documentata. La cellularità tumorale deve soddisfare il requisito minimo di input per il sequenziamento e lo scoring PD-L1 (è consentita la macrodissezione).
Biospecimen/Disponibilità Traslazionale
Disposto e in grado di fornire i campioni di sangue richiesti nei tempi definiti dal protocollo:
PBMC (per ELISpot, ICS, sequenziamento TCR), Plasma/siero (per ctDNA, miRNA esosomiale, citochine), tipizzazione HLA. Disposto a consentire la spedizione di questi biospecimen sotto catena di custodia ai laboratori centrali.
Disposto a sottoporsi a biopsia opzionale durante il trattamento (es. intorno al Ciclo 3 / ~Settimana 6-9) se, secondo il giudizio dello sperimentatore, è clinicamente sicura e tecnicamente fattibile. Se non sicura, è accettabile solo la biopsia liquida.
Contraccezione/Stato Riproduttivo Femmine in età fertile: test di gravidanza negativo allo screening e prima della prima dose.
Femmine in età fertile e maschi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento dello studio e per la finestra post-trattamento definita dal protocollo:
Tipicamente ≥120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab e ≥90 giorni dopo l'ultima dose di Microlyvaq™, a seconda di quale sia più lungo (tempistica finale secondo protocollo).
Nessuna intenzione di concepire o donare gameti durante questa finestra di protezione. Consenso Informato
Capace di comprendere e firmare il/i consenso/i informato/i, incluso:
Consenso principale dello studio (chemo + pembrolizumab + Microlyvaq™), Consenso per profilo genomico/tipizzazione HLA, Consenso per biopsia/leucaferesi opzionale durante il trattamento (se applicabile al sito), Linguaggio dati/privacy (conforme al GDPR). Disposto a rispettare le visite dello studio, il programma di dosaggio, il monitoraggio di sicurezza, i questionari PRO (se arruolato nel sottoinsieme PRO) e il follow-up di sopravvivenza.
Criteri di esclusione:
I soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:
Precedente Terapia Sistemica in Contesto Metastatico Qualsiasi precedente terapia sistemica per NSCLC metastatico/non resecabile nella linea attuale.
Eccezione: precedente chemio adiuvante/neoadiuvante, IO o chemioradioterapia consentita se la recidiva è avvenuta al di fuori dell'intervallo di esclusione definito dal protocollo (es. recidiva ≥6-12 mesi dopo il completamento); l'intervallo esatto sarà specificato.
Malattia da Oncogene-Azione Nota che Richiede Terapia Mirata SOC Soggetti i cui tumori presentano driver azionabili per i quali una terapia mirata approvata è la cura standard di prima linea (es. mutazione attivante di EGFR, riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS1, alcuni driver ERBB2/HER2, skipping dell'esone 14 di MET, fusione RET, fusione NTRK, KRAS G12C dove lo standard locale è la terapia mirata in prima linea) possono essere esclusi o arruolati solo in specifici sottocohort se consentito dal disegno statistico.
Razionale: Potrebbe essere non etico trattenere agenti mirati di prima linea provati. Il protocollo finale definirà se questi genotipi sono (a) esclusi, (b) stratificati, o (c) indirizzati a una coorte esplorativa ristretta molecularmente.
Malattia CNS Non Controllata Metastasi cerebrali attive, sintomatiche o malattia leptomeningea che richiedono intervento locale immediato.
Consentito:
Metastasi cerebrali precedentemente trattate/stabili sono permesse se:
Clinicamente stabili, Fuori da steroidi ad alte dosi (es. >10 mg equivalente di prednisone al giorno) per ≥14 giorni prima del Giorno 1, Nessun sintomo neurologico nuovo/peggiorato per ≥2 settimane.
Escluso:
Dipendenza continua da steroidi al di sopra delle soglie immunosoppressive, convulsioni non controllate, effetto massa con alta pressione intracranica, o deficit neurologici instabili giudicati non sicuri.
Condizioni Autoimmuni/Immunomediate di Preoccupazione Malattia autoimmune attiva, non controllata che ha richiesto immunosoppressione sistemica >10 mg/giorno equivalente di prednisone (o agente immunosoppressivo biologico) entro 14 giorni prima del Giorno 1.
Storia di grave evento avverso immuno-correlato (irAE) pericoloso per la vita a precedente PD-1/PD-L1/CTLA-4 (es. polmonite di Grado 4, miocardite, irAE neurologico che non si è completamente risolto), a meno che autorizzato dal Monitor Medico.
Disturbi autoimmuni che sono lievi, stabili e non ci si aspetta che si riacutizzino sotto blocco PD-1 (es. ipotiroidismo controllato con terapia sostitutiva; vitiligine; diabete di tipo 1 stabile con insulina) possono essere consentiti.
Infezione Attiva Significativa Qualsiasi infezione attiva non controllata che richiede antibiotici per via endovenosa o ospedalizzazione allo screening.
Viremia HBV, HCV o HIV non controllata al di sopra delle soglie del protocollo:
HBV: alto carico virale senza appropriata gestione antivirale. HCV: non trattata, viremia di alto livello con scompenso epatico in corso. HIV: non controllata (es. non in terapia antiretrovirale stabile, CD4 al di sotto di un cutoff sicuro prestabilito); i cutoff numerici finali definiti nel protocollo.
Tubercolosi attiva o altra grave infezione opportunistica. Compromissione Polmonare Clinicamente Significativa Polmonite basale che richiede steroidi. Precedente polmonite immuno-mediata ≥Grado 3 da terapia con inibitori di checkpoint che non si è risolta a ≤Grado 1.
Grave, non controllata malattia polmonare interstiziale che renderebbe non sicuro pembrolizumab più immunostimolazione sperimentale.
Altre Comorbidità Gravi Non Controllate Insufficienza cardiaca congestizia non controllata, angina instabile, recente infarto miocardico o ictus (tipicamente <6 mesi).
Aritmia clinicamente significativa non controllata. Ipertensione grave non controllata. Qualsiasi condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, renderebbe la terapia dello studio ad alto rischio inaccettabile (es. deriva ECOG, fragilità, grave malnutrizione).
Rischio di Sanguinamento/Inidoneità alla Biopsia (Quando è Prevista Biopsia) Sanguinamento attivo, clinicamente significativo o coagulopatia che non può essere corretta.
Conta piastrinica o stato anticoagulante che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rende la biopsia obbligatoria non sicura.
NOTA: Se un sito/braccio richiede una biopsia durante il trattamento per l'analisi principale ed è considerata non sicura, il soggetto può ancora essere idoneo se il protocollo consente la partecipazione solo con biopsia liquida in quello strato. (Questo deve essere esplicitamente permesso per evitare di escludere pazienti clinicamente fragili.) Ipersensibilità Nota Grave ipersensibilità nota (es. anafilassi) a pembrolizumab, alla chemioterapia di base pianificata (es. pemetrexed, carboplatino) nonostante strategie standard di premedicazione, o a eccipienti/componenti adiuvanti critici di Microlyvaq™.
Nei regimi contenenti pemetrexed: incapacità/mancata volontà di ricevere integrazione obbligatoria di folato e vitamina B12 e premedicazione con steroidi.
Nei regimi con carboplatino: precedente ipersensibilità a carboplatino non controllata non gestibile con desensibilizzazione.
Gravidanza/Allattamento In gravidanza o allattamento allo screening. Intenzione di diventare gravida (o di impregnare un partner) durante la terapia dello studio o entro la finestra di contraccezione richiesta dopo l'ultima dose.
Partecipazione Concorrente in Studi Interventistici Confondenti Arruolamento in un altro studio clinico interventistico che potrebbe confondere i risultati di efficacia/sicurezza o interferire con il profilo immunitario.
Eccezioni:
Registri non interventistici/osservazionali, Certi studi di cura di supporto con approvazione del Monitor Medico, Sottostudi di combinazione approvati dal protocollo (se integrati sotto l'ombrello Microlyvaq™ e pianificati statisticamente).
Qualsiasi Condizione che Interferisce con la Conformità al Protocollo
Incapacità o mancata volontà di rispettare:
Visite programmate, Raccolte di biospecimen (per tipizzazione HLA, isolamento PBMC, ctDNA, ecc.), Programma di imaging (ogni 6 settimane fino alla Settimana 24, poi ogni 9-12 settimane), Follow-up di sicurezza e questionari PRO (se sottoinsieme PRO), Chiamate di follow-up di sopravvivenza ~ogni 12 settimane post-trattamento. Situazioni cognitive, psichiatriche o sociali che, secondo il giudizio dello sperimentatore, precluderebbero una partecipazione e un follow-up sicuri e affidabili.
Note/Chiarimenti Operativi
Tipizzazione HLA e fattibilità di sequenziamento:
Il soggetto deve avere abbastanza DNA/RNA tumorale vitale + PBMC per consentire:
WES/RNA-seq o sequenziamento mirato equivalente per la scoperta di neoantigeni, Tipizzazione HLA-A/B/C ad alta risoluzione. Se un soggetto non può generare un set di epitopi personalizzato vitale (es. materiale insufficiente per il design dell'immunogeno), quel soggetto potrebbe essere non idoneo per il dosaggio di Microlyvaq™ ma potrebbe essere idoneo per il follow-up di sicurezza/coorti di riferimento SOC, a seconda di come è strutturato il braccio.
Metastasi cerebrali:
Sono consentite metastasi cerebrali stabili, trattate, asintomatiche. Questo è importante nel NSCLC metastatico di prima linea, perché escludere tutte le metastasi cerebrali renderebbe lo studio clinicamente irrilevante. L'esclusione chiave è la malattia CNS non controllata che richiede steroidi/radiazioni/chirurgia urgenti.
Driver oncogeni azionabili:
Il protocollo finale deve dire esplicitamente se EGFR/ALK/ROS1/ecc. sono:
esclusi completamente, consentiti ma stratificati, o dirottati a coorti esplorative "post-terapia mirata standard". Questo è sia etico che normativo: non si vuole randomizzare qualcuno lontano da una SOC riconosciuta a livello globale, diretta da mutazione.
Malattia autoimmune:
La soglia non è "nessuna storia autoimmune mai". È "nessuna attività autoimmune non controllata, ad alto rischio che probabilmente si riacutizzerebbe catastroficamente quando somministriamo un vaccino personalizzato polarizzato Th1 + blocco PD-1."
Finestra di contraccezione:
Deve allinearsi con l'etichetta di pembrolizumab e con eventuali dati di tossicità riproduttiva da Microlyvaq™ (es. finestre ≥120 giorni/≥90 giorni). Mantieni questo armonizzato tra i materiali del paziente, il manuale di farmacia e il consenso.
Questo blocco di criteri è rivolto all'ispezione: protegge la sicurezza, preserva l'interpretabilità degli endpoint immunitari, garantisce che possiamo effettivamente produrre/consegnare un lotto personalizzato di Microlyvaq™ e mantiene la popolazione coerente con gli standard pembrolizumab+chemo di prima linea nel NSCLC avanzato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Comparatore attivo: Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5, pemetrexed 500 mg/m2, pembrolizumab (Backbone Non-Squamosa)
Braccio A: Microlyvaq™ + Carboplatino + Pemetrexed + Pembrolizumab (NSCLC non squamoso) Popolazione target: Adulti con NSCLC non squamoso avanzato/metastatico (adenocarcinoma, a grandi cellule o NSCLC-NOS giudicato non squamoso) in prima linea di terapia sistemica, senza precedente terapia sistemica per la malattia metastatica. Regime: I pazienti ricevono un vaccino multi-epitopo Microlyvaq™ personalizzato (raffinato con IA/ML e quantistico, derivato da WES/RNA-seq tumorale e tipizzazione HLA ad alta risoluzione) somministrato per via intradermica o sottocutanea (secondo manuale farmaceutico), insieme a carboplatino AUC 5, pemetrexed 500 mg/m² e pembrolizumab alle dosi e al calendario specificati dal protocollo. Microlyvaq™ viene somministrato come dose primaria il Giorno 1 del Ciclo 1 (± finestra), con richiami intorno al Ciclo 2 (~Settimana 3) e Ciclo 3 (~Settimana 6), e dosi di mantenimento/richiamo opzionali allineate con il mantenimento di pembrolizumab (± pemetrexed). |
1. Intervento Sperimentale 1.1 Microlyvaq™ (Immunoterapico Personalizzato Multi-Epitopo) Un'immunoterapia multi-epitopo specifica per il paziente, composta algoritmicamente e prodotta secondo GMP. Ogni lotto di Microlyvaq™ del soggetto viene costruito utilizzando: Sequenziamento dell'intero esoma (WES), RNA-seq del tumore di quel soggetto, DNA normale corrispondente (quando disponibile), Tipizzazione HLA ad alta risoluzione, Classifica immunogenica degli epitopi tramite AI/ML (specificità tumorale, clonalità, rischio di fuga, polarizzazione Th1), Modellazione quantistica dell'accoppiamento molecolare / stabilità energetica del peptide-HLA-TCR. Il prodotto finale contiene intenzionalmente: Epitopi ristretti di Classe I (per le cellule T citotossiche CD8⁺), Epitopi ristretti di Classe II (per il supporto e la durata delle cellule helper Th1 CD4⁺), Tutti sottoposti a screening per producibilità, sterilità e sicurezza (rilascio GMP, QP). Formulazione / somministrazione Multi-peptide (o co-formulazione peptide-adiuvante) somministrato per via intradermica/sottocutanea (via finalizzata nel manuale di farmacia). Co-somministrato con un immunostimolante che polarizza verso Th1 |
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Comparatore attivo: Microlyvaq™ + carboplatino AUC5, paclitaxel 175 mg/m2, pembrolizumab (Scheletro adattato per carcinoma squamocellulare)
Braccio A: Microlyvaq™ + carboplatino AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (NSCLC squamoso) Popolazione target/strato: Adulti con NSCLC squamoso avanzato/metastatico in prima linea di terapia sistemica, senza precedenti terapie sistemiche per la malattia metastatica in questa linea. Regime: I pazienti ricevono Microlyvaq™ personalizzato (scoperta di epitopi guidata da IA/ML, screening di stabilità molecolare quantistica, progettazione Th1-polarizzata) più carboplatino AUC 5, paclitaxel 175 mg/m² e pembrolizumab alle dosi e al calendario specificati dal protocollo. La posologia di Microlyvaq™ segue la stessa struttura principale di prime/boost del braccio non squamoso: Prime: Ciclo 1 (Giorno 1 ± finestra) Boost 1: ~Settimana 3 (Ciclo 2) Boost 2: ~Settimana 6 (Ciclo 3) Richiami opzionali continuativi allineati con la terapia di mantenimento con pembrolizumab. Le stesse regole di osservazione, sicurezza e monitoraggio della reattogenicità si applicano come nel braccio non squamoso. |
1. Intervento Sperimentale 1.1 Microlyvaq™ (Immunoterapico Personalizzato Multi-Epitopo) Un'immunoterapia multi-epitopo specifica per il paziente, composta algoritmicamente e prodotta secondo GMP. Ogni lotto di Microlyvaq™ del soggetto viene costruito utilizzando: Sequenziamento dell'intero esoma (WES), RNA-seq del tumore di quel soggetto, DNA normale corrispondente (quando disponibile), Tipizzazione HLA ad alta risoluzione, Classifica immunogenica degli epitopi tramite AI/ML (specificità tumorale, clonalità, rischio di fuga, polarizzazione Th1), Modellazione quantistica dell'accoppiamento molecolare / stabilità energetica del peptide-HLA-TCR. Il prodotto finale contiene intenzionalmente: Epitopi ristretti di Classe I (per le cellule T citotossiche CD8⁺), Epitopi ristretti di Classe II (per il supporto e la durata delle cellule helper Th1 CD4⁺), Tutti sottoposti a screening per producibilità, sterilità e sicurezza (rilascio GMP, QP). Formulazione / somministrazione Multi-peptide (o co-formulazione peptide-adiuvante) somministrato per via intradermica/sottocutanea (via finalizzata nel manuale di farmacia). Co-somministrato con un immunostimolante che polarizza verso Th1 |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza globale (OS): la classificazione degli epitopi con AI, la quantistica energetica, l'ingegneria del repertorio dei TCR, il crollo del ctDNA, il rimodellamento immunitario spaziale - sono al servizio dell'estensione dell'OS in sicurezza. I soggetti vivi al momento del cut-off vengono censurati all'ultima data nota di vita.
Lasso di tempo: Lo stato di sopravvivenza è stato valutato approssimativamente ogni 12 settimane durante il follow-up a lungo termine, fino al completamento dello studio, per un periodo massimo di circa 36 mesi.
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La sopravvivenza globale è il tempo trascorso dalla prima dose del trattamento in studio alla morte per qualsiasi causa.
La sopravvivenza sarà riassunta con le curve di Kaplan-Meier; i confronti tra i bracci utilizzeranno un modello di Cox stratificato per stimare gli hazard ratio (HR) con intervalli di confidenza (IC) al 95%.
Se vengono rilevati hazard non proporzionali, verrà utilizzato il tempo di sopravvivenza medio ristretto (RMST).
I fattori di stratificazione possono includere il punteggio di proporzione PD-L1 (TPS), lo stato di fumatore, lo stato di driver azionabile (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) e la regione geografica.
Le successive terapie antitumorali dopo la progressione non azzereranno il tempo di sopravvivenza (strategia del trattamento-politica).
I pazienti persi al follow-up saranno censurati all'ultima data in cui erano noti vivi.
La sopravvivenza globale sarà valutata in due coorti istologiche non randomizzate: Braccio 1 (NSCLC squamoso): Microlyvaq™ + carboplatino + paclitaxel + pembrolizumab; Braccio 2 (NSCLC non squamoso): Microlyvaq™ + carboplatino + pemetrexed + pembrolizumab (con supporto di folato/B12 e steroidi).
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Lo stato di sopravvivenza è stato valutato approssimativamente ogni 12 settimane durante il follow-up a lungo termine, fino al completamento dello studio, per un periodo massimo di circa 36 mesi.
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Tasso di risposta obiettivo (ORR; CR+PR confermati): Il vaccino Microlyvaq™ viene somministrato in una "finestra di suscettibilità": proprio quando la chemioterapia ha indotto la morte cellulare immunogenica e il pembrolizumab ha rimosso i freni PD-1 sui linfociti T esausti.
Lasso di tempo: Finestra di conferma: La risposta deve essere confermata 8 settimane dopo la prima chiamata CR/PR, quindi tipicamente ~Settimana 14 per i primi responder. Aggiornamento cadenza: Ogni punto temporale di imaging: 6 settimane fino alla Settimana 24, poi 12 settimane successivamente.
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In Microlyvaq™, l'ORR non è solo "il tumore si riduce". È "il nostro segnale di controllo informato da IA/ML/quantistico costringe effettivamente il sistema immunitario del tumore nello stato di eliminazione che avevamo previsto, nei tempi previsti".• Ogni lotto di Microlyvaq™ non è uno SKU commerciale fisso. È un carico utile composto computazionalmente di ~17-25 epitopi, ciascuno selezionato per quel preciso paziente da IA/ML più modellazione energetica quantistica per massimizzare la presentazione produttiva del peptide-HLA, la geometria stabile dell'ingaggio del TCR e la resistenza all'evasione immunitaria del tumore. In Microlyvaq™, l'ORR non è solo "il tumore si riduce". È "il nostro segnale informato da IA/ML/quantistico costringe effettivamente il sistema immunitario del tumore nello stato di eliminazione che avevamo previsto, nei tempi previsti" |
Finestra di conferma: La risposta deve essere confermata 8 settimane dopo la prima chiamata CR/PR, quindi tipicamente ~Settimana 14 per i primi responder. Aggiornamento cadenza: Ogni punto temporale di imaging: 6 settimane fino alla Settimana 24, poi 12 settimane successivamente.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS): Tempo dalla randomizzazione al primo dei seguenti eventi: 1. Progressione RECIST v1.1 (sperimentatore), o 2. Morte per qualsiasi causa. L'analisi di sensibilità utilizza le valutazioni di progressione in cieco del comitato di revisione esterna (ERC).
Lasso di tempo: Periodo di tempo: Dal basale (scansione entro 28 giorni prima del Giorno 1) fino al completamento dello studio, con valutazioni tumorali ogni 6 settimane fino alla Settimana 24, poi ogni 12 settimane successivamente (fino a circa 24 mesi).
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Se la PFS migliora in modo significativo e si allinea con i risultati immunitari (soppressione del ctDNA, cloni TCR sostenuti, infiltrazione intratumorale di CD8⁺/Th1 mantenuta), si tratta di una forte validazione meccanicistica. La PFS misura se il nuovo repertorio immunitario che abbiamo progettato (clonotipi TCR persistenti, polifunzionali, supportati da Th1) è effettivamente in grado di mantenere il tumore in uno stato soppresso sotto stress del mondo reale - carenza metabolica, esclusione stromale, soppressione mieloide, eterogeneità spaziale - una volta terminata l'ondata citotossica iniziale. |
Periodo di tempo: Dal basale (scansione entro 28 giorni prima del Giorno 1) fino al completamento dello studio, con valutazioni tumorali ogni 6 settimane fino alla Settimana 24, poi ogni 12 settimane successivamente (fino a circa 24 mesi).
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Durata della Risposta (DoR) per i rispondenti confermati (CR/PR)
Lasso di tempo: Dalla fine del follow-up durante il trattamento, lo stato di sopravvivenza è stato valutato approssimativamente ogni 12 settimane fino al completamento dello studio, per un massimo di circa 36 mesi.
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La durata della risposta (DoR) è definita, per i partecipanti con risposta completa o parziale confermata (CR/PR), come il tempo dalla prima risposta documentata alla progressione secondo RECIST v1.1 o al decesso; i partecipanti senza eventi vengono censurati all'ultima adeguata valutazione tumorale.
La DoR sarà riassunta utilizzando curve di Kaplan-Meier nei rispondenti, con mediana della DoR e intervalli di confidenza al 95%, e analisi di sensibilità utilizzando la revisione indipendente dell'ERC e la censura alternativa all'inizio di una nuova terapia antitumorale.
Le analisi esplorative potrebbero sovrapporre la cinetica del ctDNA durante la DoR per mostrare la durabilità molecolare insieme a quella radiologica, come indicatore della persistenza delle risposte delle cellule T indotte dal vaccino e della strategia di selezione dell'epitopo sottostante.
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Dalla fine del follow-up durante il trattamento, lo stato di sopravvivenza è stato valutato approssimativamente ogni 12 settimane fino al completamento dello studio, per un massimo di circa 36 mesi.
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Tasso di Controllo della Malattia (DCR): CR + PR + malattia stabile durevole (SD ≥6 settimane alla prima scansione programmata post-baseline).
Lasso di tempo: Dalla prima valutazione tumorale successiva al basale (circa settimana 6) fino alla conferma del controllo della malattia, con valutazioni tumorali ogni 6 settimane fino alla settimana 24, e successivamente ogni 12 settimane fino al completamento dello studio (fino a circa 24 settimane)
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Tasso di Controllo della Malattia (DCR): Proporzione di pazienti con risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) della durata ≥ 6 settimane al momento o oltre la prima valutazione tumorale programmata post-baseline, secondo RECIST v1.1. Nel NSCLC metastatico, il DCR cattura non solo una riduzione evidente del tumore ma anche una "stasi immuno-mediata" duratura, in cui Microlyvaq™ può convertire lesioni fredde dal punto di vista immunitario e ricche di cellule mieloidi in tumori infiammati, infiltrati da cellule T, che smettono di progredire ma non regrediscono completamente. Analisi: Proporzione (con intervallo di confidenza al 95%) nella popolazione di analisi completa con malattia misurabile; confronti tra i bracci utilizzando regressione logistica e/o metodi di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificati in base a fattori predefiniti. |
Dalla prima valutazione tumorale successiva al basale (circa settimana 6) fino alla conferma del controllo della malattia, con valutazioni tumorali ogni 6 settimane fino alla settimana 24, e successivamente ogni 12 settimane fino al completamento dello studio (fino a circa 24 settimane)
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Tempo alla Risposta (TTR): Tra i rispondenti, tempo dalla randomizzazione alla prima CR/PR confermata.
Lasso di tempo: Primo valutabile: Prima scansione con CR/PR (~Settimana 6).Ancora di conferma: Le risposte vengono conteggiate solo dopo la conferma 4-8 settimane dopo (quindi TTR confermato per i responder precoci ~Settimana 10-14).
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Il programma prime/boost di Microlyvaq™ è sincronizzato in fase con le finestre temporali di chemio/pembro, quando il rilascio di antigeni, l’alleggerimento dei checkpoint e l’accesso vascolare sono massimizzati. Se abbiamo scelto il momento giusto, le risposte non dovrebbero essere ritardate misteriosamente; dovrebbero iniziare a comparire in quelle finestre sincronizzate. Un lungo ritardo con risposte di “recupero” tardive potrebbe indicare una errata fase di u(t).
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Primo valutabile: Prima scansione con CR/PR (~Settimana 6).Ancora di conferma: Le risposte vengono conteggiate solo dopo la conferma 4-8 settimane dopo (quindi TTR confermato per i responder precoci ~Settimana 10-14).
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Incidenza di Eventi Avversi Emergenti dal Trattamento (TEAEs)
Lasso di tempo: Dal primo dosaggio di qualsiasi farmaco dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultimo dosaggio di qualsiasi farmaco dello studio (fino a circa 12 mesi, a seconda della durata del trattamento).
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L'incidenza, la gravità e la relazione con il trattamento dello studio saranno riassunte per braccio per tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento (TEAE), inclusi i TEAE di grado ≥3 e i TEAE che hanno portato all'interruzione del trattamento.
Verranno presentate tabelle di incidenza per braccio e tassi di incidenza aggiustati per l'esposizione.
Verrà fornita una revisione narrativa per eventuali TEAE infiammatori sistemici gravi temporalmente associati a Microlyvaq™.
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Dal primo dosaggio di qualsiasi farmaco dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultimo dosaggio di qualsiasi farmaco dello studio (fino a circa 12 mesi, a seconda della durata del trattamento).
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Tempo fino al Deterioramento Sostenuto nei Sintomi Polmonari LC13 (Dispnea, Tosse, Dolore Toracico)
Lasso di tempo: Dal basale (Giorno 1) fino al primo deterioramento sostenuto del punteggio LC13 o alla morte, a seconda di quale si verifichi per primo, valutato fino a circa 24 mesi.
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Tempo dalla baseline al primo peggioramento ≥10 punti rispetto alla baseline negli item prespecificati dei sintomi polmonari EORTC QLQ-LC13 (dispnea, tosse, dolore toracico) che viene confermato (cioè persiste) alla successiva valutazione programmata; il decesso prima della valutazione successiva viene conteggiato come deterioramento nell'analisi primaria.
Questo endpoint valuta se il trattamento ritarda il peggioramento clinicamente significativo dei sintomi polmonari (i pazienti respirano meglio, tossiscono meno e hanno meno dolore toracico). Il tempo al deterioramento sarà analizzato utilizzando i metodi di Kaplan-Meier con rapporti di rischio di Cox stratificati e intervalli di confidenza al 95%; i modelli misti per misure ripetute (MMRM) verranno utilizzati per descrivere le variazioni medie dei sintomi nel tempo come analisi di supporto. |
Dal basale (Giorno 1) fino al primo deterioramento sostenuto del punteggio LC13 o alla morte, a seconda di quale si verifichi per primo, valutato fino a circa 24 mesi.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) correlati alla procedura
Lasso di tempo: Dal basale (Giorno 1) fino al completamento dello studio, per un massimo di circa 36 mesi.
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Percentuale di partecipanti con ≥1 evento avverso grave giudicato correlato alle procedure previste dal protocollo (ad esempio, biopsie tumorali, leucoaferesi), come sanguinamento, pneumotorace, sepsi o instabilità emodinamica.
Gli eventi saranno codificati utilizzando MedDRA e riassunti in modo descrittivo, con il valore primario riportato che rappresenta la proporzione di partecipanti che hanno sperimentato almeno un evento avverso grave correlato alla procedura. |
Dal basale (Giorno 1) fino al completamento dello studio, per un massimo di circa 36 mesi.
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Variazione rispetto al basale nel punggio dello stato di salute globale/qualità della vita (QoL) EORTC QLQ-C30
Lasso di tempo: Dal basale (Giorno 1) fino alla fine dello studio o fino a circa 36 mesi, con le valutazioni EORTC QLQ-C30 raccolte durante le visite programmate dello studio (circa ogni 3 settimane fino alla Settimana 24, poi ogni 9-12 settimane successivamente).
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La variazione rispetto al basale nel punteggio dello stato di salute globale/qualità della vita EORTC QLQ-C30 sarà valutata nel tempo; saranno riportate la variazione media rispetto al basale e la proporzione di partecipanti con una variazione clinicamente significativa (miglioramento o peggioramento ≥10 punti).
L'analisi utilizzerà un modello misto per misure ripetute (MMRM) con effetti fissi per trattamento, tempo, interazione trattamento-per-tempo e punteggio basale.
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Dal basale (Giorno 1) fino alla fine dello studio o fino a circa 36 mesi, con le valutazioni EORTC QLQ-C30 raccolte durante le visite programmate dello studio (circa ogni 3 settimane fino alla Settimana 24, poi ogni 9-12 settimane successivamente).
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Proporzione di Pazienti che Raggiungono la Risposta Molecolare Maggiore (MMR) del ctDNA
Lasso di tempo: Dal basale (campione pre-trattamento) alla prima valutazione del ctDNA in trattamento a circa 6 settimane (con una finestra di valutazione che si estende fino a 9 settimane).
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Il ctDNA MMR è definito come una riduzione predefinita ampia (ad esempio, ≥80-90%) rispetto al basale nella frazione allelica variante del DNA tumorale circolante per le varianti driver o truncali specifiche del paziente al primo punto di riferimento durante il trattamento.
Il valore primario riportato è la proporzione di pazienti con ctDNA MMR; le analisi esplorative valuteranno le associazioni tra ctDNA MMR e tasso di risposta oggettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).
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Dal basale (campione pre-trattamento) alla prima valutazione del ctDNA in trattamento a circa 6 settimane (con una finestra di valutazione che si estende fino a 9 settimane).
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Espansione e Persistenza del Clonotipo TCR Associato al Vaccino
Lasso di tempo: Dal basale (pre-vaccinazione) attraverso le valutazioni di riferimento post-vaccinazione a circa 6 settimane, 13 settimane, 25 settimane e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose immunologicamente attiva.
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La variazione rispetto al basale nella frequenza dei clonotipi del recettore delle cellule T (TCR) specifici per gli epitopi selezionati da Microlyvaq™ sarà quantificata nel sangue periferico (e, ove disponibile, nel tessuto tumorale).
Il valore riportato sarà la variazione in termini di fold-change rispetto al basale nell'abbondanza dei clonotipi legati al vaccino in punti temporali prestabiliti dopo la vaccinazione.
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Dal basale (pre-vaccinazione) attraverso le valutazioni di riferimento post-vaccinazione a circa 6 settimane, 13 settimane, 25 settimane e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose immunologicamente attiva.
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Variazione rispetto al basale nelle risposte policitotossiche delle cellule T citotossiche (ELISpot/ICS)
Lasso di tempo: Baseline (Giorno 1, pre-vaccinazione) e circa 13 settimane dopo l'inizio del trattamento.
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Variazione rispetto al basale nella frequenza (percentuale) di cellule T specifiche per l'antigene che producono multiple citochine Th1/citotossiche (ad esempio, IFN-γ, TNF-α, IL-2, con o senza granzima/perforina) dopo restimolazione ex vivo con epitopi selezionati da Microlyvaq™, misurata mediante ELISpot e/o colorazione intracellulare delle citochine (ICS).
Il valore riportato sarà la variazione media (e/o mediana) rispetto al basale nella frequenza di cellule T polifunzionali, che riflette l'attivazione immunitaria Th1/citotossica indotta dal vaccino.
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Baseline (Giorno 1, pre-vaccinazione) e circa 13 settimane dopo l'inizio del trattamento.
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Variazione rispetto al basale della densità delle cellule T CD8⁺ intratumorali
Lasso di tempo: Biopsia basale (pre-trattamento, Giorno 1) e biopsia durante il trattamento a circa 13 settimane dall'inizio della terapia di studio.
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Variazione rispetto al basale della densità di cellule T CD8⁺ intratumorali (all'interno dei nidi tumorali) tra le biopsie al basale e durante il trattamento.
Il valore riportato sarà la variazione media (e/o mediana) rispetto al basale della densità di cellule T CD8⁺, che riflette un aumento dell'infiltrazione di cellule T intratumorali.
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Biopsia basale (pre-trattamento, Giorno 1) e biopsia durante il trattamento a circa 13 settimane dall'inizio della terapia di studio.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- Biogenea2
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Verranno inclusi i seguenti dati de-identificati a livello di partecipante:
Dati fondamentali sull'efficacia clinica Demografia e caratteristiche della malattia basale (ad esempio, età, sesso, stato di performance ECOG, istologia, strati del punteggio di proporzione tumorale PD-L1, presenza/assenza di driver oncogenici azionabili).
Assegnazione del trattamento (braccio dello studio) ed esposizione al trattamento (date e numero di cicli di Microlyvaq™, pembrolizumab, chemioterapia a base di platino/taxane o pemetrexed).
Valutazioni della risposta tumorale secondo RECIST v1.1 (misurazioni delle lesioni bersaglio, migliore risposta complessiva, stato di conferma).
Endpoint temporali: sopravvivenza libera da progressione (PFS), durata della risposta (DoR), sopravvivenza globale (OS) e informazioni di censura (date e ragioni).
Stato di controllo della malattia ai tempi definiti dal protocollo. Terapie antitumorali concomitanti ricevute dopo l'interruzione del trattamento in studio.
Periodo di condivisione IPD
Il pacchetto IPD sopra descritto sarà preparato dopo:
Blocco del database per l'analisi clinica primaria della coorte/braccio pertinente, Risoluzione di tutte le query di sicurezza grave per quel set di analisi, Accettazione o presentazione/pubblicazione pubblica dei risultati primari di efficacia e dei risultati chiave di sicurezza.
Un dizionario strutturato/codebook (definizioni delle variabili, derivazioni, regole di censura) accompagnerà l'IPD condiviso in modo che i ricercatori esterni possano interpretare i campi senza bisogno di accedere alle SOP interne.
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- CODICE_ANALITICO
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule)
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Taichung Veterans General HospitalCompletatoCardiotossicità | Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (MeSH Term: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung) | Effetti Collaterali e Reazioni Avverse Correlati ai Farmaci (Termine MeSH) | Inibitore della Tirosin-chinasi dell'EgfrTaiwan
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National Cancer Institute (NCI)TerminatoKita-kyushu Lung Cancer Antigen 1, umanoStati Uniti
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National Cancer Institute (NCI)NCIC Clinical Trials Group; Southwest Oncology Group; Cancer and Leukemia Group BCompletatoCarcinoma a cellule renali a cellule chiare | Cancro a cellule renali in stadio III AJCC v7 | Cancro a cellule renali in stadio II AJCC v7 | Stadio I Renal Cell Cancer AJCC v6 e v7Stati Uniti, Canada, Porto Rico
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National Cancer Institute (NCI)TerminatoCarcinoma a cellule renali a cellule chiare | Carcinoma a cellule renali metastatico | Cancro a cellule renali in stadio III AJCC v7 | Cancro a cellule renali in stadio IV AJCC v7 | Cancro a cellule renali in stadio II AJCC v7 | Stadio I Renal Cell Cancer AJCC v6 e v7Stati Uniti
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BeiGeneCompletatoCarcinoma polmonare non a piccole cellule, stadio IV | Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato, non resecabile o metastatico (NSCLC) | Cancro polmonare nonmall a cell, stadio IIIBFrancia, Cina, Spagna, Australia, Stati Uniti, Grecia, Corea del Sud, Austria
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Novartis PharmaceuticalsTerminatoMelanoma | Cancro testa e collo | Tumore del pancreas | Cancro uroteliale | NSCLC, carcinoma polmonare non a piccole cellule | RCC, cancro delle cellule renali | DLBCL, linfoma diffuso a grandi cellule B | MSS, Microsatellite Stable Colon Cancer | TNBC, cancro al seno triplo negativo | mCRPC, carcinoma prostatico...Belgio, Italia, Taiwan, Germania, Spagna, Stati Uniti, Argentina, Australia, Austria, Cechia, Francia, Giappone, Olanda, Svizzera, Singapore
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Genentech, Inc.ReclutamentoMelanoma | Cancro cervicale | HCC | Tumore gastrico | Cancro colorettale | Cancro esofageo | NSCLC | Carcinoma uroteliale | HNSCC | Tumori solidi localmente avanzati o metastatici | TNBC | Clear Cell RCCOlanda, Spagna, Taiwan, Stati Uniti, Australia, Canada, Belgio, Svezia, Grecia, Corea del Sud