Klinisk studie av den terapeutiska effektiviteten hos In-silico-designade, maskininlärningsinspirerade och kvantmolekylärt kopplade personliga neoantigena vacciner Microlyvaq™ hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (Microlyvaq™)
Klinisk studie av den terapeutiska effektiviteten hos In-silico-designade, maskininlärningsinspirerade och kvantmolekylärt kopplade personanpassade neoantigenvacciner Microlyvaq™ hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer
Microlyvaq™ är en förstahands, icke-randomiserad, tvåarms klinisk studie vid avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). I båda armarna får patienter ett personligt anpassat multi-epitopvaccin (Microlyvaq™) utöver standardbehandling med kemoterapi-immunterapi, med behandling skräddarsydd efter histologi:
Arm 1 - Skivepitelcancer (squamous NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5 + paklitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Arm 2 - Icke-skivepitelcancer (non-squamous NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Eftersom detta är en icke-randomiserad studie tilldelas patienter armarna baserat på tumörhistologi (skivepitelcancer vs icke-skivepitelcancer), inte genom slumpmässig fördelning.
Det grundläggande problemet den adresserar är att även med pembrolizumab plus histologilämplig kemoterapi svarar många patienter antingen aldrig eller svarar kortvarigt och fortsätter sedan att progressera. Tumörer undviker immunförsvaret genom att utmatta T-celler, exkludera dem från tumörbädden, utveckla antigenförlust och upprätthålla suppressiva myeloida och stromala nischer. Microlyvaq™ är utformat för att övervinna dessa resistensmekanismer genom att aktivt installera ny, hållbar, polyfunktionell anti-tumörimmunitet istället för att endast förlita sig på redan existerande T-celler.
Så här fungerar det. Varje patients tumör sekvenseras (hela exomet och RNA-seq) för att identifiera både välkända lungcancerassocierade antigener (t.ex. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) och privata neoantigener skapade av den specifika tumörens mutationer, fusioner och splicevarianter. Från denna stora antigenpool poängsätter maskininlärningsmodeller varje kandidat-epitop för den specifika patienten. Modellerna tar hänsyn till förutsagd HLA klass I och II-presentation, hur effektivt antigenet faktiskt kommer att bearbetas och presenteras, om det uttrycks i tumör men inte friskt vävnad, hur viktigt det är för de flesta maligna celler (för att undvika enkel undvikning), och om det sannolikt kommer att driva funktionella, icke-utmattade T-cellsvar. Detta är inte en generisk ranking; det är individualiserat per patient.
De mest lovande epitopen genomgår sedan en kvantmolekylär kopplingsutvärdering. Istället för att helt enkelt fråga om ett peptid binder till ett givet HLA, simulerar Microlyvaq™-modelleringen peptid-MHC-komplexet som ett fysiskt system och approximerar lösningar till Ĥψ = Eψ för att uppskatta om peptiden kommer att bilda en stabil, lågenergi, presentationskompetent konformation som en realistisk T-cellreceptor kan docka till utan hög energikostnad. Epitop som ser bra ut i enkla bindningsscreeningar men förutspås vara instabila, tillfälliga eller geometriskt otillgängliga för TCR:er exkluderas. Det återstående epitopset är konstruerat för att: (1) rekrytera potenta CD8⁺ cytotoxiska T-celler som kan döda tumörceller, och (2) rekrytera CD4⁺ Th1-hjälparceller som producerar IFN-γ, TNF-α och IL-2 för att upprätthålla och stödja dessa mördarceller. Vaccinet är därför avsiktligt multi-epitop, Th1-biasat och patientspecifikt.
Varje personligt anpassad Microlyvaq™-sats tillverkas under GMP och ges som en prime-boost-serie i samklang med pembrolizumab och lämplig kemoterapibas för patientens histologiska arm (karboplatin/paklitaxel för skivepitelcancer; karboplatin/pemetrexed för icke-skivepitelcancer). Timingen är avsiktlig: kemoterapi inducerar immunogen tumörcelldöd och antigenfrisättning och öppnar tillfälligt upp tumörmikromiljön, medan pembrolizumab lyfter PD-1-medierade bromsar på framväxande T-celler. Microlyvaq™ doseras in i det sårbara fönstret för att expandera vaccinkodade kloner precis när nytt antigen exponeras och suppression delvis lättas. Målet är att generera snabb tumörkrympning, sedan ihållande immunpress på kvarvarande sjukdom, plus epitopspridning - där immunsystemet börjar känna igen ytterligare tumörmål utöver de i vaccinet, vilket gör undvikande svårare.
Själva studien är strukturerad som en sömlös, adaptiv, icke-randomiserad fas I/IIa-studie, med två fördefinierade histologibaserade armar (skivepitelcancer vs icke-skivepitelcancer) snarare än randomiserade behandlingstilldelningar. Det primära tidiga slutpunkten är objektiv responshastighet (RECIST v1.1). Nyckelsekundära slutpunkter inkluderar progressionsfri överlevnad, responslängd och total överlevnad. Dessutom inkluderar studien realtidsöversättande signaler som beslutsunderlag, inklusive:
- polyfunktionella Th1- och CD8⁺-svar på vaccin-epitop genom ELISpot/ICS,
- hållbar expansion och persistens av vaccinlänkade TCR-klonotyper i blod och, när möjligt, i tumör,
- snabb minskning av cirkulerande tumör-DNA som en tidig molekylär markör för tumörrensning,
- förbättrad tumörinfiltration av CD8⁺- och Th1-celler, och
- omformning av tumörmikromiljön bort från suppressiva myeloida tillstånd. Om en given histologiarm visar starka kliniska svar plus dessa immun-/molekylära signaler, kan den armen sömlöst expandera till överlevnadsdriven bekräftelse. Om den inte gör det, tillåter fördefinierade futilitetsregler att den armen stoppas, allt inom detta icke-randomiserade, adaptiva ramverk.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en tidig fas I-studie, icke-randomiserad, öppen, histologistratifierad, tvåarms interventionsstudie som utvärderar Microlyvaq™, en personanpassad multi-epitop-peptidvaccin, i kombination med förstalinjens pembrolizumab och platina-baserad kemoterapi hos vuxna med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
Patienter tilldelas behandlingsarm endast baserat på tumörhistologi (ingen randomisering):
- Arm 1 (Squamös NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Arm 2 (Icke-squamös NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, med standard premedicinering med folat, vitamin B12 och kortikosteroider.
Rational och Otillfredsställt behov Pembrolizumab plus platina-baserad kemoterapi är ett standardförstalinjealternativ vid metastaserad NSCLC och förbättrar överlevnad jämfört med enbart kemoterapi. Många patienter svarar dock aldrig, och de som svarar upplever ofta tidig progression. Nuvarande biomarkörer (t.ex. PD-L1-uttryck eller tumörmutationsbörda) förutsäger inte tillförlitligt långvarig nytta. Stora orsaker till misslyckande inkluderar ofullständiga eller uttömda repertoarer av tumörreaktiva T-celler, stromala och vaskulära barriärer för T-cellinfiltration, immunosuppressiva myeloider och cytokinmiljöer, metaboliska begränsningar i tumörmikromiljön och antigenflykt under immunpress. Att häva PD-1-medierad inhibition, även tillsammans med kemoterapi-inducerad antigenfrisättning, genererar ofta inte ett hållbart, diversifierat, polyfunktionellt antitumör-immunsvar.
Microlyvaq™ är utformat för att introducera hos varje patient en de novo, beräkningsmässigt definierad uppsättning tumörriktade T-cellspecificiteter som är skräddarsydda efter den individuella tumörens mutations- och antigenlandskap, anpassade till patientens HLA-genotyp och med bias mot klonalt viktiga, svårförlorade lesioner för att minska antigenförlustflykt. Vaccinet administreras enligt ett prime-boost-schema som avsiktligt synkroniseras med pembrolizumab och den histologilämpliga kemoterapibackbonen.
Den övergripande hypotesen för tidig fas I är att ett personanpassat multi-epitopvaccin säkert kan integreras med standard kemoinmunterapi, kommer att inducera mätbara polyfunktionella T-cellsvar och gynnsamma biomarkörförändringar, och kan ge preliminära signaler på djupare och mer hållbara kliniska svar än förväntat med enbart kemoinmunterapi, vilket motiverar senare fasstudier.
Microlyvaq™-plattform (Tumörprofilering och epitopurval) För varje deltagare analyseras tumörmaterial med nästa generations sekvensering och HLA-typning för att generera en patientspecifik pool av kandidatantigener, inklusive privata neo-antigener (från icke-synonyma mutationer, indels, fusioner eller splicevarianter) och utvalda tumörassocierade antigener som är överuttryckta i NSCLC. Ett AI/maskininlärningsbaserat immunogenetiskt poängsystem utvärderar varje kandidat-epitop med avseende på förutsedd HLA-bindning, bearbetning och presentation, tumörspecificitet, klonalitet och sannolikhet för immunflykt. Kvantuminspirerad strukturell modellering används sedan för att ytterligare prioritera peptider som förutsätts bilda stabila peptid-MHC-komplex som är tillgängliga för T-cellreceptorer. Från denna process väljs en ändlig panel av klass I- och klass II-peptider för att sammanställa den personanpassade Microlyvaq™-batchen för den patienten.
Epitopurvalsalgoritmen är "sammanhangsmedveten" om den planerade kemoterapibackbonen (karboplatin/paclitaxel i Arm 1 vs karboplatin/pemetrexed i Arm 2) och erkänner att dessa regimen olika formar mönster av tumörcelldöd, vaskulär och stromal ommodellering samt tillfälliga förändringar i lymfoida och myeloida kompartiment. Paneler optimeras därför med hänsyn till både patientens tumörbiologi och den förväntade behandlingsinducerade immunmiljön.
Tillverkning och Administrering Microlyvaq™ tillverkas under GMP-förhållanden (Good Manufacturing Practice). Utvalda peptider syntetiseras, renas och blandas till en multi-epitop-peptidformulering, med standardtestning av identitet, renhet, sterilitet och endotoxin samt verifiering av identitetskedja och förvaringskedja. Genomförbarhetsändamål inkluderar andelen inkluderade patienter där en Microlyvaq™-batch framgångsrikt kan genereras och släppas inom en kliniskt relevant tidsram från biopsi till första vaccination, samt logistisk prestanda över tillverkning, lagring, transport och hantering på plats.
Vaccinet administreras genom subkutan eller intradermal injektion (slutlig väg definierad i protokollet) enligt ett prime-boost-schema koordinerat med pembrolizumab och kemoterapi (t.ex. en prime i Cykel 1 följt av boostar i efterföljande cykler och, där lämpligt, under pembrolizumab-underhåll). Standard premedicinering och observation efter dos används för att övervaka lokala och systemiska reaktioner.
Studieobjekt och Utvärderingar Eftersom detta är en tidig fas I icke-randomiserad studie fokuserar primärt på säkerhet, tolerabilitet och genomförbarhet av att integrera Microlyvaq™ i standardförstalinjeregimer för squamös och icke-squamös NSCLC. Behandlingsrelaterade biverkningar, allvarliga biverkningar och immunrelaterade biverkningar kommer att samlas in och graderas med standardkriterier. Genomförbarhetsmått inkluderar följsamhet till det planerade vaccinationsschemat och förmågan att leverera individuella vaccinbatcher i tid.
Viktiga sekundära och explorativa mål inkluderar utvärdering av vaccininducerade CD4⁺- och CD8⁺ T-cellsvar mot vaccinkodade epitoper, T-cellreceptor (TCR) repertoardynamik (klonal expansion och persistens av vaccinlänkade klonotyper), cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)-kinetik samt förändringar i tumörmikromiljön hos patienter som samtycker till biopsier under behandling. Preliminär antitumöraktivitet (t.ex. total responsfrekvens, responsvaraktighet, progressionsfri överlevnad och total överlevnad enligt RECIST v1.1) kommer att beskrivas separat i varje arm; studien är inte dimensionerad för formella jämförelser mellan armarna.
Patientpopulation och Behandling Berättigade patienter är vuxna med avancerad (stadium IIIB/IIIC) eller metastaserad (stadium IV) NSCLC som är kandidater för förstalinjens pembrolizumab plus platina-baserad kemoterpi enligt lokala standarder, har ECOG prestandastatus 0-1, adekvat organfunktion och tillräckligt tumörvävnad för sekvensering och HLA-typning. Patienter med squamös histologi tilldelas Arm 1; de med icke-squamös histologi (t.ex. adenocarcinom eller stencellig) tilldelas Arm 2. Viktiga exklusioner inkluderar tidigare PD-1/PD-L1/CTLA-4-blockad i metastatisk setting, okontrollerade CNS-metastaser och kliniskt signifikant aktiv autoimmun sjukdom. Fullständiga behörighetskriterier specificeras annorstädes i protokollet.
Säkerhetsövervakning och Tillsyn Patienter kommer att genomgå regelbundna kliniska utvärderingar, laboratorietester och radiologiska bedömningar. Dosering av Microlyvaq™, pembrolizumab och kemoterapi kan uppskjutas, modifieras eller avbrytas enligt protokolldefinierade kriterier vid toxicitet. Immunrelaterade toxiciteter hanteras i enlighet med samtida riktlinjer för checkpoint-hämmare, med ytterligare vägledning för misstänkta vaccinrelaterade händelser. En oberoende Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommer regelbundet att granska ackumulerad säkerhet, genomförbarhet och framväxande effekt/biomarkördata och kan rekommendera modifiering, tillfällig avstängning eller tidig avslutning av en eller båda histologidefinierade armar om motiverat.
Stickprovsstorlek och Design Sammanfattning Den initiala säkerhetskohorten kommer att inkludera 12 patienter som kommer att vara utvärderbara för toxicitet. Om ingen Microlyvaq™-relaterad biverkning av > Grad 2 observeras hos fler än 3 patienter och ingen Grad 4 Microlyvaq™-relaterad toxicitet observeras hos någon patient, kan inkluderingen utökas till totalt 30 patienter över båda icke-randomiserade armarna. Data från denna tidiga fas I-studie är avsedda att stödja genomförbarheten, säkerheten och biologiska aktiviteten hos Microlyvaq™ och att vägleda utformningen av efterföljande fas Ib/II-studier i squamös och icke-squamös NSCLC.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Tidig fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Grekland, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
-
Deltagare är berättigade om alla följande kriterier uppfylls:
Ålder
≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Diagnos / Histologi
Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som är:
Icke-plamocellular (t.ex. adenocarcinom, stencellig, NSCLC-NOS bedömd som icke-plamocellular), eller Plamocellular (om/när denna stratum är öppen). Diagnosen måste vara lokalt dokumenterad och källverifierbar. Stadium / Sjukdomsstatus Stadium IIIB / IIIC / IV eller återkommande/metastaserande NSCLC som inte är lämpad för kurativ kirurgi eller strålbehandling, enligt AJCC 8:e upplagans stadieställning.
Sjukdomen anses vara första linjens metastatisk/systemisk behandling:
Ingen tidigare systemisk behandling för avancerad/metastaserande sjukdom i denna linje. Tidigare adjuvans/neoadjuvans behandling eller konsoliderande kemoradioterapi är tillåten om avslutad och deltagaren återföll utanför protokoll-definierad sjukdomsfri intervall (t.ex. återfall ≥6-12 månader efter avslut, enligt slutlig protokolltext).
Mätbar sjukdom Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1 vid baseline-avbildning. Baseline-avbildning måste vara inom 28 dagar före Dag 1 (CT thorax/abdomen/bäcken ± kontrast, plus hjärn-MRI om kliniskt indikerat).
ECOG Prestationsstatus ECOG 0 eller 1 vid screening. Deltagaren måste vara gående och kliniskt tillräckligt stabil för att få kombinationsbehandling (pembrolizumab + kemo ± Microlyvaq™).
Tillräcklig organ- och märgfunktion (Representativa tröskelvärden - att finaliseras numeriskt i protokoll-SOP, men typiskt:) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Trombocyter ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tillåten enligt institutionell standard före inkludering).
AST och ALT ≤2,5 × övre normalgräns (ULN), eller ≤5 × ULN om levern metastaser finns.
Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN om känd Gilberts syndrom). Kreatininclearance / eGFR ≥45 mL/min/1,73 m² (tillräcklig för pemetrexed/platina; slutligt numeriskt gränsvärde kan anpassas till pemetrexed-etiketten).
Koagulation: INR och aPTT förenlig med säker biopsi (om biopsi förväntas) enligt platsens policy.
Syreupptagningsförmåga: Ingen vilohypoxemi som förhindrar säker behandling enligt utredarens bedömning.
Tillgång till tumörvävnad
Tillräckligt tumörmaterial måste vara tillgängligt för:
PD-L1-bedömning, DNA/RNA-extraktion (hel-exomsekvensering / RNA-sekvensering eller riktad panel tillräcklig för epitopupptäckt), Högupplöst HLA-typning support, Valfri spatial profilering. Acceptabla källor:
Nyligen genomförd kärlnålsbiopsi eller kirurgiskt prov (föredraget), ELLER Arkiverad FFPE-block eller ≥15 ofärgade preparat med dokumenterad tumörcellularitet. Tumörcellularitet måste uppfylla minimikravet för sekvensering och PD-L1-poängsättning (makrodissektion tillåten).
Biologiskt prov / Translational vilja
Villig och kapabel att tillhandahålla nödvändiga blodprov vid protokoll-definierade tidpunkter:
PBMC (för ELISpot, ICS, TCR-sekvensering), Plasma/serum (för ctDNA, exosomal miRNA, cytokiner), HLA-typning. Villig att tillåta transport av dessa biologiska prover under kedja av förvaringsansvar till centrala laboratorier.
Villig att genomgå valfri under behandlingsbiopsi (t.ex. runt Cykel 3 / ~Vecka 6-9) om, enligt utredarens bedömning, det är kliniskt säkert och tekniskt genomförbart. Om osäkert, är vätskebiopsi ensamt acceptabelt.
Prevention / Reproduktiv status Kvinnor i fertil ålder: negativt graviditetstest vid screening och före första dosen.
Kvinnor i fertil ålder och män med partners i fertil ålder måste samtycka till att använda hög effektiv prevention under studiebehandling och för protokoll-definierat postbehandlingsfönster:
Typiskt ≥120 dagar efter sista pembrolizumab-dos och ≥90 dagar efter sista Microlyvaq™-dos, vilket som är längre (slutlig timing enligt protokoll).
Ingen avsikt att bli gravid eller donera könsceller under detta skyddsfönster. Informerat samtycke
Kapabel att förstå och underteckna informerat samtycke(n), inklusive:
Huvudstudie samtycke (kemo + pembrolizumab + Microlyvaq™), Genomisk profilering / HLA-typning samtycke, Valfritt under behandlingsbiopsi / leukaferses samtycke (om tillämpligt på plats), Data/integritetsspråk (GDPR-kompatibel). Villig att följa studiebesök, doseringsschema, säkerhetsövervakning, PRO-frågeformulär (om inkluderad i PRO-delmängd), och överlevnadsuppföljning.
Exklusionskriterier:
Deltagare får inte uppfylla något av följande:
Tidigare systemisk behandling i metastatisk miljö Någon tidigare systemisk behandling för metastaserande / oresekabel NSCLC i nuvarande linje.
Undantag: tidigare adjuvans/neoadjuvans kemo, IO, eller kemoradioterapi tillåten om återfall inträffade utanför protokoll-definierat exklusionsintervall (t.ex. återfall ≥6-12 månader efter avslut); exakt intervall specificeras.
Känd onkogen-beroende sjukdom som kräver riktad SOC Deltagare vars tumörer har aktionsbara drivrutiner för vilka en godkänd riktad terapi är standard förstalinje vård (t.ex. EGFR aktiverande mutation, ALK-omarrangemang, ROS1-omarrangemang, vissa ERBB2/HER2-drivrutiner, MET exon 14-skippning, RET-fusion, NTRK-fusion, KRAS G12C där lokal standard är riktad förstalinje) kan uteslutas eller inkluderas endast i specifika subkohorter om tillåtet av den statistiska designen.
Rationale: Det kan vara oetiskt att undanhålla beprövade förstalinje riktade läkemedel. Det slutliga protokollet kommer att definiera om dessa genotyper är (a) uteslutna, (b) stratifierade, eller (c) dirigerade till en molekylärt begränsad utforskande kohort.
Okontrollerad CNS-sjukdom Aktiv, symtomatisk hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom som kräver omedelbar lokal intervention.
Tillåtet:
Tidigare behandlade/stabila hjärnmetastaser tillåts om:
Kliniskt stabil, Utan hög dos steroider (t.ex. >10 mg prednisonekvivalent dagligen) för ≥14 dagar före Dag 1, Inga nya/försämrade neurologiska symptom för ≥2 veckor.
Uteslutet:
Pågående steroidberoende över immunsuppressiva trösklar, okontrollerade krampanfall, masseffekt med högt intrakraniellt tryck, eller instabila neurologiska defekter bedömda som osäkra.
Autoimmuna / Immunmedierade tillstånd av betydelse Aktiv, okontrollerad autoimmun sjukdom som har krävt systemisk immunsuppression >10 mg/dag prednisonekvivalent (eller biologiskt immunsuppressivt medel) inom 14 dagar före Dag 1.
Historik av allvarlig (livshotande) immunrelaterad biverkning (irAE) till tidigare PD-1/PD-L1/CTLA-4 (t.ex. Grad 4 pneumonit, myokardit, neurologisk irAE som inte helt löstes), om inte godkänd av Medicinsk övervakare.
Autoimmuna störningar som är milda, stabila och inte förväntas flammar upp under PD-1-blockad (t.ex. kontrollerad hypotyreos på substitution; vitiligo; stabil typ 1-diabetes på insulin) kan tillåtas.
Signifikant aktiv infektion Någon okontrollerad aktiv infektion som kräver IV antibiotika eller sjukhusvård vid screening.
Okontrollerad HBV, HCV, eller HIV-viremi över protokolltrösklar:
HBV: hög viral belastning utan lämplig antiviral hantering. HCV: obehandlad, hög nivå viremi med pågående levers dekompensation. HIV: okontrollerad (t.ex. inte på stabil antiretroviral terapi, CD4 under ett förutbestämt säkert gränsvärde); slutliga numeriska gränsvärden definierade i protokoll.
Aktiv tuberkulos eller annan allvarlig opportunistisk infektion. Kliniskt signifikant lungkompromiss Baseline-pneumonit som kräver steroider. Tidigare ≥Grad 3 immunmedierad pneumonit från checkpoint-hämmare terapi som inte löstes till ≤Grad 1.
Allvarlig, okontrollerad interstitiell lungsjukdom som skulle göra pembrolizumab plus experimentell immunstimulering osäker.
Andra allvarliga okontrollerade komorbiditeter Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, nyligen hjärtinfarkt eller stroke (typiskt <6 månader).
Kliniskt signifikant okontrollerad arytmi. Allvarlig okontrollerad hypertoni. Något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle göra studiens behandling oacceptabelt hög risk (t.ex. ECOG-drift, skörhet, allvarlig undernäring).
Blödningsrisk / Biopsi-olämplighet (När biopsi förväntas) Aktiv, kliniskt signifikant blödning eller koagulopati som inte kan korrigeras.
Trombocytantal eller antikoagulationsstatus som, enligt utredarens bedömning, gör obligatorisk biopsi osäker.
OBS: Om en plats/arm kräver en under behandlingsbiopsi för kärnanalys och det bedöms osäkert, kan deltagaren fortfarande vara berättigad om protokollet tillåter endast vätskebiopsi-deltagande i den stratum. (Detta måste uttryckligen tillåtas för att undvika att utesluta medicinskt sköra patienter.) Känd överkänslighet Känd allvarlig överkänslighet (t.ex. anafylaxi) mot pembrolizumab, mot planerad kemoterapi-ryggrad (t.ex. pemetrexed, karboplatin) trots standard premediceringsstrategier, eller mot kritiska Microlyvaq™-hjälpämnen / adjuvanskomponenter.
I pemetrexed-innehållande regimen: oförmåga/ovilja att få obligatorisk folat och vitamin B12-tillskott och steroid premedicinering.
I karboplatin-regimer: okontrollerad tidigare karboplatin-överkänslighet inte hanterbar genom desensibilisering.
Graviditet / Amning Gravida eller ammande vid screening. Avsikt att bli gravid (eller befrukta en partner) under studiebehandling eller inom det krävda preventionsfönstret efter sista dosen.
Samtidig deltagande i förvirrande interventionsstudier Inkludering i en annan interventionsstudie som kan förvirra effekt/säkerhetsavläsningar eller störa immunprofilering.
Undantag:
Icke-interventionella / observationsregister, Vissa stödjande vårdstudier med Medicinsk övervakare godkännande, Protokoll-godkända kombinationsdelstudier (om integrerade under Microlyvaq™-paraplyet och statistiskt planerade).
Något tillstånd som stör protokollföljsamhet
Oförmåga eller ovilja att följa:
Schemalagda besök, Biologiska provinsamlingar (för HLA-typning, PBMC-isolering, ctDNA, etc.), Avbildningsschema (var 6:e vecka genom Vecka 24, sedan var 9-12:e vecka), Säkerhetsuppföljning och PRO-frågeformulär (om PRO-delmängd), Överlevnadsuppföljningssamtal ~var 12:e vecka efter behandling. Kognitiva, psykiatriska, eller sociala situationer som, enligt utredarens bedömning, skulle förhindra säker, pålitlig deltagande och uppföljning.
Anteckningar / Operativa förtydliganden
HLA-typning och sekvenserings genomförbarhet:
Deltagaren måste ha tillräckligt livskraftigt tumör- + PBMC-DNA/RNA för att tillåta:
WES / RNA-sekvensering eller ekvivalent riktad sekvensering för neoantigenupptäckt, Högupplöst HLA-A/B/C-typning. Om en deltagare inte kan generera en livskraftig personlig epitopuppsättning (t.ex. otillräckligt material för immungen-design), kan den deltagaren vara obehörig för Microlyvaq™-dosering men kan vara berättigad för säkerhetsuppföljning / SOC-referenskohorter, beroende på hur armen är strukturerad.
Hjärnmetastaser:
Stabila, behandlade, asymptomatiska hjärnmetastaser tillåts. Detta är viktigt i första linjens metastaserande NSCLC, eftersom att utesluta alla hjärnmetastaser skulle göra studien kliniskt irrelevant. Nyckeluteslutningen är okontrollerad CNS-sjukdom som kräver akuta steroider/strålning/kirurgi.
Aktionsbara onkogendrivrutiner:
Slutliga protokollet måste uttryckligen säga om EGFR/ALK/ROS1/etc. är:
helt uteslutna, tillåtna men stratifierade, eller omdirigerade till utforskande "post-standard-riktad-terapi"-kohorter. Detta är både etiskt och regulatoriskt: du vill inte randomisera bort någon från globalt erkänd, mutationsriktad SOC.
Autoimmun sjukdom:
Ribban är inte "ingen autoimmun historik någonsin." Det är "ingen okontrollerad, högrisk autoimmun aktivitet som sannolikt skulle flammar upp katastrofalt när vi ger ett personligt Th1-skevande vaccin + PD-1-blockad."
Preventionsfönster:
Måste stämma överens med pembrolizumab-etiketten och med eventuella reproduktionstoxicitetsdata från Microlyvaq™ (t.ex. ≥120 dagar / ≥90 dagar fönster). Håll det harmoniserat över patientmaterial, farmacimanual, och samtycke.
Detta kriterieblock är inspektionsorienterat: det skyddar säkerhet, bevarar tolkbarheten av immunendpunkter, säkerställer att vi faktiskt kan tillverka/leverera en personlig Microlyvaq™-sats, och håller populationen konsistent med första linjens pembrolizumab+kemo-standarder i avancerad NSCLC.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m², pembrolizumab (Icke-skvamös ryggrad)
Arm A: Microlyvaq™ + Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Icke-plattcellig NSCLC) Målgrupp: Vuxna med avancerad/metastaserad icke-plattcellig NSCLC (adenokarcinom, stencellig eller NSCLC-NOS bedömd som icke-plattcellig) i första linjens systemiska behandling, utan tidigare systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Regim: Patienter får en personanpassad Microlyvaq™ multi-epitopvaccin (AI/ML- och kvantraffinerad, härledd från tumör-WES/RNA-sekvensering och högupplöst HLA-typning) administrerat intradermalt eller subkutant (enligt apoteksmanual), tillsammans med carboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m² och pembrolizumab i protokoll-specifierade doser och schema. Microlyvaq™ ges som priming på Cykel 1 Dag 1 (±fönster), med boosters kring Cykel 2 (~vecka 3) och Cykel 3 (~vecka 6), och valfria underhålls-/booster-doser anpassade till pembrolizumab (±pemetrexed) underhåll. |
1. Undersökningsintervention 1.1 Microlyvaq™ (Personanpassad Multi-Epitop Immunoterapi) En patientspecifik, algoritmiskt sammansatt, GMP-producerad multi-epitop immunoterapi. Varje försökspersons Microlyvaq™-batch framställs med hjälp av: Hel-exomsekvensering (WES), RNA-sekvensering av försökspersonens tumör, Matchat normalt DNA (när tillgängligt), HLA-typning med hög upplösning, AI/ML-ranking av epitopimmunogenitet (tumörspecificitet, klonalitet, risk för undanträngning, Th1-bias), Kvantmolekylär kopplings-/stabilitetsmodellering av peptid-HLA-TCR-energetik. Den slutliga produkten innehåller avsiktligt: Klass I-begränsade epitoper (för CD8⁺ cytotoxiska T-celler), Klass II-begränsade epitoper (för CD4⁺ Th1-hjälparstöd och uthållighet), Alla skärmade för tillverkningsbarhet, sterilitet och säkerhet (GMP, QP-frisättning). Formulering / administration Multipeptid (eller peptid-adjuvans samformulering) administreras intradermalt/subkutant (administrationsväg fastställd i farmaceutisk manual). Samadministreras med en Th1-lutande immunstimulator |
|
Aktiv komparator: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Squamous-Adapted Backbone)
Arm A: Microlyvaq™ + karboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (plattcellscancer i lungorna) Målgrupp/stratum: Vuxna med avancerad/metastaserad plattcellscancer i lungorna i första linjens systemiska behandling, utan tidigare systemisk terapi för metastaserad sjukdom i denna linje. Regim: Patienter får personanpassad Microlyvaq™ (AI/ML-driven epitopupptäckt, kvantmolekylär stabilitetsscreening, Th1-skewed design) plus karboplatin AUC 5, paclitaxel 175 mg/m² och pembrolizumab enligt protokoll-specifierade doser och schema. Microlyvaq™-dosering följer samma kärnstruktur för priming/boostering som den icke-plattcellsarm: Priming: Cykel 1 (Dag 1 ± fönster) Boost 1: ~Vecka 3 (Cykel 2) Boost 2: ~Vecka 6 (Cykel 3) Valfria fortsatta boosters anpassade till pembrolizumab-underhåll. Samma observations-, säkerhets- och reaktogenicitetsövervakningsregler gäller som i den icke-plattcellsarm. |
1. Undersökningsintervention 1.1 Microlyvaq™ (Personanpassad Multi-Epitop Immunoterapi) En patientspecifik, algoritmiskt sammansatt, GMP-producerad multi-epitop immunoterapi. Varje försökspersons Microlyvaq™-batch framställs med hjälp av: Hel-exomsekvensering (WES), RNA-sekvensering av försökspersonens tumör, Matchat normalt DNA (när tillgängligt), HLA-typning med hög upplösning, AI/ML-ranking av epitopimmunogenitet (tumörspecificitet, klonalitet, risk för undanträngning, Th1-bias), Kvantmolekylär kopplings-/stabilitetsmodellering av peptid-HLA-TCR-energetik. Den slutliga produkten innehåller avsiktligt: Klass I-begränsade epitoper (för CD8⁺ cytotoxiska T-celler), Klass II-begränsade epitoper (för CD4⁺ Th1-hjälparstöd och uthållighet), Alla skärmade för tillverkningsbarhet, sterilitet och säkerhet (GMP, QP-frisättning). Formulering / administration Multipeptid (eller peptid-adjuvans samformulering) administreras intradermalt/subkutant (administrationsväg fastställd i farmaceutisk manual). Samadministreras med en Th1-lutande immunstimulator |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Överlevnad totalt (OS): AI-epitoprankning, kvantenenergetik, TCR-repertoaringenjörskap, ctDNA-kollaps, rumslig immunommodellering - står i tjänst av att förlänga OS på ett säkert sätt. Studiedeltagare som är vid liv vid avskärningstillfället censureras vid senast känd levande.
Tidsram: Överlevnadsstatus bedöms ungefär var 12:e vecka under långtidsuppföljning, genom studiens avslutande, upp till ungefär 36 månader.
|
Överlevnad är tiden från första dos av studiebehandling till död av vilken orsak som helst.
Överlevnad sammanfattas med Kaplan-Meier-kurvor; jämförelser mellan armarna använder en stratifierad Cox-modell för att uppskatta hazardkvoter (HR) med 95% konfidensintervall (KI).
Om icke-proportionella hazard upptäcks används begränsad medelöverlevnadstid (RMST).
Stratifieringsfaktorer kan inkludera PD-L1-proportionspoäng (TPS), rökstatus, åtgärdbar drivrutinsstatus (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) och geografisk region.
Efterföljande antikancerterapi efter progression återställer inte överlevnadstiden (behandlingspolicy-strategi).
Patienter som förloras till uppföljning censureras vid det senaste datum då de var kända som levande.
Överlevnad utvärderas i två icke-randomiserade histologikohorter: Arm 1 (plattcellscancer i NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin + paklitaxel + pembrolizumab; Arm 2 (icke-plattcellscancer i NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin + pemetrexed + pembrolizumab (med folat/B12- och stöd med steroid).
|
Överlevnadsstatus bedöms ungefär var 12:e vecka under långtidsuppföljning, genom studiens avslutande, upp till ungefär 36 månader.
|
|
Objektiv responsfrekvens (ORR; bekräftad CR+PR): Microlyvaq™-vaccinet administreras i ett "fönster för mottaglighet": precis när kemoterapin har inducerat immunogen celldöd och pembrolizumab har lyft PD-1-bromsarna på utmattade T-celler.
Tidsram: Bekräftelsefönster: Svaret måste bekräftas 8 veckor efter det första CR/PR-samtalet, så vanligtvis ~vecka 14 för första svarande. Uppdateringsfrekvens: Varje avbildningstillfälle: 6 veckor genom vecka 24, sedan 12 veckor därefter.
|
I Microlyvaq™ är ORR inte bara "krymper tumören". Det är "tvingar vår AI/ML/kvantinformerade kontrollsignal faktiskt tumorsystemet in i det dödsläge vi förutsade, enligt schema".• Varje Microlyvaq™-sats är inte en fast kommersiell SKU. Det är en beräkningsmässigt sammansatt last av ~17–25 epitoper, varje vald för just den patienten av AI/ML plus kvantenergimodellering för att maximera produktiv peptid-HLA-visning, stabil TCR-engagemangsgeometri och resistens mot tumors immunflykt. I Microlyvaq™ är ORR inte bara "krymper tumören". Det är "tvingar vår AI/ML/kvantinformerade signal faktiskt tumorsystemet in i det dödsläge vi förutsade, enligt schema" |
Bekräftelsefönster: Svaret måste bekräftas 8 veckor efter det första CR/PR-samtalet, så vanligtvis ~vecka 14 för första svarande. Uppdateringsfrekvens: Varje avbildningstillfälle: 6 veckor genom vecka 24, sedan 12 veckor därefter.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionfri överlevnad (PFS): Tid från randomisering till första av antingen: 1. RECIST v1.1-progression (utredare), eller 2. Död av vilken orsak som helst. Sensitivitetsanalys använder förblindade ERC-progressionsbedömningar.
Tidsram: Tidsram: Från baslinje (skanning inom 28 dagar före dag 1) genom studiens avslutning, med tumörutvärderingar var 6:e vecka genom vecka 24, sedan var 12:e vecka därefter (upp till cirka 24 månader).
|
Om PFS förbättras meningsfullt och överensstämmer med immunologiska avläsningar (ctDNA-suppression, ihållande TCR-kloner, bibehållen intratumoral CD8⁺/Th1-infiltrering), är det en stark mekanistisk validering. PFS mäter om det nya immunrepertoar vi konstruerade (Th1-stöttat, polyfunktionellt, bestående TCR-klonotyper) faktiskt kan hålla tumören i ett undertryckt tillstånd under verklig stress – metabolisk svält, stromaexkludering, myeloid undertryckning, rumslig heterogenitet – när den inledande cytotoxiska vågen är över. |
Tidsram: Från baslinje (skanning inom 28 dagar före dag 1) genom studiens avslutning, med tumörutvärderingar var 6:e vecka genom vecka 24, sedan var 12:e vecka därefter (upp till cirka 24 månader).
|
|
Svarstid (DoR) för bekräftade respondenter (CR/PR)
Tidsram: Från slutet av behandlingsuppföljningen bedöms överlevnadsstatus ungefär var 12:e vecka genom studiens slutförande, upp till cirka 36 månader.
|
Varaktighet av respons (DoR) definieras, för deltagare med bekräftad komplett eller partiell respons (CR/PR), som tiden från första dokumenterade respons till RECIST v1.1-progression eller död; deltagare utan en händelse censureras vid den senaste adekvata tumörbedömningen.
DoR kommer att sammanfattas med Kaplan-Meier-kurvor hos respondenter, med median DoR och 95 % konfidensintervall, och sensitivitetsanalyser med oberoende ERC-granskning och alternativ censurering vid start av ny antikancerterapi.
Explorativa analyser kan överlägga ctDNA-kinetik under DoR för att visa molekylär hållbarhet parallellt med radiologisk hållbarhet, som ett mått på persistens av vaccininducerade T-cellsresponser och den underliggande epitopselektionsstrategin.
|
Från slutet av behandlingsuppföljningen bedöms överlevnadsstatus ungefär var 12:e vecka genom studiens slutförande, upp till cirka 36 månader.
|
|
Disease Control Rate (DCR): CR + PR + hållbar stabil sjukdom (SD ≥6 veckor vid första schemalagda efter-baseline-undersökningen).
Tidsram: Från den första tumörbedömningen efter baslinjen (ungefär vecka 6) genom bekräftelse av sjukdomskontroll, med tumörbedömningar var 6:e vecka genom vecka 24, sedan var 12:e vecka därefter genom studiens avslutning (upp till ungefär 24)
|
Sjukdomskontrollgrad (DCR): Andel patienter med komplett respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sjukdom (SD) som varar ≥ 6 veckor vid eller efter den första schemalagda tumörbedömningen efter baslinjen, enligt RECIST v1.1. I metastatisk NSCLC fångar DCR inte bara uppenbar tumörkrympning utan även varaktig "immunmedierad dödläge," där Microlyvaq™ kan omvandla immun-kalla, myeloidrika lesioner till inflammerade, T-cell-infiltrerade tumörer som slutar fortskrida men inte helt regredierar. Analys: Andel (med 95% konfidensintervall) i den fullständiga analysuppsättningen med mätbar sjukdom; jämförelser mellan armarna med logistisk regression och/eller Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-metoder stratifierade efter förutbestämda faktorer. |
Från den första tumörbedömningen efter baslinjen (ungefär vecka 6) genom bekräftelse av sjukdomskontroll, med tumörbedömningar var 6:e vecka genom vecka 24, sedan var 12:e vecka därefter genom studiens avslutning (upp till ungefär 24)
|
|
Tid till svar (TTR): Bland svarare, tid från randomisering till första bekräftade CR/PR.
Tidsram: Första utvärderbara: Första skanningen med CR/PR (~vecka 6). Bekräftelseankare: Svar räknas endast när de bekräftats 4-8 veckor senare (så bekräftad TTR för tidiga respondenter ~vecka 10-14).
|
Microlyvaq™ prime/boost-schema är fasanpassat till chemo/pembro-tidsfönster när antigenfrisättning, checkpoint-lindring och vaskulär åtkomst maximeras. Om vi fick tidsinställningen rätt bör inte responser vara mystiskt fördröjda; de bör börja dyka upp i dessa synkroniserade fönster. En lång fördröjning med sena "upphämtnings"-responser kan tyda på felaktig fasinställning av u(t).
|
Första utvärderbara: Första skanningen med CR/PR (~vecka 6). Bekräftelseankare: Svar räknas endast när de bekräftats 4-8 veckor senare (så bekräftad TTR för tidiga respondenter ~vecka 10-14).
|
|
Förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs)
Tidsram: Från första dosen av något studieläkemedel till 30 dagar efter sista dosen av något studieläkemedel (upp till cirka 12 månader, beroende på behandlingens längd).
|
Incidens, svårighetsgrad och samband med studiens behandling kommer att sammanfattas per arm för alla behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs), inklusive TEAEs av grad ≥3 och TEAEs som leder till avslutad behandling.
Tabeller över incidens per arm och exponeringsjusterade incidensfrekvenser kommer att presenteras.
En narrativ genomgång kommer att tillhandahållas för eventuella allvarliga systemiska inflammatoriska TEAEs som är tidsmässigt associerade med Microlyvaq™.
|
Från första dosen av något studieläkemedel till 30 dagar efter sista dosen av något studieläkemedel (upp till cirka 12 månader, beroende på behandlingens längd).
|
|
Tid till bestående försämring av LC13-lungsymtom (andnöd, hosta, bröstsmärta)
Tidsram: Från baslinjen (dag 1) till första varaktiga försämringen i LC13-poäng eller dödsfall, beroende på vilket som inträffar först, bedömt upp till cirka 24 månader.
|
Tid från baseline till den första ≥10-poängsförsämringen från baseline i förutbestämda EORTC QLQ-LC13-lungsymtom (andnöd, hosta, bröstsmärta) som bekräftas (dvs. kvarstår) vid nästa schemalagda bedömning; dödsfall före nästa bedömning räknas som försämring i den primära analysen.
Denna ändpunkt utvärderar om behandlingen fördröjer kliniskt meningsfull försämring av lungsymtom (patienter andas bättre, hostar mindre och har mindre bröstsmärta).
Tid till försämring analyseras med Kaplan-Meier-metoder med stratifierade Cox-hazardkvoter och 95% konfidensintervall; mixed models for repeated measures (MMRM) kommer att användas för att beskriva genomsnittliga symtomförändringar över tid som stödjande analyser.
|
Från baslinjen (dag 1) till första varaktiga försämringen i LC13-poäng eller dödsfall, beroende på vilket som inträffar först, bedömt upp till cirka 24 månader.
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av procedurrelaterade allvarliga biverkningar (SAE)
Tidsram: Från baslinjen (dag 1) genom studiens genomförande, upp till cirka 36 månader.
|
Andel deltagare med ≥1 allvarlig biverkning som bedömts vara relaterad till protokollföreskrivna procedurer (t.ex. tumörbiopsier, leukafores, sepsis eller hemodynamisk instabilitet).
Händelser kommer att kodas med MedDRA och sammanfattas deskriptivt, där det primärt rapporterade värdet är andelen deltagare som upplever minst en procedurrelaterad allvarlig biverkning.
|
Från baslinjen (dag 1) genom studiens genomförande, upp till cirka 36 månader.
|
|
Förändring från baslinjen i EORTC QLQ-C30 Global hälsostatus/livskvalitet (QoL) poäng
Tidsram: Från baseline (dag 1) till studiens slut eller upp till cirka 36 månader, med EORTC QLQ-C30-bedömningar insamlade vid schemalagda studiebesök (ungefär var 3:e vecka genom vecka 24, sedan var 9-12:e vecka därefter).
|
Förändring från baslinje i EORTC QLQ-C30 globala hälsostatus-/livskvalitetspoäng kommer att bedömas över tid; genomsnittlig förändring från baslinje och andelen deltagare med en kliniskt meningsfull förändring (≥10-punkts förbättring eller försämring) kommer att rapporteras.
Analysen kommer att använda en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) med fasta effekter för behandling, tid, behandling-tid-interaktion och baslinjepoäng.
|
Från baseline (dag 1) till studiens slut eller upp till cirka 36 månader, med EORTC QLQ-C30-bedömningar insamlade vid schemalagda studiebesök (ungefär var 3:e vecka genom vecka 24, sedan var 9-12:e vecka därefter).
|
|
Andel patienter som uppnår ctDNA Major Molecular Response (MMR)
Tidsram: Från baslinjen (prov före behandling) till den första ctDNA-bedömningen under behandling vid ungefär vecka 6 (med ett bedömningsfönster som sträcker sig upp till vecka 9).
|
ctDNA MMR definieras som en fördefinierad stor minskning (t.ex. ≥80-90%) från baslinjen i cirkulerande tumör-DNA:s variantallelfraktion för patientspecifika drivande eller trunkala varianter vid den första behandlingslandmärket.
Det primärt rapporterade värdet är andelen patienter med ctDNA MMR; explorativa analyser kommer att utvärdera samband mellan ctDNA MMR och objektiv responsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS) samt total överlevnad (OS).
|
Från baslinjen (prov före behandling) till den första ctDNA-bedömningen under behandling vid ungefär vecka 6 (med ett bedömningsfönster som sträcker sig upp till vecka 9).
|
|
Vaccinrelaterad TCR-klonotyps expansion och persistens
Tidsram: Från baslinjen (före vaccination) genom eftervaccinationslandmärkesbedömningar vid ungefär vecka 6, vecka 13, vecka 25 och upp till 90 dagar efter den sista immunaktiva dosen.
|
Förändring från baseline i frekvensen av T-cellreceptor (TCR)-klonotyper specifika för Microlyvaq™-valda epitoper kommer att kvantifieras i perifert blod (och, där tillgängligt, tumörvävnad).
Det rapporterade värdet kommer att vara förändringen i gånger från baseline i vaccinrelaterad klonotypmängd vid förutbestämda postvaccinationslandmärkestidpunkter.
|
Från baslinjen (före vaccination) genom eftervaccinationslandmärkesbedömningar vid ungefär vecka 6, vecka 13, vecka 25 och upp till 90 dagar efter den sista immunaktiva dosen.
|
|
Förändring från baslinjen i polyfunktionella Th1-/cytotoxiska T-cellsresponser (ELISpot/ICS)
Tidsram: Baseline (dag 1, före vaccination) och cirka vecka 13 efter behandlingens start.
|
Förändring från baslinjen i frekvensen (procentandel) av antigenspecifika T-celler som producerar multipla Th1/cytotoxiska cytokiner (t.ex. IFN-γ, TNF-α, IL-2, med eller utan granzym/perforin) efter ex vivo-restimulering med Microlyvaq™-valda epitoper, mätt med ELISpot och/eller intracellulär cytokinfärgning (ICS).
Det rapporterade värdet kommer att vara den genomsnittliga (och/eller median) förändringen från baslinjen i polyfunktionell T-cellfrekvens, vilket speglar vaccininducerad Th1/cytotoxisk immunaktivering.
|
Baseline (dag 1, före vaccination) och cirka vecka 13 efter behandlingens start.
|
|
Förändring från baslinje i intratumoral CD8⁺ T-cellstäthet
Tidsram: Baslinje (före behandling, dag 1) och behandlingsrelaterad biopsi vid ungefär vecka 13 efter start av studieterapi.
|
Förändring från baslinjen i intratumoral CD8⁺ T-cellstäthet (inom tumörbon) mellan baslinje- och behandlingsbiopsier.
Det rapporterade värdet kommer att vara den genomsnittliga (och/eller median) förändringen från baslinjen i CD8⁺ T-cellstäthet, vilket återspeglar ökad intratumoral T-cellinfiltration.
|
Baslinje (före behandling, dag 1) och behandlingsrelaterad biopsi vid ungefär vecka 13 efter start av studieterapi.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- Biogenea2
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Följande avidentifierad, deltagarnivådata kommer att inkluderas:
Grundläggande klinisk effektdata Demografiska och baslinjesjukdomskarakteristika (t.ex. ålder, kön, ECOG prestandastatus, histologi, PD-L1 tumörproportionspoängstrata, förekomst/avsaknad av handlingsbara onkogena drivkrafter).
Behandlingstilldelning (studiearm) och behandlingsexponering (datum och antal cykler av Microlyvaq™, pembrolizumab, platina/taxan eller pemetrexed-baserad kemoterapi).
Tumörsvarsbedömningar enligt RECIST v1.1 (målionsmätningar, bästa totala respons, bekräftelsestatus).
Tid-till-händelseändpunkter: progressionfri överlevnad (PFS), responsvaraktighet (DoR), total överlevnad (OS) och censureringsinformation (datum och orsaker).
Sjukdomskontrollstatus vid protokoll-definierade tidpunkter. Samtidiga antikancerbehandlingar som erhållits efter avslutad studibehandling.
Tidsram för IPD-delning
IPD-paketet som beskrivs ovan kommer att förberedas efter:
Databaslåsning för den primära kliniska analysen av relevant kohort/arm, Lösning av alla allvarliga säkerhetsfrågor för den analysuppsättningen, Godkännande eller offentlig presentation/publicering av primära effektivitets- och nyckelsäkerhetsresultat.
En strukturerad ordbok/kodbok (variabeldefinitioner, härledningar, censureringsregler) kommer att följa med den delade IPD:n så att externa forskare kan tolka fälten utan att behöva tillgång till interna SOP:er.
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .