Estudo Clínico da Eficácia Terapêutica das Vacinas Personalizadas de Neoantigénios Microlyvaq™ Concebidas In-silico, Inspiradas em Aprendizagem Automática e Acopladas Molecularmente Quântica em Doentes com Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células Avançado (Microlyvaq™)
Estudo Clínico da Eficácia Terapêutica de Vacinas Personalizadas de Neoantigénios Microlyvaq™, Concebidas In-silico, Inspiradas em Aprendizagem Automática e Acopladas Molecularmente por Mecânica Quântica, em Doentes com Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células Avançado
O Microlyvaq™ é um ensaio clínico de primeira linha, não randomizado, de dois braços, em cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado. Em ambos os braços, os doentes recebem uma vacina personalizada multi-epítopo (Microlyvaq™) além da quimioimunoterapia padrão, com o tratamento adaptado à histologia:
Braço 1 - CPNPC escamoso: Microlyvaq™ + carboplatina AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab. Braço 2 - CPNPC não escamoso: Microlyvaq™ + carboplatina AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab. Por se tratar de um estudo não randomizado, os doentes são atribuídos aos braços com base na histologia do tumor (escamoso vs. não escamoso), e não por alocação aleatória.
O problema central que aborda é que, mesmo com pembrolizumab mais quimioterapia adequada à histologia, muitos doentes nunca respondem ou respondem brevemente e depois progridem. Os tumores evadem esgotando as células T, excluindo-as do leito tumoral, evoluindo para perda de antigénio e mantendo nichos mieloides e estromais supressores. O Microlyvaq™ foi concebido para superar estes modos de resistência, instalando ativamente uma nova imunidade antitumoral duradoura e polifuncional, em vez de depender apenas das células T pré-existentes.
Eis como funciona. O tumor de cada doente é sequenciado (exoma completo e RNA-seq) para identificar tanto antigénios bem conhecidos associados ao cancro do pulmão (por exemplo, NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) como neoantigénios privados criados pelas mutações específicas, fusões e variantes de splicing desse tumor. Deste grande conjunto de antigénios, modelos de aprendizagem automática classificam cada epítopo candidato para esse doente específico. Os modelos consideram a apresentação prevista do HLA classe I e II, a eficiência com que o antigénio será processado e apresentado, se é expresso no tumor mas não em tecido saudável, o quão essencial é para a maioria das células malignas (para evitar fuga fácil) e se é provável que desencadeie respostas funcionais das células T não esgotadas. Esta não é uma classificação genérica; é individualizada por doente.
Os epítopos mais promissores são então submetidos a uma avaliação de acoplamento molecular quântico. Em vez de simplesmente perguntar se um péptido se liga a um determinado HLA, a modelação do Microlyvaq™ simula o complexo péptido-MHC como um sistema físico e aproxima soluções para Ĥψ = Eψ para estimar se o péptido formará uma conformação estável, de baixa energia e competente para apresentação, à qual um recetor de células T realista pode acoplar-se sem elevada penalização energética. Epítopos que parecem bons em testes simples de ligação, mas que se prevê serem instáveis, transitórios ou geometricamente inacessíveis aos TCR, são excluídos. O conjunto restante de epítopos é concebido para: (1) recrutar células T citotóxicas CD8⁺ potentes que possam matar células tumorais, e (2) recrutar células T auxiliares Th1 CD4⁺ que produzam IFN-γ, TNF-α e IL-2 para sustentar e apoiar essas células assassinas. A vacina é, portanto, intencionalmente multi-epítopo, com viés Th1 e específica do doente.
Cada lote personalizado de Microlyvaq™ é fabricado sob GMP e administrado como uma série de prime-boost em sincronia com o pembrolizumab e a quimioterapia de base apropriada para o braço histológico do doente (carboplatina/paclitaxel para escamoso; carboplatina/pemetrexed para não escamoso). O momento é deliberado: a quimioterapia induz a morte celular tumoral imunogénica e a libertação de antigénios e "abre" transitoriamente o microambiente tumoral, enquanto o pembrolizumab levanta os travões mediados por PD-1 nas células T emergentes. O Microlyvaq™ é administrado nessa janela vulnerável para expandir os clones codificados pela vacina, exatamente quando novos antigénios são expostos e a supressão é parcialmente aliviada. O objetivo é gerar uma rápida redução do tumor, seguida de pressão imunitária sustentada sobre a doença residual, além da dispersão de epítopos – onde o sistema imunitário começa a reconhecer alvos tumorais adicionais para além dos presentes na vacina, tornando a fuga mais difícil.
O ensaio em si está estruturado como um estudo não randomizado, adaptativo e contínuo de Fase I/IIa, com dois braços pré-definidos baseados na histologia (escamoso vs. não escamoso) em vez de alocações de tratamento randomizadas. O principal endpoint precoce é a taxa de resposta objetiva (RECIST v1.1). Os endpoints secundários-chave incluem a sobrevivência livre de progressão, a duração da resposta e a sobrevivência global. Além disso, o estudo incorpora sinais translacionais em tempo real como pontos de decisão, incluindo:
- respostas polifuncionais Th1 e CD8⁺ aos epítopos da vacina por ELISpot/ICS,
- expansão duradoura e persistência de clonotipos de TCR ligados à vacina no sangue e, quando viável, no tumor,
- declínio rápido do ADN tumoral circulante como marcador molecular precoce de eliminação tumoral,
- melhoria da infiltração tumoral por células CD8⁺ e Th1, e
- remodelação do microambiente tumoral, afastando-se de estados mieloides supressores. Se um determinado braço histológico mostrar fortes respostas clínicas mais estes sinais imunes/moleculares, esse braço pode expandir-se continuamente para confirmação com poder estatístico de sobrevivência. Se não mostrar, regras de futilidade pré-definidas permitem que esse braço pare, tudo dentro deste quadro não randomizado e adaptativo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de intervenção de fase I inicial, não randomizado, aberto, estratificado por histologia, com dois braços, que avalia o Microlyvaq™, uma vacina peptídica multi-epítopo personalizada, em combinação com pembrolizumab de primeira linha e quimioterapia à base de platina em adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático.
Os doentes são atribuídos ao braço de tratamento apenas de acordo com a histologia do tumor (sem randomização):
- Braço 1 (CPNPC escamoso): Microlyvaq™ + carboplatina AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Braço 2 (CPNPC não-escamoso): Microlyvaq™ + carboplatina AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, com pré-medicação padrão com folato, vitamina B12 e corticosteroides.
Racional e Necessidade Não Satisfeita Pembrolizumab mais quimioterapia à base de platina é uma opção padrão de primeira linha no CPNPC metastático e melhora a sobrevivência em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, muitos doentes nunca respondem, e os respondedores frequentemente experienciam progressão precoce. Os biomarcadores atuais (por exemplo, expressão de PD-L1 ou carga mutacional tumoral) não preveem de forma fiável benefício duradouro. As principais causas de falha incluem repertórios de células T reativos ao tumor incompletos ou esgotados, barreiras estromais e vasculares à infiltração de células T, ambientes mieloides e de citocinas imunossupressores, restrições metabólicas no microambiente tumoral, e escape antigénico sob pressão imunitária. A libertação da inibição mediada por PD-1, mesmo em conjunto com a libertação de antigénios induzida pela quimioterapia, frequentemente não gera uma resposta imunitária antitumoral sustentada, diversificada e polifuncional.
O Microlyvaq™ foi concebido para introduzir em cada doente um conjunto de novidade, definido computacionalmente, de especificidades de células T dirigidas ao tumor que são adaptadas à paisagem mutacional e antigénica individual do tumor, alinhadas com o genótipo HLA do doente, e tendenciosas para lesões clonalmente importantes e difíceis de perder para reduzir o escape por perda de antigénio. A vacina é administrada num esquema de prime-boost intencionalmente sincronizado com o pembrolizumab e a coluna vertebral de quimioterapia apropriada à histologia.
A hipótese abrangente da fase I inicial é que uma vacina multi-epítopo personalizada pode ser integrada com segurança na quimioimunoterapia padrão, induzirá respostas de células T polifuncionais mensuráveis e alterações favoráveis de biomarcadores, e pode fornecer sinais preliminares de respostas clínicas mais profundas e duradouras do que seria esperado com a quimioimunoterapia isolada, justificando assim estudos de fases posteriores.
Plataforma Microlyvaq™ (Perfilamento do Tumor e Seleção de Epítopos) Para cada participante, o material tumoral é analisado utilizando sequenciação de nova geração e tipagem HLA para gerar um conjunto de antigénios candidatos específicos do doente, incluindo neoantigénios privados (de mutações não sinónimas, indels, fusões ou variantes de splicing) e antigénios associados ao tumor selecionados que são sobreexpressos no CPNPC. Um sistema de pontuação imunogenética baseado em IA/aprendizagem automática avalia cada epítopo candidato em relação à ligação HLA prevista, processamento e apresentação, especificidade tumoral, clonalidade e probabilidade de escape imunitário. A modelação estrutural inspirada na quântica é então utilizada para priorizar ainda mais os peptídeos previstos para formar complexos peptídeo-MHC estáveis que são acessíveis aos recetores de células T. A partir deste processo, um painel finito de peptídeos de classe I e classe II é selecionado para compor o lote personalizado de Microlyvaq™ para aquele doente.
O algoritmo de seleção de epítopos é "consciente do contexto" da coluna vertebral de quimioterapia planeada (carboplatina/paclitaxel no Braço 1 vs carboplatina/pemetrexed no Braço 2), reconhecendo que estes regimes moldam diferencialmente padrões de morte de células tumorais, remodelação vascular e estromal, e alterações transitórias nos compartimentos linfoides e mieloides. Os painéis são, portanto, otimizados em relação tanto à biologia tumoral do doente como ao ambiente imunitário induzido pelo tratamento esperado.
Fabrico e Administração O Microlyvaq™ é fabricado em condições de Boas Práticas de Fabrico (BPF). Os peptídeos selecionados são sintetizados, purificados e misturados numa formulação de peptídeos multi-epítopo, com testes padrão de identidade, pureza, esterilidade e endotoxina e verificação da cadeia de identidade e da cadeia de custódia. Os objetivos de viabilidade incluem a proporção de doentes inscritos em quem um lote de Microlyvaq™ pode ser gerado e liberado com sucesso dentro de uma janela de tempo clinicamente relevante desde a biópsia até à primeira vacinação, bem como o desempenho logístico ao longo do fabrico, armazenamento, envio e manuseamento no local.
A vacina é administrada por injeção subcutânea ou intradérmica (via final definida no protocolo) num esquema de prime-boost coordenado com pembrolizumab e quimioterapia (por exemplo, uma dose inicial no Ciclo 1 seguida de doses de reforço nos ciclos subsequentes e, quando apropriado, durante a manutenção com pembrolizumab). Pré-medicação padrão e observação pós-dose são utilizadas para monitorizar reações locais e sistémicas.
Objetivos e Avaliações do Estudo Por se tratar de um ensaio de fase I inicial não randomizado, o foco principal está na segurança, tolerabilidade e viabilidade de integrar o Microlyvaq™ nos regimes padrão de primeira linha para CPNPC escamoso e não-escamoso. Eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves e eventos adversos relacionados com o sistema imunitário serão recolhidos e classificados utilizando critérios padrão. As medidas de viabilidade incluem a adesão ao calendário de vacinação planeado e a capacidade de fornecer lotes de vacina individualizados a tempo.
Objetivos secundários e exploratórios-chave incluem a avaliação das respostas de células T CD4⁺ e CD8⁺ induzidas pela vacina contra epítopos codificados pela vacina, dinâmica do repertório de recetores de células T (TCR) (expansão clonal e persistência de clonotipos ligados à vacina), cinética de ADN tumoral circulante (ADNtc), e alterações no microambiente tumoral em doentes que consentem em biópsias durante o tratamento. A atividade antitumoral preliminar (por exemplo, taxa de resposta global, duração da resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global por RECIST v1.1) será descrita separadamente em cada braço; o estudo não tem poder estatístico para comparações formais entre braços.
População de Doentes e Tratamento Doentes elegíveis são adultos com CPNPC avançado (estadio IIIB/IIIC) ou metastático (estadio IV) que são candidatos a pembrolizumab de primeira linha mais quimioterapia à base de platina de acordo com os padrões locais, têm estado de desempenho ECOG 0-1, função orgânica adequada e tecido tumoral suficiente para sequenciação e tipagem HLA. Doentes com histologia escamosa são atribuídos ao Braço 1; aqueles com histologia não-escamosa (por exemplo, adenocarcinoma ou de grandes células) são atribuídos ao Braço 2. Exclusões-chave incluem bloqueio prévio de PD-1/PD-L1/CTLA-4 no cenário metastático, metástases do SNC não controladas e doença autoimune ativa clinicamente significativa. Os critérios de elegibilidade completos são especificados noutra parte do protocolo.
Monitorização de Segurança e Supervisão Os doentes serão submetidos a avaliações clínicas regulares, testes laboratoriais e avaliações radiológicas. A dose de Microlyvaq™, pembrolizumab e quimioterapia pode ser retida, modificada ou descontinuada de acordo com critérios definidos no protocolo em caso de toxicidade. As toxicidades relacionadas com o sistema imunitário serão geridas de acordo com as diretrizes contemporâneas para inibidores de checkpoint, com orientação adicional para eventos suspeitos relacionados com a vacina. Uma Comissão Independente de Monitorização de Segurança de Dados (CIMSD) reverá periodicamente os dados acumulados de segurança, viabilidade e eficácia/biomarcadores emergentes e pode recomendar modificação, suspensão temporária ou término antecipado de um ou ambos os braços definidos por histologia se justificado.
Resumo do Tamanho da Amostra e Desenho A coorte de segurança inicial irá inscrever 12 doentes que serão avaliáveis para toxicidade. Se não for observado nenhum evento adverso relacionado com Microlyvaq™ de > Grau 2 em mais de 3 doentes e nenhuma toxicidade relacionada com Microlyvaq™ de Grau 4 for observada em qualquer doente, o recrutamento pode expandir para um total de 30 doentes em ambos os braços não randomizados. Os dados deste estudo de fase I inicial destinam-se a apoiar a viabilidade, segurança e atividade biológica do Microlyvaq™ e a orientar o desenho de ensaios subsequentes de Fase Ib/II em CPNPC escamoso e não-escamoso.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Grécia, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
-
Os participantes são elegíveis se todos os seguintes critérios forem cumpridos:
Idade
≥18 anos no momento do consentimento informado. Diagnóstico / Histologia
Cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) confirmado histológica ou citologicamente que seja:
Não escamoso (por exemplo, adenocarcinoma, de células grandes, CPNPC-NOS classificado como não escamoso), ou Escamoso (se/quando esse estrato estiver aberto). O diagnóstico deve ser documentado localmente e verificável na fonte. Estádio / Estado da Doença Estádio IIIB / IIIC / IV ou CPNPC recorrente/metastático não passível de cirurgia curativa ou radioterapia, de acordo com a estadiagem da 8ª edição do AJCC.
A doença é considerada de primeira linha metastática/sistémica:
Nenhuma terapia sistémica prévia para doença avançada/metastática nesta linha. Terapia adjuvante/neoadjuvante ou quimio-RT de consolidação prévia é permitida se concluída e o participante recidivou fora do intervalo livre de doença definido pelo protocolo (por exemplo, recidiva ≥6-12 meses após conclusão, conforme texto final do protocolo).
Doença Mensurável Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 na imagem de base. A imagem de base deve ser realizada nos 28 dias anteriores ao Dia 1 (TC de tórax/abdómen/pélvis ± contraste, mais RM cerebral se clinicamente indicado).
Estado de Performance ECOG ECOG 0 ou 1 no rastreio. O participante deve ser ambulatório e clinicamente estável o suficiente para receber terapia combinada (pembrolizumab + quimio ± Microlyvaq™).
Função Orgânica e Medular Adequada (Limiares representativos – a finalizar numericamente no SOP do protocolo, mas tipicamente:) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.5 × 10⁹/L. Plaquetas ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobina ≥9.0 g/dL (transfusão permitida de acordo com o padrão institucional antes da inscrição).
AST e ALT ≤2.5 × limite superior do normal (LSN), ou ≤5 × LSN se houver metástases hepáticas.
Bilirrubina total ≤1.5 × LSN (≤3 × LSN se síndrome de Gilbert conhecida). Depuração de creatinina / TFGe ≥45 mL/min/1.73 m² (suficiente para pemetrexed/platina; o valor numérico final de corte pode alinhar-se com a rotulagem do pemetrexed).
Coagulação: INR e TTPa compatíveis com biópsia segura (se biópsia prevista) de acordo com a política do centro.
Oxigenação: Sem hipoxemia em repouso proibitiva para tratamento seguro, na opinião do investigador.
Disponibilidade de Tecido Tumoral
Material tumoral adequado deve estar disponível para:
Avaliação de PD-L1, extração de DNA/RNA (sequenciação de exoma completo / RNA-seq ou painel direcionado suficiente para descoberta de epítopos), suporte para tipagem HLA de alta resolução, perfil espacial opcional.
Fontes aceitáveis:
Biópsia por agulha grossa recente ou espécime cirúrgico (preferencial), OU Bloco de FFPE arquivado ou ≥15 lâminas não coradas com celularidade tumoral documentada. A celularidade tumoral deve cumprir o requisito mínimo de entrada para sequenciação e pontuação de PD-L1 (macrodissociação permitida).
Biospecímen / Disponibilidade Translacional
Disposto e capaz de fornecer amostras de sangue necessárias nos tempos definidos pelo protocolo:
CMSP (para ELISpot, ICS, sequenciação de TCR), Plasma/soro (para ctDNA, miRNA exosomal, citocinas), Tipagem HLA. Disposto a permitir o envio destes biospecímenes sob cadeia de custódia para laboratórios centrais.
Disposto a realizar biópsia opcional durante o tratamento (por exemplo, por volta do Ciclo 3 / ~Semana 6-9) se, na opinião do investigador, for clinicamente segura e tecnicamente viável. Se inseguro, apenas biópsia líquida é aceitável.
Contraceção / Estado Reprodutivo Mulheres com potencial de engravidar: teste de gravidez negativo no rastreio e antes da primeira dose.
Mulheres com potencial de engravidar e homens com parceiras com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o tratamento do estudo e durante a janela pós-tratamento definida pelo protocolo:
Tipicamente ≥120 dias após a última dose de pembrolizumab e ≥90 dias após a última dose de Microlyvaq™, o que for mais longo (timing final conforme protocolo).
Sem intenção de conceber ou doar gâmetas durante esta janela de proteção. Consentimento Informado
Capaz de compreender e assinar o(s) consentimento(s) informado(s), incluindo:
Consentimento do estudo principal (quimio + pembrolizumab + Microlyvaq™), Consentimento para perfil genómico / tipagem HLA, Consentimento para biópsia durante o tratamento / leucaférese opcional (se aplicável no centro), Linguagem de dados/privacidade (conforme GDPR). Disposto a cumprir as visitas do estudo, calendário de dosagem, monitorização de segurança, questionários de PRO (se inscrito no subconjunto PRO) e seguimento de sobrevivência.
Critérios de Exclusão:
Os participantes não devem cumprir nenhum dos seguintes:
Terapia Sistémica Prévia em Contexto Metastático Qualquer terapia sistémica prévia para CPNPC metastático / irressecável na linha atual.
Exceção: quimio, IO ou quimiorradiação adjuvante/neoadjuvante prévia permitida se a recidiva ocorreu fora do intervalo de exclusão definido pelo protocolo (por exemplo, recidiva ≥6-12 meses após conclusão); intervalo exato a especificar.
Doença com Oncogene Aditivo Conhecido que Requer Terapia Direcionada Padrão Participantes cujos tumores apresentam mutações acionáveis para as quais uma terapia direcionada aprovada é o tratamento padrão de primeira linha (por exemplo, mutação ativadora de EGFR, rearranjo ALK, rearranjo ROS1, certas mutações ERBB2/HER2, skipping do exão 14 de MET, fusão RET, fusão NTRK, KRAS G12C onde o padrão local é terapia direcionada em primeira linha) podem ser excluídos ou inscritos apenas em subcoortes específicos se permitido pelo desenho estatístico.
Racional: Pode ser antiético reter agentes direcionados de primeira linha comprovados. O protocolo final definirá se estes genótipos são (a) excluídos, (b) estratificados, ou (c) direcionados para uma coorte exploratória restrita molecularmente.
Doença do SNC Não Controlada Metástases cerebrais ativas, sintomáticas ou doença leptomeníngea que requer intervenção local imediata.
Permitido:
Metástases cerebrais previamente tratadas/estáveis são permitidas se:
Clinicamente estáveis, Sem corticoides em alta dose (por exemplo, >10 mg de equivalente de prednisona diária) por ≥14 dias antes do Dia 1, Sem sintomas neurológicos novos/agravados por ≥2 semanas.
Excluído:
Dependência contínua de corticoides acima dos limiares imunossupressores, convulsões não controladas, efeito de massa com pressão intracraniana elevada, ou défices neurológicos instáveis considerados inseguros.
Condições Autoimunes / Imunomediadas de Preocupação Doença autoimune ativa, não controlada que tenha requerido imunossupressão sistémica >10 mg/dia de equivalente de prednisona (ou agente imunossupressor biológico) nos 14 dias anteriores ao Dia 1.
Histórico de evento adverso imuno-relacionado (irAE) grave (com risco de vida) a PD-1/PD-L1/CTLA-4 prévio (por exemplo, pneumonite Grau 4, miocardite, irAE neurológico que não resolveu completamente), a menos que autorizado pelo Monitor Médico.
Doenças autoimunes que sejam leves, estáveis e não se espere que exacerbe sob bloqueio de PD-1 (por exemplo, hipotiroidismo controlado com reposição; vitiligo; diabetes tipo 1 estável com insulina) podem ser permitidas.
Infeção Ativa Significativa Qualquer infeção ativa não controlada que requeira antibióticos IV ou hospitalização no rastreio.
Viremia por VHB, VHC ou VIH não controlada acima dos limiares do protocolo:
VHB: carga viral elevada sem gestão antiviral apropriada. VHC: não tratada, viremia de alto nível com descompensação hepática em curso. VIH: não controlada (por exemplo, não em terapia antirretroviral estável, CD4 abaixo de um limite seguro pré-especificado); valores numéricos de corte finais definidos no protocolo.
Tuberculose ativa ou outra infeção oportunista grave. Comprometimento Pulmonar Clinicamente Significativo Pneumonite de base que requeira corticoides. Pneumonite imuno-mediada prévia ≥Grau 3 de terapia com inibidor de checkpoint que não resolveu para ≤Grau 1.
Doença intersticial pulmonar grave, não controlada, que tornaria pembrolizumab mais estimulação imunitária investigacional insegura.
Outras Comorbilidades Graves Não Controladas Insuficiência cardíaca congestiva não controlada, angina instável, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral recente (tipicamente <6 meses).
Arritmia clinicamente significativa não controlada. Hipertensão grave não controlada. Qualquer condição que, na opinião do investigador, tornaria a terapia do estudo de risco inaceitavelmente elevado (por exemplo, deterioração do ECOG, fragilidade, desnutrição grave).
Risco de Hemorragia / Inadequação para Biópsia (Quando Biópsia Esperada) Hemorragia ativa, clinicamente significativa ou coagulopatia que não possa ser corrigida.
Contagem de plaquetas ou estado de anticoagulação que, na opinião do investigador, torne a biópsia obrigatória insegura.
NOTA: Se um centro/braço requerer uma biópsia durante o tratamento para análise central e esta for considerada insegura, o participante pode ainda ser elegível se o protocolo permitir participação apenas com biópsia líquida nesse estrato. (Isto deve ser explicitamente permitido para evitar excluir doentes medicamente frágeis.) Hipersensibilidade Conhecida Hipersensibilidade grave conhecida (por exemplo, anafilaxia) a pembrolizumab, ao esquema de quimioterapia planeado (por exemplo, pemetrexed, carboplatina) apesar de estratégias de pré-medicação padrão, ou a excipientes / componentes adjuvantes críticos do Microlyvaq™.
Em regimes contendo pemetrexed: incapacidade/indisponibilidade para receber suplementação obrigatória de folato e vitamina B12 e pré-medicação com corticoides.
Em regimes com carboplatina: hipersensibilidade prévia a carboplatina não controlada não manejável por dessensibilização.
Gravidez / Aleitamento Grávida ou a amamentar no rastreio. Intenção de engravidar (ou engravidar uma parceira) durante a terapia do estudo ou dentro da janela de contraceção obrigatória após a última dose.
Participação Simultânea em Ensaios Intervencionais Confundentes Inscrição noutro estudo clínico intervencional que possa confundir os resultados de eficácia/segurança ou interferir com a imunoprofiling.
Exceções:
Registos não intervencionais / observacionais, Certos ensaios de cuidados de suporte com aprovação do Monitor Médico, Subestudos de combinação aprovados pelo protocolo (se integrados sob a égide do Microlyvaq™ e planeados estatisticamente).
Qualquer Condição que Interfira com a Conformidade ao Protocolo
Incapacidade ou indisponibilidade para cumprir:
Visitas agendadas, Recolhas de biospecímenes (para tipagem HLA, isolamento de CMSP, ctDNA, etc.), Calendário de imagiologia (a cada 6 semanas até à Semana 24, depois a cada 9-12 semanas), Seguimento de segurança e questionários de PRO (se subconjunto PRO), Chamadas de seguimento de sobrevivência ~a cada 12 semanas pós-tratamento. Situações cognitivas, psiquiátricas ou sociais que, na opinião do investigador, impediriam participação e seguimento seguros e fiáveis.
Notas / Esclarecimentos Operacionais
Viabilidade de tipagem HLA e sequenciação:
O participante deve ter DNA/RNA tumoral viável + CMSP suficiente para permitir:
WES / RNA-seq ou sequenciação direcionada equivalente para descoberta de neoantigénios, Tipagem HLA-A/B/C de alta resolução. Se um participante não puder gerar um conjunto viável de epítopos personalizado (por exemplo, material insuficiente para desenho do imunogénio), esse participante pode ser inelegível para dosagem com Microlyvaq™, mas poderia ser elegível para seguimento de segurança / coortes de referência de tratamento padrão, dependendo de como o braço está estruturado.
Metástases cerebrais:
Metástases cerebrais estáveis, tratadas, assintomáticas são permitidas. Isto é importante no CPNPC metastático de primeira linha, porque excluir todas as metástases cerebrais tornaria o ensaio clinicamente irrelevante. A exclusão chave é doença do SNC não controlada que requeira corticoides/radiação/cirurgia urgentes.
Mutacções acionáveis em oncogenes:
O protocolo final deve dizer explicitamente se EGFR/ALK/ROS1/etc. são:
excluídos totalmente, permitidos mas estratificados, ou desviados para coortes exploratórias "pós-terapia-direcionada-padrão". Isto é tanto ético como regulamentar: não se quer randomizar alguém para longe de um tratamento padrão direcionado por mutação, reconhecido globalmente.
Doença autoimune:
A barreira não é "sem histórico autoimune algum". É "sem atividade autoimune não controlada, de alto risco, que provavelmente exacerbaria catastroficamente quando administramos uma vacina personalizada de polarização Th1 + bloqueio de PD-1".
Janela de contraceção:
Precisa alinhar-se com a rotulagem do pembrolizumab e com quaisquer dados de toxicidade reprodutiva do Microlyvaq™ (por exemplo, janelas de ≥120 dias / ≥90 dias). Manter isso harmonizado entre materiais do doente, manual da farmácia e consentimento.
Este bloco de critérios é voltado para inspeção: protege a segurança, preserva a interpretabilidade dos endpoints imunitários, garante que podemos realmente fabricar/entregar um lote personalizado de Microlyvaq™, e mantém a população consistente com os padrões de pembrolizumab+quimio de primeira linha no CPNPC avançado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Microlyvaq™ + carboplatina AUC 5, pemetrexed 500 mg/m2, pembrolizumab (Estrutura Não-Escamosa)
Braço A: Microlyvaq™ + Carboplatina + Pemetrexed + Pembrolizumab (CPNPC não escamoso) População-alvo: Adultos com CPNPC não escamoso avançado/metastático (adenocarcinoma, de células grandes ou CPNPC-NOS adjudicado como não escamoso) em primeira linha de tratamento sistémico, sem terapêutica sistémica prévia para doença metastática. Esquema: Os doentes recebem uma vacina multi-epítopo personalizada Microlyvaq™ (refinada por IA/ML e quântica, derivada de WES/RNA-seq tumoral e tipagem HLA de alta resolução) administrada por via intradérmica ou subcutânea (conforme manual de farmácia), juntamente com carboplatina AUC 5, pemetrexed 500 mg/m² e pembrolizumab nas doses e calendário especificados no protocolo. A Microlyvaq™ é administrada como dose inicial no Ciclo 1 Dia 1 (±janela), com reforços por volta do Ciclo 2 (~Semana 3) e Ciclo 3 (~Semana 6), e doses opcionais de manutenção/reforço alinhadas com a manutenção de pembrolizumab (±pemetrexed). |
1. Intervenção Investigacional 1.1 Microlyvaq™ (Imunoterapêutico Multi-Epitópico Personalizado) Uma imunoterapia multi-epitópica específica para o paciente, composta algoritmicamente e fabricada em GMP. O lote de Microlyvaq™ de cada sujeito é construído utilizando: Sequenciação completa do exoma (WES), RNA-seq do tumor desse sujeito, ADN normal emparelhado (quando disponível), Tipagem HLA de alta resolução, Classificação de imunogenicidade de epítopos por IA/ML (especificidade tumoral, clonalidade, risco de escape, viés Th1), Modelação quântica de acoplamento molecular / estabilidade da energética peptídeo-HLA-TCR. O produto final contém intencionalmente: Epítopos restritos à Classe I (para células T citotóxicas CD8⁺), Epítopos restritos à Classe II (para suporte de ajudante Th1 CD4⁺ e durabilidade), Todos rastreados para fabricabilidade, esterilidade e segurança (GMP, liberação QP). Formulação / administração Multi-peptídeo (ou co-formulação peptídeo-adjuvante) administrado por via intradérmica/subcutânea (via finalizada no manual de farmácia). Co-administrado com um imunostimulador com viés Th1 |
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Comparador Ativo: Microlyvaq™ + carboplatina AUC5, paclitaxel 175 mg/m2, pembrolizumab (Coluna Vertebral Adaptada para Carcinoma de Células Escamosas)
Braço A: Microlyvaq™ + carboplatina AUC5, paclitaxel 175 mg/m2, pembrolizumab (CPNPC Escamoso) População-alvo / estrato: Adultos com CPNPC escamoso avançado/metastático em contexto de primeira linha sistémica, sem terapêutica sistémica prévia para doença metastática nesta linha. Regime: Os doentes recebem Microlyvaq™ personalizado (descoberta de epítopos orientada por IA/ML, rastreio de estabilidade molecular quântica, design com viés Th1) mais carboplatina AUC 5, paclitaxel 175 mg/m² e pembrolizumab nas doses e esquema especificados no protocolo. A dosagem do Microlyvaq™ segue a mesma estrutura central de priming/booster do braço não escamoso: Priming: Ciclo 1 (Dia 1 ± janela) Booster 1: ~Semana 3 (Ciclo 2) Booster 2: ~Semana 6 (Ciclo 3) Boosters contínuos opcionais alinhados com manutenção com pembrolizumab. As mesmas regras de observação, segurança e monitorização de reatogenicidade aplicam-se como no braço não escamoso. |
1. Intervenção Investigacional 1.1 Microlyvaq™ (Imunoterapêutico Multi-Epitópico Personalizado) Uma imunoterapia multi-epitópica específica para o paciente, composta algoritmicamente e fabricada em GMP. O lote de Microlyvaq™ de cada sujeito é construído utilizando: Sequenciação completa do exoma (WES), RNA-seq do tumor desse sujeito, ADN normal emparelhado (quando disponível), Tipagem HLA de alta resolução, Classificação de imunogenicidade de epítopos por IA/ML (especificidade tumoral, clonalidade, risco de escape, viés Th1), Modelação quântica de acoplamento molecular / estabilidade da energética peptídeo-HLA-TCR. O produto final contém intencionalmente: Epítopos restritos à Classe I (para células T citotóxicas CD8⁺), Epítopos restritos à Classe II (para suporte de ajudante Th1 CD4⁺ e durabilidade), Todos rastreados para fabricabilidade, esterilidade e segurança (GMP, liberação QP). Formulação / administração Multi-peptídeo (ou co-formulação peptídeo-adjuvante) administrado por via intradérmica/subcutânea (via finalizada no manual de farmácia). Co-administrado com um imunostimulador com viés Th1 |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Global (OS): A classificação de epítopos por IA, energética quântica, engenharia do repertório de TCR, colapso do ctDNA, remodelação imune espacial - está ao serviço da extensão da OS com segurança. Os sujeitos vivos no ponto de corte são censurados na última data em que se soube que estavam vivos.
Prazo: Estado de sobrevivência avaliado aproximadamente a cada 12 semanas durante o acompanhamento a longo prazo, até à conclusão do estudo, até aproximadamente 36 meses.
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A sobrevivência global é o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até à morte por qualquer causa.
A sobrevivência será resumida com curvas de Kaplan-Meier; as comparações entre braços utilizarão um modelo de Cox estratificado para estimar os rácios de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC).
Se forem detetados riscos não proporcionais, será utilizado o tempo médio de sobrevivência restrito (RMST).
Os fatores de estratificação podem incluir a pontuação de proporção de PD-L1 (TPS), o estado de fumador, o estado de condutor acionável (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) e a região geográfica.
A terapia anticancro subsequente após progressão não reiniciará o tempo de sobrevivência (estratégia de política de tratamento).
Os doentes perdidos para seguimento serão censurados na última data em que se sabe que estavam vivos.
A sobrevivência global será avaliada em duas coortes de histologia não randomizadas: Braço 1 (NSCLC escamoso): Microlyvaq™ + carboplatina + paclitaxel + pembrolizumab; Braço 2 (NSCLC não escamoso): Microlyvaq™ + carboplatina + pemetrexed + pembrolizumab (com suporte de folato/B12 e esteróides).
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Estado de sobrevivência avaliado aproximadamente a cada 12 semanas durante o acompanhamento a longo prazo, até à conclusão do estudo, até aproximadamente 36 meses.
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Taxa de Resposta Objetiva (TRO; RC+RP Confirmados): A vacina Microlyvaq™ é administrada numa "janela de suscetibilidade": precisamente quando a quimioterapia induziu morte celular imunogénica e o pembrolizumab levantou os travões PD-1 nos linfócitos T exaustos.
Prazo: Janela de confirmação: A resposta deve ser confirmada 8 semanas após a primeira chamada de CR/PR, portanto, normalmente ~Semana 14 para os primeiros respondedores. Cadência de atualização: Em cada momento de imagem: 6 semanas até à Semana 24, depois 12 semanas daí em diante.
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No Microlyvaq™, a ORR não é apenas "o tumor encolhe". É "o nosso sinal de controlo informado por IA/ML/quantum realmente força o sistema imunitário do tumor para o estado de eliminação que previmos, dentro do prazo".• Cada lote de Microlyvaq™ não é um SKU comercial fixo. É uma carga útil composta computacionalmente de ~17-25 epítopos, cada um selecionado para esse paciente específico por IA/ML mais modelação de energia quântica para maximizar a apresentação produtiva de peptídeo-HLA, a geometria estável de envolvimento TCR e a resistência à evasão imunitária do tumor. No Microlyvaq™, a ORR não é apenas "o tumor encolhe". É "o nosso sinal informado por IA/ML/quantum realmente força o sistema imunitário do tumor para o estado de eliminação que previmos, dentro do prazo" |
Janela de confirmação: A resposta deve ser confirmada 8 semanas após a primeira chamada de CR/PR, portanto, normalmente ~Semana 14 para os primeiros respondedores. Cadência de atualização: Em cada momento de imagem: 6 semanas até à Semana 24, depois 12 semanas daí em diante.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS): Tempo desde a randomização até ao primeiro de dois eventos: 1. Progressão segundo RECIST v1.1 (investigador), ou 2. Morte por qualquer causa. A análise de sensibilidade utiliza as avaliações de progressão cegas do comité de revisão de eventos.
Prazo: Período de Tempo: Desde a linha de base (exame dentro de 28 dias antes do Dia 1) até à conclusão do estudo, com avaliações tumorais a cada 6 semanas até à Semana 24, e depois a cada 12 semanas a partir daí (até aproximadamente 24 meses).
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Se a PFS melhorar significativamente e estiver alinhada com as leituras imunes (supressão de ctDNA, clones de TCR sustentados, infiltração intratumoral mantida de CD8⁺/Th1), isso é uma forte validação mecanicista. A PFS mede se o novo repertório imune que projetámos (clonótipos de TCR suportados por Th1, polifuncionais e persistentes) é realmente capaz de manter o tumor num estado suprimido sob stresse do mundo real - fome metabólica, exclusão estromal, supressão mieloide, heterogeneidade espacial - uma vez terminada a onda citotóxica inicial. |
Período de Tempo: Desde a linha de base (exame dentro de 28 dias antes do Dia 1) até à conclusão do estudo, com avaliações tumorais a cada 6 semanas até à Semana 24, e depois a cada 12 semanas a partir daí (até aproximadamente 24 meses).
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Duração da Resposta (DoR) para respondedores confirmados (CR/PR)
Prazo: Desde o final do seguimento do tratamento, o estado de sobrevivência foi avaliado aproximadamente a cada 12 semanas até à conclusão do estudo, até aproximadamente 36 meses.
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A duração da resposta (DoR) é definida, para participantes com resposta completa ou parcial confirmada (CR/PR), como o tempo desde a primeira resposta documentada até à progressão RECIST v1.1 ou morte; os participantes sem evento são censurados na última avaliação tumoral adequada.
A DoR será resumida utilizando curvas de Kaplan-Meier nos respondedores, com mediana da DoR e intervalos de confiança de 95%, e análises de sensibilidade utilizando revisão independente do ERC e censura alternativa no início de nova terapia anticancro.
As análises exploratórias podem sobrepor a cinética do ctDNA durante a DoR para mostrar a durabilidade molecular juntamente com a durabilidade radiológica, como uma leitura da persistência das respostas das células T induzidas pela vacina e da estratégia subjacente de seleção de epítopos.
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Desde o final do seguimento do tratamento, o estado de sobrevivência foi avaliado aproximadamente a cada 12 semanas até à conclusão do estudo, até aproximadamente 36 meses.
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Taxa de Controlo da Doença (DCR): RC + RP + doença estável duradoura (DE ≥6 semanas na primeira avaliação programada após o início).
Prazo: Desde a primeira avaliação tumoral pós-linha de base (aproximadamente Semana 6) até à confirmação do controlo da doença, com avaliações tumorais a cada 6 semanas até à Semana 24, e de seguida a cada 12 semanas até à conclusão do estudo (até aproximadamente 24 semanas)
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Taxa de Controlo da Doença (DCR): Proporção de doentes com resposta completa (RC), resposta parcial (RP) ou doença estável (DE) com duração ≥ 6 semanas na primeira avaliação tumoral programada após a linha de base ou posteriormente, de acordo com RECIST v1.1. Na NSCLC metastática, a DCR captura não apenas a redução tumoral evidente, mas também o "impasse imunomediado" duradouro, onde o Microlyvaq™ pode converter lesões imunologicamente frias, ricas em células mieloides, em tumores inflamados, infiltrados por células T que param de progredir, mas não regridem completamente. Análise: Proporção (com intervalo de confiança de 95%) no conjunto de análise completo com doença mensurável; comparações entre grupos utilizando regressão logística e/ou métodos de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificados por fatores pré-especificados. |
Desde a primeira avaliação tumoral pós-linha de base (aproximadamente Semana 6) até à confirmação do controlo da doença, com avaliações tumorais a cada 6 semanas até à Semana 24, e de seguida a cada 12 semanas até à conclusão do estudo (até aproximadamente 24 semanas)
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Tempo até Resposta (TTR): Entre os respondedores, tempo desde a randomização até à primeira confirmação de RC/RP.
Prazo: Primeiro avaliável: Primeira tomografia com CR/PR (~Semana 6). Âncora de confirmação: As respostas só são contabilizadas após confirmação 4-8 semanas depois (portanto, TTR confirmado para respondedores precoces ~Semana 10-14).
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O esquema de prime/boost do Microlyvaq™ está sincronizado com as janelas temporais de quimio/pembro, quando a libertação de antigénio, o alívio de checkpoint e o acesso vascular são maximizados. Se acertarmos no timing, as respostas não deverão ser misteriosamente atrasadas; deverão começar a aparecer nessas janelas sincronizadas. Um longo atraso com respostas tardias de "recuperação" pode sinalizar uma dessincronização de u(t).
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Primeiro avaliável: Primeira tomografia com CR/PR (~Semana 6). Âncora de confirmação: As respostas só são contabilizadas após confirmação 4-8 semanas depois (portanto, TTR confirmado para respondedores precoces ~Semana 10-14).
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Incidência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAEs)
Prazo: Desde a primeira dose de qualquer fármaco do estudo até 30 dias após a última dose de qualquer fármaco do estudo (até aproximadamente 12 meses, dependendo da duração do tratamento).
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A incidência, gravidade e relação com o tratamento do estudo serão resumidas por braço para todos os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), incluindo TEAEs de Grau ≥3 e TEAEs que levem à descontinuação do tratamento.
Serão apresentadas tabelas de incidência por braço e taxas de incidência ajustadas à exposição.
Será fornecida uma revisão narrativa para quaisquer TEAEs inflamatórios sistémicos graves temporalmente associados ao Microlyvaq™.
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Desde a primeira dose de qualquer fármaco do estudo até 30 dias após a última dose de qualquer fármaco do estudo (até aproximadamente 12 meses, dependendo da duração do tratamento).
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Tempo até Deterioração Sustentada nos Sintomas Pulmonares LC13 (Dispneia, Tosse, Dor Torácica)
Prazo: Desde a linha de base (Dia 1) até ao primeiro agravamento sustentado no score LC13 ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado até aproximadamente 24 meses.
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Tempo desde a linha de base até ao primeiro agravamento ≥10 pontos em relação à linha de base nos itens pré-definidos de sintomas pulmonares do EORTC QLQ-LC13 (dispneia, tosse, dor torácica) que seja confirmado (ou seja, que persista) na avaliação programada seguinte; a morte antes da próxima avaliação é contabilizada como deterioração na análise primária.
Este endpoint avalia se o tratamento atrasa o agravamento clinicamente significativo dos sintomas pulmonares (os pacientes respiram melhor, tossem menos e têm menos dor torácica).
O tempo até à deterioração será analisado através dos métodos de Kaplan-Meier com razões de risco de Cox estratificadas e intervalos de confiança a 95%; modelos mistos para medidas repetidas (MMRM) serão utilizados para descrever as alterações médias dos sintomas ao longo do tempo como análises de suporte.
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Desde a linha de base (Dia 1) até ao primeiro agravamento sustentado no score LC13 ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado até aproximadamente 24 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de Eventos Adversos Graves (EAGs) Relacionados com o Procedimento
Prazo: Desde a linha de base (Dia 1) até à conclusão do estudo, até aproximadamente 36 meses.
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Percentagem de participantes com ≥1 evento adverso grave considerado relacionado com procedimentos obrigatórios do protocolo (por exemplo, biópsias tumorais, leucaférese), como hemorragia, pneumotórax, sepse ou instabilidade hemodinâmica.
Os eventos serão codificados usando o MedDRA e resumidos descritivamente, sendo o valor primário reportado a proporção de participantes que experienciam pelo menos um EAG relacionado com o procedimento.
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Desde a linha de base (Dia 1) até à conclusão do estudo, até aproximadamente 36 meses.
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Alteração em relação ao valor basal na pontuação do Estado de Saúde Global/Qualidade de Vida (QdV) do EORTC QLQ-C30
Prazo: Desde a linha de base (Dia 1) até ao final do estudo ou até aproximadamente 36 meses, com avaliações EORTC QLQ-C30 recolhidas nas visitas de estudo programadas (aproximadamente a cada 3 semanas até à Semana 24, e depois a cada 9-12 semanas a partir de então).
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A alteração em relação à linha de base na pontuação de estado de saúde global/QdV do EORTC QLQ-C30 será avaliada ao longo do tempo; será relatada a alteração média em relação à linha de base e a proporção de participantes com uma alteração clinicamente significativa (melhoria ou agravamento ≥10 pontos).
A análise utilizará um modelo misto para medidas repetidas (MMRM) com efeitos fixos para tratamento, tempo, interação tratamento-tempo e pontuação de linha de base.
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Desde a linha de base (Dia 1) até ao final do estudo ou até aproximadamente 36 meses, com avaliações EORTC QLQ-C30 recolhidas nas visitas de estudo programadas (aproximadamente a cada 3 semanas até à Semana 24, e depois a cada 9-12 semanas a partir de então).
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Proporção de Doentes que Alcançam Resposta Molecular Maior (MMR) do ADNct
Prazo: Desde a linha de base (amostra pré-tratamento) até à primeira avaliação de ctDNA durante o tratamento, aproximadamente na Semana 6 (com uma janela de avaliação que se estende até à Semana 9).
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ctDNA MMR é definido como uma redução grande predefinida (por exemplo, ≥80-90%) em relação à linha de base na fração alélica variante do ADN tumoral circulante para variantes condutoras ou tronculares específicas do doente no primeiro marco durante o tratamento.
O valor primário reportado é a proporção de doentes com ctDNA MMR; análises exploratórias avaliarão associações entre ctDNA MMR e a taxa de resposta objetiva (ORR), sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevivência global (OS).
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Desde a linha de base (amostra pré-tratamento) até à primeira avaliação de ctDNA durante o tratamento, aproximadamente na Semana 6 (com uma janela de avaliação que se estende até à Semana 9).
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Expansão e Persistência de Clonotipos de TCR Associados à Vacina
Prazo: Desde a linha de base (pré-vacinação) através das avaliações de referência pós-vacinação em aproximadamente 6 semanas, 13 semanas, 25 semanas e até 90 dias após a última dose imunologicamente ativa.
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A alteração em relação ao basal na frequência de clonotipos do recetor de células T (TCR) específicos para epítopos selecionados pelo Microlyvaq™ será quantificada no sangue periférico (e, quando disponível, no tecido tumoral).
O valor reportado será a variação em múltiplos em relação ao basal na abundância de clonotipos ligados à vacina em pontos de tempo pré-definidos após a vacinação.
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Desde a linha de base (pré-vacinação) através das avaliações de referência pós-vacinação em aproximadamente 6 semanas, 13 semanas, 25 semanas e até 90 dias após a última dose imunologicamente ativa.
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Alteração em Relação à Linha de Base nas Respostas de Células T Polifuncionais Th1/Citotóxicas (ELISpot/ICS)
Prazo: Baseline (Dia 1, pré-vacinação) e aproximadamente Semana 13 após o início do tratamento.
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Alteração em relação à linha de base na frequência (percentagem) de células T específicas do antigénio que produzem múltiplas citocinas Th1/citotóxicas (por exemplo, IFN-γ, TNF-α, IL-2, com ou sem granzima/perforina) após reestimulação ex vivo com epítopos selecionados por Microlyvaq™, conforme medido por ELISpot e/ou coloração intracelular de citocinas (ICS).
O valor reportado será a alteração média (e/ou mediana) em relação à linha de base na frequência de células T polifuncionais, refletindo a ativação imunitária Th1/citotóxica induzida pela vacina.
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Baseline (Dia 1, pré-vacinação) e aproximadamente Semana 13 após o início do tratamento.
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Alteração em Relação à Linha de Base na Densidade de Células T CD8⁺ Intratumorais
Prazo: Biopsia basal (pré-tratamento, Dia 1) e biopsia durante o tratamento aproximadamente na Semana 13 após o início da terapia do estudo.
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Alteração em relação ao valor basal na densidade de células T CD8⁺ intratumorais (dentro dos ninhos tumorais) entre as biópsias no início do tratamento e durante o tratamento.
O valor reportado será a alteração média (e/ou mediana) em relação ao valor basal na densidade de células T CD8⁺, refletindo o aumento da infiltração intratumoral de células T.
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Biopsia basal (pré-tratamento, Dia 1) e biopsia durante o tratamento aproximadamente na Semana 13 após o início da terapia do estudo.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Biogenea2
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Os seguintes dados anonimizados, a nível do participante, serão incluídos:
Dados principais de eficácia clínica, dados demográficos e características da doença na linha de base (ex.: idade, sexo, estado funcional ECOG, histologia, estratos da pontuação da proporção tumoral de PD-L1, presença/ausência de condutores oncogénicos acionáveis).
Atribuição do tratamento (braço do estudo) e exposição ao tratamento (datas e número de ciclos de Microlyvaq™, pembrolizumab, quimioterapia à base de platina/taxano ou pemetrexede).
Avaliações da resposta tumoral de acordo com RECIST v1.1 (medições das lesões alvo, melhor resposta global, estado de confirmação).
Endpoints de tempo-para-evento: sobrevivência livre de progressão (PFS), duração da resposta (DoR), sobrevivência global (OS) e informações de censura (datas e razões).
Estado de controlo da doença nos pontos temporais definidos pelo protocolo. Terapias anti-cancerígenas concomitantes recebidas após a descontinuação do tratamento em estudo.
Prazo de Compartilhamento de IPD
O pacote de IPD descrito acima será preparado após:
Bloqueio da base de dados para a análise clínica primária da coorte/braço relevante, Resolução de todas as questões graves de segurança para esse conjunto de análise, Aceitação ou apresentação pública/publicação dos resultados primários de eficácia e de segurança-chave.
Um dicionário estruturado / livro de códigos (definições de variáveis, derivações, regras de censura) acompanhará o IPD partilhado para que investigadores externos possam interpretar os campos sem necessidade de acesso a SOPs internas.
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .