Клиническое исследование терапевтической эффективности персонализированных неоантигенных вакцин Microlyvaq™, разработанных in silico с использованием машинного обучения и квантово-молекулярной связи, у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (Microlyvaq™)
Клиническое исследование терапевтической эффективности персонализированных неоантигенных вакцин Microlyvaq™, разработанных in silico, с использованием машинного обучения и квантово-молекулярного сопряжения, у пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого
Microlyvaq™ — это клиническое исследование первой линии, нерандомизированное, с двумя группами, при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ). В обеих группах пациенты получают персонализированную мультиэпитопную вакцину (Microlyvaq™) в дополнение к стандартной химио-иммунотерапии, с подбором лечения по гистологии:
Группа 1 — плоскоклеточный НМРЛ: Microlyvaq™ + карбоплатин AUC 5 + паклитаксел 175 мг/м² + пембролизумаб. Группа 2 — неплоскоклеточный НМРЛ: Microlyvaq™ + карбоплатин AUC 5 + пеметрексед 500 мг/м² + пембролизумаб. Поскольку это нерандомизированное исследование, пациенты распределяются по группам на основе гистологии опухоли (плоскоклеточный vs неплоскоклеточный), а не путём случайного распределения.
Основная проблема, которую оно решает, заключается в том, что даже при применении пембролизумаба в комбинации с соответствующей гистологии химиотерапией многие пациенты либо вообще не отвечают, либо отвечают кратковременно, а затем прогрессируют. Опухоли уклоняются от иммунного ответа, истощая Т-клетки, исключая их из опухолевого ложа, эволюционируя с потерей антигенов и поддерживая супрессивные миелоидные и стромальные ниши. Microlyvaq™ разработан для преодоления этих механизмов резистентности путём активного создания нового, долговременного, полифункционального противоопухолевого иммунитета, а не только за счёт использования уже существующих Т-клеток.
Вот как это работает. Опухоль каждого пациента секвенируют (полный экзом и РНК-секвенирование), чтобы выявить как хорошо известные антигены, ассоциированные с раком лёгкого (например, NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE), так и уникальные неоантигены, созданные специфическими мутациями, слияниями и сплайс-вариантами этой опухоли. Из этого большого пула антигенов модели машинного обучения оценивают каждый кандидатный эпитоп для конкретного пациента. Модели учитывают прогнозируемую презентацию HLA класса I и II, насколько эффективно антиген будет фактически процессирован и представлен, экспрессируется ли он в опухоли, но не в здоровой ткани, насколько он важен для большинства злокачественных клеток (чтобы избежать лёгкого ускользания), и способен ли он вызвать функциональный, неистощённый Т-клеточный ответ. Это не общий рейтинг; он индивидуализирован для каждого пациента.
Затем наиболее перспективные эпитопы проходят оценку квантовой молекулярной связи. Вместо простого вопроса о том, связывается ли пептид с данным HLA, моделирование Microlyvaq™ рассматривает комплекс пептид-MHC как физическую систему и аппроксимирует решения уравнения Ĥψ = Eψ, чтобы оценить, сформирует ли пептид стабильную, низкоэнергетическую, презентационно-компетентную конформацию, с которой реалистичный Т-клеточный рецептор сможет связаться без высокой энергетической цены. Эпитопы, которые выглядят хорошо в простых скринингах на связывание, но прогнозируются как нестабильные, транзиторные или геометрически недоступные для TCR, исключаются. Оставшийся набор эпитопов сконструирован так, чтобы: (1) привлекать мощные цитотоксические Т-клетки CD8⁺, способные убивать опухолевые клетки, и (2) привлекать хелперные Т-клетки CD4⁺ типа Th1, продуцирующие IFN-γ, TNF-α и IL-2 для поддержания и усиления этих киллеров. Таким образом, вакцина намеренно является мультиэпитопной, смещённой в сторону Th1 и специфичной для пациента.
Каждая персонализированная партия Microlyvaq™ производится в соответствии с GMP и вводится в виде серии прайм-буст синхронно с пембролизумабом и соответствующей химиотерапевтической основой для гистологической группы пациента (карбоплатин/паклитаксел для плоскоклеточного; карбоплатин/пеметрексед для неплоскоклеточного). Время введения выбрано преднамеренно: химиотерапия индуцирует иммуногенную гибель опухолевых клеток и высвобождение антигенов, а также временно «открывает» опухолевое микроокружение, в то время как пембролизумаб снимает PD-1-опосредованные тормоза на формирующиеся Т-клетки. Microlyvaq™ вводится в этот уязвимый период для расширения клонов, закодированных в вакцине, именно тогда, когда новые антигены обнажаются, а супрессия частично ослабляется. Цель — добиться быстрого уменьшения опухоли, затем поддерживать иммунное давление на остаточное заболевание, а также вызвать распространение эпитопов — когда иммунная система начинает распознавать дополнительные мишени в опухоли помимо тех, что входят в вакцину, что затрудняет ускользание.
Само исследование структурировано как бесшовное, адаптивное, нерандомизированное исследование фазы I/IIa, с двумя предопределёнными гистологическими группами (плоскоклеточный vs неплоскоклеточный), а не рандомизированными вариантами лечения. Первичная ранняя конечная точка — частота объективного ответа (RECIST v1.1). Ключевые вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования, длительность ответа и общую выживаемость. Кроме того, исследование включает в себя трансляционные сигналы в реальном времени в качестве точек принятия решений, в том числе:
- полифункциональные ответы Th1 и CD8⁺ на эпитопы вакцины по данным ELISpot/ICS,
- долговременную экспансию и персистенцию клонотипов TCR, связанных с вакциной, в крови и, по возможности, в опухоли,
- быстрое снижение циркулирующей опухолевой ДНК как ранний молекулярный маркер элиминации опухоли,
- улучшение инфильтрации опухоли клетками CD8⁺ и Th1, и
- перестройку опухолевого микроокружения от супрессивных миелоидных состояний. Если данная гистологическая группа демонстрирует сильные клинические ответы плюс эти иммунные/молекулярные сигналы, эта группа может бесшовно расшириться для подтверждения на выживаемость. Если нет, предопределённые правила футильности позволяют остановить эту группу, всё в рамках этой нерандомизированной, адаптивной структуры.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это раннее исследование фазы I, нерандомизированное, открытое, стратифицированное по гистологии, двухгрупповое интервенционное исследование, оценивающее Microlyvaq™, персонализированную мультиэпитопную пептидную вакцину, в комбинации с пембролизумабом первой линии и платиносодержащей химиотерапией у взрослых с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
Пациенты распределяются в группы лечения только в соответствии с гистологией опухоли (без рандомизации):
- Группа 1 (плоскоклеточный НМРЛ): Microlyvaq™ + карбоплатин AUC 5 + паклитаксел 175 мг/м² + пембролизумаб.
- Группа 2 (неплоскоклеточный НМРЛ): Microlyvaq™ + карбоплатин AUC 5 + пеметрексед 500 мг/м² + пембролизумаб, со стандартной премедикацией фолатами, витамином B12 и кортикостероидами.
Обоснование и неудовлетворенная потребность Пембролизумаб в комбинации с платиносодержащей химиотерапией является стандартным вариантом лечения первой линии при метастатическом НМРЛ и улучшает выживаемость по сравнению с химиотерапией в монорежиме. Однако многие пациенты никогда не отвечают на лечение, а у отвечающих часто наблюдается раннее прогрессирование. Современные биомаркеры (например, экспрессия PD-L1 или опухолевая мутационная нагрузка) не позволяют надежно прогнозировать длительный ответ. Основными причинами неудачи являются неполный или истощенный репертуар опухолереактивных T-клеток, стромальные и сосудистые барьеры для инфильтрации T-клеток, иммуносупрессивная миелоидная и цитокиновая среда, метаболические ограничения в микроокружении опухоли и антигенный уход под иммунным давлением. Снятие опосредованного PD-1 ингибирования, даже в сочетании с высвобождением антигенов, индуцированным химиотерапией, часто не приводит к формированию устойчивого, диверсифицированного, полифункционального противоопухолевого иммунного ответа.
Microlyvaq™ разработана для введения каждому пациенту de novo, вычислительно определенного набора T-клеточных специфичностей, направленных против опухоли, которые адаптированы к индивидуальному мутационному и антигенному ландшафту опухоли, согласованы с генотипом HLA пациента и смещены в сторону клонально значимых, труднопотеримых поражений для снижения вероятности ухода от антигенов. Вакцина вводится по схеме прайм-буст, намеренно синхронизированной с пембролизумабом и соответствующей гистологии химиотерапевтической основой.
Главная гипотеза ранней фазы I заключается в том, что персонализированная мультиэпитопная вакцина может быть безопасно интегрирована со стандартной химио-иммунотерапией, вызовет измеримые полифункциональные T-клеточные ответы и благоприятные изменения биомаркеров, а также может дать предварительные сигналы о более глубоких и продолжительных клинических ответах по сравнению с ожидаемыми при химио-иммунотерапии в монорежиме, что обоснует проведение исследований более поздних фаз.
Платформа Microlyvaq™ (Профилирование опухоли и отбор эпитопов) Для каждого участника опухолевый материал анализируется с использованием секвенирования нового поколения и типирования HLA для создания пациент-специфичного пула кандидатных антигенов, включая частные неоантигены (от несинонимичных мутаций, инделов, фьюжн-генов или сплайс-вариантов) и отобранные опухолеассоциированные антигены, которые сверхэкспрессированы при НМРЛ. Основанная на ИИ/машинном обучении иммуногенетическая система оценки оценивает каждый кандидатный эпитоп с точки зрения прогнозируемого связывания с HLA, процессинга и презентации, опухолевой специфичности, клональности и вероятности иммунного ухода. Затем используется квантово-вдохновленное структурное моделирование для дальнейшего приоритизации пептидов, прогнозируемых к образованию стабильных пептид-MHC комплексов, доступных для T-клеточных рецепторов. В результате этого процесса отбирается конечная панель пептидов класса I и класса II для составления персонализированной партии Microlyvaq™ для данного пациента.
Алгоритм отбора эпитопов является «контекстно-зависимым» в отношении запланированной химиотерапевтической основы (карбоплатин/паклитаксел в группе 1 против карбоплатин/пеметрексед в группе 2), признавая, что эти режимы по-разному формируют паттерны гибели опухолевых клеток, ремоделирования сосудов и стромы, а также транзиторные изменения в лимфоидных и миелоидных компартментах. Таким образом, панели оптимизируются как с учетом биологии опухоли пациента, так и ожидаемой индуцированной лечением иммунной среды.
Производство и введение Microlyvaq™ производится в условиях надлежащей производственной практики (GMP). Отобранные пептиды синтезируются, очищаются и смешиваются в мультиэпитопную пептидную формулу со стандартным тестированием идентичности, чистоты, стерильности и эндотоксинов, а также верификацией цепочки идентичности и цепочки сохранности. Критерии осуществимости включают долю включенных пациентов, у которых партия Microlyvaq™ может быть успешно произведена и выпущена в клинически релевантном временном окне от биопсии до первой вакцинации, а также логистические показатели в производстве, хранении, транспортировке и обработке на месте.
Вакцина вводится подкожно или внутрикожно (окончательный путь введения определен в протоколе) по схеме прайм-буст, скоординированной с введением пембролизумаба и химиотерапии (например, прайминг в цикле 1 с последующими бустерами в следующих циклах и, где уместно, во время поддерживающей терапии пембролизумабом). Для мониторинга местных и системных реакций используются стандартная премедикация и наблюдение после введения.
Цели и оценки исследования Поскольку это раннее нерандомизированное исследование фазы I, основной фокус направлен на безопасность, переносимость и осуществимость интеграции Microlyvaq™ в стандартные режимы первой линии для плоскоклеточного и неплоскоклеточного НМРЛ. Нежелательные явления, возникшие во время лечения, серьезные нежелательные явления и иммуно-опосредованные нежелательные явления будут собираться и оцениваться по стандартным критериям. Показатели осуществимости включают соблюдение запланированного графика вакцинации и возможность своевременной доставки индивидуализированных партий вакцины.
Ключевые вторичные и поисковые цели включают оценку индуцированных вакциной CD4⁺ и CD8⁺ T-клеточных ответов против кодируемых вакциной эпитопов, динамики репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) (клональная экспансия и персистенция клонотипов, связанных с вакциной), кинетики циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) и изменений в микроокружении опухоли у пациентов, давших согласие на биопсии во время лечения. Предварительная противоопухолевая активность (например, общий ответ, длительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость по критериям RECIST v1.1) будет описана отдельно в каждой группе; исследование не имеет достаточной мощности для формальных межгрупповых сравнений.
Популяция пациентов и лечение Критерии включения: взрослые пациенты с распространенным (стадия IIIB/IIIC) или метастатическим (стадия IV) НМРЛ, являющиеся кандидатами на терапию пембролизумабом первой линии в комбинации с платиносодержащей химиотерапией согласно местным стандартам, с показателем статуса активности по шкале ECOG 0-1, адекватной функцией органов и достаточным количеством опухолевой ткани для секвенирования и типирования HLA. Пациенты с плоскоклеточной гистологией распределяются в группу 1; пациенты с неплоскоклеточной гистологией (например, аденокарцинома или крупноклеточный рак) распределяются в группу 2. Ключевые исключения включают предшествующую блокаду PD-1/PD-L1/CTLA-4 в метастатической стадии, неконтролируемые метастазы в ЦНС и клинически значимое активное аутоиммунное заболевание. Полные критерии приемлемости указаны в других разделах протокола.
Мониторинг безопасности и надзор Пациенты будут проходить регулярные клинические оценки, лабораторные тесты и радиологические обследования. Введение Microlyvaq™, пембролизумаба и химиотерапии может быть приостановлено, изменено или прекращено в соответствии с критериями, определенными в протоколе, в случае токсичности. Иммуно-опосредованные токсичности будут управляться в соответствии с современными рекомендациями для ингибиторов контрольных точек, с дополнительными указаниями для подозреваемых событий, связанных с вакциной. Независимый комитет по мониторингу безопасности данных (DSMB) будет периодически рассматривать накопленные данные по безопасности, осуществимости и появляющиеся данные по эффективности/биомаркерам и может рекомендовать модификацию, временную приостановку или досрочное прекращение одной или обеих групп, определенных по гистологии, если это будет обосновано.
Размер выборки и дизайн исследования Первоначальная когорта безопасности включит 12 пациентов, которые будут доступны для оценки токсичности. Если нежелательное явление, связанное с Microlyvaq™, > 2 степени не будет наблюдаться более чем у 3 пациентов и не будет наблюдаться токсичность 4 степени, связанная с Microlyvaq™, ни у одного пациента, набор может быть расширен до общего числа 30 пациентов в обеих нерандомизированных группах. Данные этого раннего исследования фазы I предназначены для подтверждения осуществимости, безопасности и биологической активности Microlyvaq™ и для руководства дизайном последующих исследований фазы Ib/II при плоскоклеточном и неплоскоклеточном НМРЛ.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Греция, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
-
Пациенты имеют право на участие, если соблюдены все следующие условия:
Возраст
≥18 лет на момент получения информированного согласия. Диагноз / Гистология
Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который является:
Неплоскоклеточным (например, аденокарцинома, крупноклеточный, НМРЛ-БДУ, классифицированный как неплоскоклеточный) или Плоскоклеточным (если/когда этот страт открыт). Диагноз должен быть локально задокументирован и проверяем по источнику. Стадия / Состояние заболевания Стадия IIIB / IIIC / IV или рецидивирующий/метастатический НМРЛ, не подлежащий радикальному хирургическому лечению или лучевой терапии, согласно стадированию по 8-му изданию AJCC.
Заболевание считается первым курсом метастатического/системного лечения:
Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу распространенного/метастатического заболевания в данной линии. Предшествующая адъювантная/неоадъювантная терапия или консолидирующая химиолучевая терапия допускается, если она завершена и у пациента произошел рецидив вне протокольно определенного периода без заболевания (например, рецидив ≥6-12 месяцев после завершения, согласно окончательному тексту протокола).
Измеримое заболевание По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1 при базовом визуализационном исследовании. Базовое визуализационное исследование должно быть проведено в течение 28 дней до Дня 1 (КТ грудной клетки/брюшной полости/таза ± контраст, плюс МРТ головного мозга по клиническим показаниям).
Общее состояние по шкале ECOG ECOG 0 или 1 при скрининге. Пациент должен быть амбулаторным и клинически стабильным достаточно для получения комбинированной терапии (пембролизумаб + химиотерапия ± Microlyvaq™).
Адекватная функция органов и костного мозга (Представительные пороговые значения — должны быть окончательно определены численно в СОП протокола, но, как правило:) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л. Тромбоциты ≥100 × 10⁹/л. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (допускается переливание по институциональному стандарту до включения).
АСТ и АЛТ ≤2,5 × верхнего предела нормы (ВПН), или ≤5 × ВПН при наличии метастазов в печени.
Общий билирубин ≤1,5 × ВПН (≤3 × ВПН при известном синдроме Жильбера). Клиренс креатинина / рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² (достаточно для пеметрекседа/платины; окончательный числовой порог может соответствовать маркировке пеметрекседа).
Коагуляция: МНО и АЧТВ, совместимые с безопасной биопсией (если ожидается биопсия) согласно политике центра.
Оксигенация: Отсутствие гипоксемии покоя, препятствующей безопасному лечению по мнению исследователя.
Наличие опухолевой ткани
Должен быть доступен достаточный опухолевый материал для:
Оценки PD-L1, экстракции ДНК/РНК (полное экзомное секвенирование / РНК-секвенирование или таргетная панель, достаточная для обнаружения эпитопов), Поддержки высокоразрешающего типирования HLA, Опционального пространственного профилирования. Допустимые источники:
Недавняя трепан-биопсия или хирургический образец (предпочтительно), ИЛИ Архивный парафиновый блок или ≥15 неокрашенных срезов с документированной клеточностью опухоли. Клеточность опухоли должна соответствовать минимальным требованиям для секвенирования и оценки PD-L1 (допускается макродиссекция).
Готовность к предоставлению биоматериалов / Трансляционные аспекты
Готовность и способность предоставить требуемые образцы крови в протокольно определенные моменты времени:
ПМЯЛ (для ELISpot, ICS, секвенирования TCR), Плазма/сыворотка (для цтДНК, экзосомальной микроРНК, цитокинов), Типирование HLA. Готовность разрешить отправку этих биоматериалов под контролем цепочки поставок в центральные лаборатории.
Готовность пройти опциональную биопсию во время лечения (например, около Цикла 3 / ~6-9 недель), если, по мнению исследователя, это клинически безопасно и технически выполнимо. Если небезопасно, допустима только жидкая биопсия.
Контрацепция / Репродуктивный статус Женщины детородного потенциала: отрицательный тест на беременность при скрининге и перед первым введением.
Женщины детородного потенциала и мужчины с партнерами детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию во время исследования и в течение протокольно определенного периода после лечения:
Как правило, ≥120 дней после последней дозы пембролизумаба и ≥90 дней после последней дозы Microlyvaq™, в зависимости от того, что дольше (окончательные сроки согласно протоколу).
Отсутствие намерения зачать ребенка или пожертвовать гаметы в течение этого периода защиты. Информированное согласие
Способность понимать и подписывать информированное согласие(-ия), включая:
Основное согласие на исследование (химиотерапия + пембролизумаб + Microlyvaq™), Согласие на геномное профилирование / типирование HLA, Опциональное согласие на биопсию во время лечения / лейкаферез (если применимо в центре), Язык данных/конфиденциальности (соответствующий GDPR). Готовность соблюдать визиты исследования, график дозирования, мониторинг безопасности, опросники PRO (если включен в подмножество PRO) и наблюдение за выживаемостью.
Критерии исключения:
Пациенты не должны соответствовать ни одному из следующих условий:
Предшествующая системная терапия в метастатической ситуации Любая предшествующая системная терапия по поводу метастатического / нерезектабельного НМРЛ в текущей линии.
Исключение: предшествующая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия, иммунотерапия или химиолучевая терапия допускается, если рецидив произошел вне определенного протоколом интервала исключения (например, рецидив ≥6-12 месяцев после завершения); точный интервал должен быть указан.
Известное онкоген-зависимое заболевание, требующее таргетной терапии по стандарту лечения Пациенты, чьи опухоли имеют активирующие драйверы, для которых утвержденная таргетная терапия является стандартом лечения первой линии (например, активирующая мутация EGFR, перестройка ALK, перестройка ROS1, определенные драйверы ERBB2/HER2, пропуск экзона 14 MET, слияние RET, слияние NTRK, KRAS G12C, где локальным стандартом является таргетная терапия первой линии), могут быть исключены или включены только в определенные подкогорты, если это разрешено статистическим дизайном.
Обоснование: может быть неэтично отказывать в доказанных таргетных препаратах первой линии. Окончательный протокол определит, являются ли эти генотипы (а) исключенными, (б) стратифицированными или (в) направленными в молекулярно ограниченную исследовательскую когорту.
Неконтролируемое заболевание ЦНС Активные, симптомные метастазы в головной мозг или лептоменингеальная болезнь, требующие немедленного локального вмешательства.
Допускается:
Ранее пролеченные/стабильные метастазы в головной мозг разрешены, если:
Клинически стабильны, Не принимают высокие дозы стероидов (например, >10 мг эквивалента преднизолона ежедневно) в течение ≥14 дней до Дня 1, Отсутствие новых/усиливающихся неврологических симптомов в течение ≥2 недель.
Исключаются:
Текущая зависимость от стероидов выше иммуносупрессивных порогов, неконтролируемые судороги, масс-эффект с высоким внутричерепным давлением или нестабильные неврологические дефициты, признанные небезопасными.
Аутоиммунные / Иммуноопосредованные состояния, вызывающие опасения Активное, неконтролируемое аутоиммунное заболевание, которое требовало системной иммуносупрессии >10 мг/день эквивалента преднизолона (или биологического иммуносупрессивного агента) в течение 14 дней до Дня 1.
Анамнез тяжелых (угрожающих жизни) иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) на предшествующую терапию PD-1/PD-L1/CTLA-4 (например, пневмонит 4 степени, миокардит, неврологическое иоНЯ, которое не полностью разрешилось), если не одобрено медицинским монитором.
Аутоиммунные расстройства, которые являются легкими, стабильными и не ожидается их обострения на фоне блокады PD-1 (например, контролируемый гипотиреоз на заместительной терапии; витилиго; стабильный диабет 1 типа на инсулине), могут быть разрешены.
Значительная активная инфекция Любая неконтролируемая активная инфекция, требующая внутривенных антибиотиков или госпитализации при скрининге.
Неконтролируемая виремия HBV, HCV или HIV выше протокольных порогов:
HBV: высокая вирусная нагрузка без соответствующей противовирусной терапии. HCV: нелеченная, высокоуровневая виремия с продолжающейся печеночной декомпенсацией. HIV: неконтролируемая (например, не на стабильной антиретровирусной терапии, CD4 ниже предварительно установленного безопасного порога); окончательные числовые пороги определены в протоколе.
Активный туберкулез или другие серьезные оппортунистические инфекции. Клинически значимое легочное нарушение Базовый пневмонит, требующий стероидов. Предшествующий иммуноопосредованный пневмонит ≥3 степени от терапии ингибиторами контрольных точек, который не разрешился до ≤1 степени.
Тяжелое, неконтролируемое интерстициальное заболевание легких, которое сделало бы пембролизумаб плюс исследуемую иммуностимуляцию небезопасной.
Другие серьезные неконтролируемые сопутствующие заболевания Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, недавний инфаркт миокарда или инсульт (как правило, <6 месяцев).
Клинически значимая неконтролируемая аритмия. Тяжелая неконтролируемая гипертензия. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, создало бы неприемлемо высокий риск терапии исследования (например, ухудшение по ECOG, хрупкость, тяжелое нарушение питания).
Риск кровотечения / Непригодность для биопсии (когда ожидается биопсия) Активное, клинически значимое кровотечение или коагулопатия, которые не могут быть скорректированы.
Количество тромбоцитов или статус антикоагуляции, которые, по мнению исследователя, делают обязательную биопсию небезопасной.
ПРИМЕЧАНИЕ: Если в центре/ветви требуется биопсия во время лечения для основного анализа и она считается небезопасной, пациент все еще может иметь право на участие, если протокол разрешает участие только с жидкой биопсией в этом страте. (Это должно быть явно разрешено, чтобы избежать исключения медикаментозно хрупких пациентов.) Известная гиперчувствительность Известная тяжелая гиперчувствительность (например, анафилаксия) к пембролизумабу, к запланированной химиотерапевтической основе (например, пеметрекседу, карбоплатину) несмотря на стандартные стратегии премедикации, или к критическим эксципиентам / адъювантным компонентам Microlyvaq™.
В режимах, содержащих пеметрексед: неспособность/нежелание получать обязательную добавку фолата и витамина B12 и премедикацию стероидами.
В режимах с карбоплатином: неконтролируемая предшествующая гиперчувствительность к карбоплатину, не управляемая десенсибилизацией.
Беременность / Грудное вскармливание Беременность или грудное вскармливание при скрининге. Намерение забеременеть (или оплодотворить партнера) во время терапии исследования или в течение требуемого периода контрацепции после последней дозы.
Параллельное участие в интервенционных исследованиях, способных исказить результаты Участие в другом интервенционном клиническом исследовании, которое может исказить результаты по эффективности/безопасности или помешать иммунному профилированию.
Исключения:
Неинтервенционные / наблюдательные регистры, Определенные исследования поддерживающей терапии с одобрения медицинского монитора, Протокольно одобренные комбинированные подисследования (если интегрированы под эгидой Microlyvaq™ и статистически запланированы).
Любое состояние, мешающее соблюдению протокола
Неспособность или нежелание соблюдать:
Запланированные визиты, Сбор биоматериалов (для типирования HLA, выделения ПМЯЛ, цтДНК и т.д.), График визуализации (каждые 6 недель до 24 недели, затем каждые 9-12 недель), Наблюдение за безопасностью и опросники PRO (если подмножество PRO), Звонки для наблюдения за выживаемостью примерно каждые 12 недель после лечения. Когнитивные, психиатрические или социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, препятствовали бы безопасному, надежному участию и наблюдению.
Примечания / Операционные уточнения
Типирование HLA и выполнимость секвенирования:
Пациент должен иметь достаточно жизнеспособной опухолевой ДНК/РНК + ПМЯЛ для проведения:
Полного экзомного секвенирования / РНК-секвенирования или эквивалентного таргетного секвенирования для обнаружения неоантигенов, Высокоразрешающего типирования HLA-A/B/C. Если пациент не может сгенерировать жизнеспособный персонализированный набор эпитопов (например, недостаточно материала для дизайна иммуногена), этот пациент может быть не подходящим для дозирования Microlyvaq™, но может иметь право на наблюдение за безопасностью / когорты сравнения по стандарту лечения, в зависимости от структуры ветви.
Метастазы в головной мозг:
Стабильные, пролеченные, бессимптомные метастазы в головной мозг разрешены. Это важно при НМРЛ первой линии метастатического заболевания, потому что исключение всех метастазов в головной мозг сделало бы исследование клинически нерелевантным. Ключевое исключение — неконтролируемое заболевание ЦНС, требующее срочных стероидов/лучевой терапии/хирургии.
Действующие онкогенные драйверы:
Окончательный протокол должен четко указывать, являются ли EGFR/ALK/ROS1/и т.д.:
полностью исключенными, разрешенными, но стратифицированными, или перенаправленными в исследовательские когорты «после стандартной таргетной терапии». Это этически и регуляторно: не следует рандомизировать пациента в сторону от глобально признанного, направленного на мутацию стандарта лечения.
Аутоиммунное заболевание:
Барьер — не «отсутствие аутоиммунного анамнеза вообще». Барьер — «отсутствие неконтролируемой, высокорисковой аутоиммунной активности, которая, вероятно, катастрофически обострится при введении персонализированной вакцины со смещением в сторону Th1 + блокады PD-1».
Период контрацепции:
Должен соответствовать маркировке пембролизумаба и любым данным о репродуктивной токсичности Microlyvaq™ (например, периоды ≥120 дней / ≥90 дней). Согласовать это в материалах для пациентов, руководстве по фармации и согласии.
Этот блок критериев предназначен для инспекций: он защищает безопасность, сохраняет интерпретируемость иммунных конечных точек, гарантирует, что мы действительно можем произвести/доставить персонализированную партию Microlyvaq™, и поддерживает популяцию соответствующей стандартам первой линии пембролизумаб+химиотерапии при распространенном НМРЛ.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Микроливак™ + карбоплатин AUC 5, пеметрексед 500 мг/м², пембролизумаб (Немелкоклеточный костяк)
Группа A: Microlyvaq™ + Карбоплатин + Пеметрексед + Пембролизумаб (Немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный) Целевая популяция: Взрослые с распространенным/метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ (аденокарцинома, крупноклеточный рак или НМРЛ-БНТ, классифицированный как неплоскоклеточный) при первой линии системной терапии, без предшествующей системной терапии метастатического заболевания. Режим: Пациенты получают персонализированную вакцину Microlyvaq™, содержащую множественные эпитопы (оптимизированную с помощью ИИ/МО и квантовых технологий, на основе полного экзомного секвенирования опухоли/РНК-секвенирования и высокоточного типирования HLA), вводимую внутрикожно или подкожно (согласно руководству по приготовлению препаратов), вместе с карбоплатином (AUC 5), пеметрекседом (500 мг/м²) и пембролизумабом в дозах и по схеме, указанным в протоколе. Microlyvaq™ вводится в качестве первичной дозы на 1-й день 1-го цикла (±окно), с бустерными дозами примерно на 2-м цикле (~3-я неделя) и 3-м цикле (~6-я неделя), и опциональными поддерживающими/бустерными дозами, синхронизированными с поддерживающей терапией пембролизумабом (±пеметрексед). |
1. Исследуемое вмешательство 1.1 Microlyvaq™ (Персонализированная мультиэпитопная иммунотерапия) Персонализированная, алгоритмически скомпонованная, произведенная по стандартам GMP мультиэпитопная иммунотерапия для конкретного пациента. Каждая партия Microlyvaq™ для субъекта создается с использованием: Полного экзомного секвенирования (WES), РНК-секвенирования (RNA-seq) опухоли этого субъекта, Подобранной нормальной ДНК (при наличии), Высокоразрешающего типирования HLA, Ранжирования иммуногенности эпитопов с помощью ИИ/МО (специфичность опухоли, клональность, риск ускользания, смещение Th1), Квантового моделирования молекулярной связи / стабильности энергетики пептид-HLA-TCR. Конечный продукт намеренно содержит: Эпитопы, ограниченные классом I (для CD8⁺ цитотоксических T-клеток), Эпитопы, ограниченные классом II (для поддержки CD4⁺ Th1 хелперов и долговечности), Все проверенные на возможность производства, стерильность и безопасность (GMP, выпуск QP). Формулировка / введение Мультипептид (или композиция пептид-адъювант) вводится внутрикожно/подкожно (способ окончательно определяется в аптечном руководстве). Совместно вводится с иммуностимулятором, смещающим в сторону Th1. |
|
Активный компаратор: Microlyvaq™ + карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м², пембролизумаб (адаптированная основа для плоскоклеточного рака)
Группа А: Microlyvaq™ + карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м², пембролизумаб (плоскоклеточный НМРЛ) Целевая популяция / страта: Взрослые с распространенным/метастатическим плоскоклеточным НМРЛ в условиях первой линии системной терапии, без предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания в этой линии. Режим: Пациенты получают персонализированный Microlyvaq™ (определение эпитопов на основе ИИ/МО, скрининг квантовой молекулярной стабильности, Th1-ориентированный дизайн) плюс карбоплатин AUC 5, паклитаксел 175 мг/м² и пембролизумаб в дозах и по графику, указанным в протоколе. Дозирование Microlyvaq™ следует той же базовой структуре праймирования/бустирования, что и в группе с неплоскоклеточным раком: Праймирование: Цикл 1 (День 1 ± окно) Бустирование 1: ~3 неделя (Цикл 2) Бустирование 2: ~6 неделя (Цикл 3) Дополнительные бустерные дозы могут назначаться в соответствии с поддерживающей терапией пембролизумабом. Те же правила наблюдения, безопасности и мониторинга реактогенности применяются, как и в группе с неплоскоклеточным раком. |
1. Исследуемое вмешательство 1.1 Microlyvaq™ (Персонализированная мультиэпитопная иммунотерапия) Персонализированная, алгоритмически скомпонованная, произведенная по стандартам GMP мультиэпитопная иммунотерапия для конкретного пациента. Каждая партия Microlyvaq™ для субъекта создается с использованием: Полного экзомного секвенирования (WES), РНК-секвенирования (RNA-seq) опухоли этого субъекта, Подобранной нормальной ДНК (при наличии), Высокоразрешающего типирования HLA, Ранжирования иммуногенности эпитопов с помощью ИИ/МО (специфичность опухоли, клональность, риск ускользания, смещение Th1), Квантового моделирования молекулярной связи / стабильности энергетики пептид-HLA-TCR. Конечный продукт намеренно содержит: Эпитопы, ограниченные классом I (для CD8⁺ цитотоксических T-клеток), Эпитопы, ограниченные классом II (для поддержки CD4⁺ Th1 хелперов и долговечности), Все проверенные на возможность производства, стерильность и безопасность (GMP, выпуск QP). Формулировка / введение Мультипептид (или композиция пептид-адъювант) вводится внутрикожно/подкожно (способ окончательно определяется в аптечном руководстве). Совместно вводится с иммуностимулятором, смещающим в сторону Th1. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость (ОВ): ранжирование эпитопов ИИ, квантовая энергетика, инженерия Т-клеточного репертуара, коллапс циркулирующей опухолевой ДНК, пространственная иммунная ремоделирование – всё это служит цели безопасного продления ОВ. Пациенты, живущие на момент отсечки, считаются цензурированными по последним известным данным о жизни.
Временное ограничение: Статус выживаемости оценивался примерно каждые 12 недель в течение длительного наблюдения, до завершения исследования, в течение примерно 36 месяцев.
|
Общая выживаемость — это время от первой дозы исследуемого лечения до смерти от любой причины.
Выживаемость будет представлена с помощью кривых Каплана–Мейера; сравнение между группами будет использовать стратифицированную модель Кокса для оценки коэффициентов риска (HR) с 95% доверительными интервалами (CI).
При обнаружении непропорциональных рисков будет использовано ограниченное среднее время выживания (RMST).
Факторы стратификации могут включать долю PD-L1 (TPS), статус курения, статус драйверных мутаций (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) и географический регион.
Последующая противоопухолевая терапия после прогрессирования не будет обнулять время выживания (стратегия «лечение-политика»).
Пациенты, выбывшие из наблюдения, будут цензурированы на дату последнего известного статуса «жив».
Общая выживаемость будет оцениваться в двух нерандомизированных гистологических когортах: Группа 1 (плоскоклеточный НМРЛ): Microlyvaq™ + карбоплатин + паклитаксел + пембролизумаб; Группа 2 (неплоскоклеточный НМРЛ): Microlyvaq™ + карбоплатин + пеметрексед + пембролизумаб (с поддержкой фолата/B12 и стероидов).
|
Статус выживаемости оценивался примерно каждые 12 недель в течение длительного наблюдения, до завершения исследования, в течение примерно 36 месяцев.
|
|
Частота объективного ответа (ЧОО; подтверждённая ПР+ЧО): Вакцина Microlyvaq™ вводится в «окно восприимчивости»: непосредственно после того, как химиотерапия вызвала иммуногенную гибель клеток, а пембролизумаб снял PD-1 тормоза с истощённых Т-клеток.
Временное ограничение: Окно подтверждения: Ответ должен быть подтверждён через 8 недель после первого вызова CR/PR, поэтому обычно ~14-я неделя для первых респондентов. Частота обновлений: Каждый момент визуализации: каждые 6 недель до 24-й недели, затем каждые 12 недель после этого.
|
В Microlyvaq™ ORR — это не просто «уменьшилась ли опухоль». Это «заставляет ли наш ИИ/МО/квантово-информированный контрольный сигнал иммунную систему опухоли действительно перейти в предсказанное нами состояние уничтожения, согласно графику». Каждая партия Microlyvaq™ — это не фиксированный коммерческий артикул. Это вычислительно составленная полезная нагрузка из ~17-25 эпитопов, каждый из которых подобран для конкретного пациента с помощью ИИ/МО и квантового энергетического моделирования, чтобы максимизировать продуктивную презентацию пептид-HLA, стабильную геометрию взаимодействия с TCR и устойчивость к уклонению опухоли от иммунного ответа. В Microlyvaq™ ORR — это не просто «уменьшилась ли опухоль». Это «заставляет ли наш ИИ/МО/квантово-информированный сигнал иммунную систему опухоли действительно перейти в предсказанное нами состояние уничтожения, согласно графику». |
Окно подтверждения: Ответ должен быть подтверждён через 8 недель после первого вызова CR/PR, поэтому обычно ~14-я неделя для первых респондентов. Частота обновлений: Каждый момент визуализации: каждые 6 недель до 24-й недели, затем каждые 12 недель после этого.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безрецидивная выживаемость (БРВ): Время от рандомизации до первого из следующих событий: 1. Прогрессирование по критериям RECIST v1.1 (по оценке исследователя) или 2. Смерть от любой причины. В анализе чувствительности используются ослепленные оценки прогрессирования независимым комитетом экспертов.
Временное ограничение: Сроки: С исходного уровня (сканирование в течение 28 дней до Дня 1) до завершения исследования, с оценкой опухоли каждые 6 недель до 24-й недели, затем каждые 12 недель после этого (до приблизительно 24 месяцев).
|
Если БВЖ (беспрогрессивная выживаемость) значимо улучшается и согласуется с иммунологическими показателями (подавление цДНК, сохранение клонов Т-клеточных рецепторов, поддержание интратуморальной инфильтрации CD8⁺/Th1), это является сильным механистическим подтверждением. БВЖ измеряет, способен ли новый иммунный репертуар, который мы создали (поддерживаемый Th1, полифункциональный, устойчивые клонотипы Т-клеточных рецепторов), фактически удерживать опухоль в подавленном состоянии в условиях реального стресса — метаболического голодания, стромальной эксклюзии, миелоидной супрессии, пространственной гетерогенности — после того, как начальная цитотоксическая волна завершена. |
Сроки: С исходного уровня (сканирование в течение 28 дней до Дня 1) до завершения исследования, с оценкой опухоли каждые 6 недель до 24-й недели, затем каждые 12 недель после этого (до приблизительно 24 месяцев).
|
|
Продолжительность ответа (DoR) для подтвержденных респондентов (CR/PR)
Временное ограничение: После окончания периода наблюдения на фоне лечения статус выживаемости оценивался приблизительно каждые 12 недель до завершения исследования, в течение примерно 36 месяцев.
|
Продолжительность ответа (DoR) определяется для участников с подтвержденным полным или частичным ответом (CR/PR) как время от первого документированного ответа до прогрессии по RECIST v1.1 или смерти; участники без события цензурируются на момент последней адекватной оценки опухоли.
DoR будет обобщена с использованием кривых Каплана-Мейера у респондентов, с медианой DoR и 95% доверительными интервалами, а также анализами чувствительности с использованием независимого обзора ERC и альтернативного цензурирования на момент начала новой противоопухолевой терапии.
В ходе разведочных анализов может быть наложена кинетика ctDNA в течение DoR для демонстрации молекулярной устойчивости наряду с радиологической устойчивостью, в качестве показателя сохранения ответов T-клеток, индуцированных вакциной, и лежащей в основе стратегии отбора эпитопов.
|
После окончания периода наблюдения на фоне лечения статус выживаемости оценивался приблизительно каждые 12 недель до завершения исследования, в течение примерно 36 месяцев.
|
|
Частота контроля заболевания (ЧКЗ): ПП + ЧП + длительная стабильная болезнь (СБ ≥6 недель при первом плановом сканировании после исходного уровня).
Временное ограничение: От первой оценки опухоли после исходного уровня (приблизительно 6-я неделя) до подтверждения контроля заболевания, с оценками опухоли каждые 6 недель до 24-й недели, затем каждые 12 недель до завершения исследования (до приблизительно 24 месяцев)
|
Коэффициент контроля заболевания (ККЗ): Доля пациентов с полным ответом (ПО), частичным ответом (ЧО) или стабильным заболеванием (СЗ), сохраняющимся ≥ 6 недель на момент или после первого запланированного послеродового исследования опухоли, согласно RECIST v1.1. При метастатическом НМРЛ ККЗ отражает не только явное уменьшение опухоли, но и устойчивый «иммуноопосредованный пат», при котором Microlyvaq™ может преобразовывать иммунно-холодные, богатые миелоидными клетками поражения в воспаленные опухоли, инфильтрированные Т-клетками, которые перестают прогрессировать, но не полностью регрессируют. Анализ: Доля (с 95% доверительным интервалом) в полном аналитическом наборе с измеримым заболеванием; сравнения между группами с использованием логистической регрессии и/или методов Кокрана-Мантеля-Хензеля (КМХ), стратифицированных по предварительно заданным факторам. |
От первой оценки опухоли после исходного уровня (приблизительно 6-я неделя) до подтверждения контроля заболевания, с оценками опухоли каждые 6 недель до 24-й недели, затем каждые 12 недель до завершения исследования (до приблизительно 24 месяцев)
|
|
Время до ответа (TTR): У респондеров время от рандомизации до первого подтвержденного CR/PR.
Временное ограничение: Первая оцениваемая точка: Первое сканирование с CR/PR (~6-я неделя). Подтверждающая точка: Ответы учитываются только после подтверждения через 4–8 недель (подтверждённое TTR для ранних ответов ~10–14-я неделя).
|
График прайм/буст Microlyvaq™ согласован по фазе с временными окнами химиотерапии/пембролизумаба, когда высвобождение антигена, снятие иммунной блокады и сосудистый доступ максимальны. Если мы правильно рассчитали время, ответы не должны загадочно задерживаться; они должны начать появляться в этих синхронизированных окнах. Длительный лаг с поздними «догоняющими» ответами может указывать на рассинхронизацию u(t).
|
Первая оцениваемая точка: Первое сканирование с CR/PR (~6-я неделя). Подтверждающая точка: Ответы учитываются только после подтверждения через 4–8 недель (подтверждённое TTR для ранних ответов ~10–14-я неделя).
|
|
Частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением (НЯСЛ)
Временное ограничение: С момента приёма первой дозы любого исследуемого препарата до 30 дней после приёма последней дозы любого исследуемого препарата (до примерно 12 месяцев, в зависимости от продолжительности лечения).
|
Частота, тяжесть и связь с исследуемым лечением будут обобщены по группам для всех нежелательных явлений, возникших на фоне лечения (НЯЛ), включая НЯЛ степени ≥3 и НЯЛ, приведшие к прекращению лечения.
Будут представлены таблицы частоты по группам и скорректированные по экспозиции показатели частоты.
Будет предоставлено описательное обсуждение любых тяжелых системных воспалительных НЯЛ, временно связанных с Микроливак™.
|
С момента приёма первой дозы любого исследуемого препарата до 30 дней после приёма последней дозы любого исследуемого препарата (до примерно 12 месяцев, в зависимости от продолжительности лечения).
|
|
Время до устойчивого ухудшения симптомов легких по LC13 (одышка, кашель, боль в груди)
Временное ограничение: С момента включения в исследование (День 1) до первого стойкого ухудшения оценки по шкале LC13 или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, оценка проводилась до приблизительно 24 месяцев.
|
Время от исходного уровня до первого ухудшения на ≥10 баллов от исходного уровня по заданным пунктам симптомов легких по шкале EORTC QLQ-LC13 (одышка, кашель, боль в груди), которое подтверждено (т.е. сохраняется) при следующем плановом обследовании; смерть до следующего обследования учитывается как ухудшение в первичном анализе.
Этот конечный пункт оценивает, откладывает ли лечение клинически значимое ухудшение симптомов со стороны легких (пациенты лучше дышат, меньше кашляют и испытывают меньшую боль в груди).
Время до ухудшения будет проанализировано с использованием методов Каплана-Мейера со стратифицированными отношениями рисков Кокса и 95% доверительными интервалами; смешанные модели для повторных измерений (MMRM) будут использоваться для описания средних изменений симптомов с течением времени в качестве вспомогательного анализа.
|
С момента включения в исследование (День 1) до первого стойкого ухудшения оценки по шкале LC13 или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, оценка проводилась до приблизительно 24 месяцев.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с процедурой
Временное ограничение: С момента начала исследования (День 1) до его завершения, в течение примерно 36 месяцев.
|
Процент участников с ≥1 серьезным нежелательным явлением, признанным связанным с процедурами, предписанными протоколом (например, биопсией опухоли, лейкаферезом), такими как кровотечение, пневмоторакс, сепсис или гемодинамическая нестабильность.
События будут кодироваться с использованием MedDRA и обобщаться описательно, при этом основным сообщаемым значением будет доля участников, испытавших по крайней мере одно связанное с процедурой СНЯ.
|
С момента начала исследования (День 1) до его завершения, в течение примерно 36 месяцев.
|
|
Изменение от исходного уровня в балле глобального состояния здоровья/качества жизни (КЖ) по опроснику EORTC QLQ-C30
Временное ограничение: С исходного уровня (День 1) до конца исследования или до приблизительно 36 месяцев, с оценками EORTC QLQ-C30, собранными во время плановых визитов в исследовании (приблизительно каждые 3 недели до 24-й недели, затем каждые 9–12 недель после этого).
|
Изменение от исходного уровня по шкале общего состояния здоровья/качества жизни EORTC QLQ-C30 будет оцениваться с течением времени; будут представлены среднее изменение от исходного уровня и доля участников с клинически значимым изменением (улучшение или ухудшение ≥10 баллов). Анализ будет использовать смешанную модель для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами для лечения, времени, взаимодействия лечения со временем и исходного балла.
|
С исходного уровня (День 1) до конца исследования или до приблизительно 36 месяцев, с оценками EORTC QLQ-C30, собранными во время плановых визитов в исследовании (приблизительно каждые 3 недели до 24-й недели, затем каждые 9–12 недель после этого).
|
|
Доля пациентов, достигших значительного молекулярного ответа (ММО) по данным циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК)
Временное ограничение: От исходного уровня (предлечебный образец) до первой оценки циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) на фоне лечения примерно на 6-й неделе (с окном оценки, продленным до 9-й недели).
|
ctDNA MMR определяется как заранее заданное значительное снижение (например, ≥80-90%) от исходного уровня фракции аллелей варианта циркулирующей опухолевой ДНК для специфичных для пациента драйверных или стволовых вариантов на первом контрольном этапе лечения.
Основным сообщаемым значением является доля пациентов с ctDNA MMR; разведочные анализы будут оценивать взаимосвязи между ctDNA MMR и объективным ответом (ORR), выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (OS).
|
От исходного уровня (предлечебный образец) до первой оценки циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) на фоне лечения примерно на 6-й неделе (с окном оценки, продленным до 9-й недели).
|
|
Экспансия и персистенция TCR-клонотипов, связанных с вакцинацией
Временное ограничение: От исходного уровня (до вакцинации) до последующих оценок после вакцинации примерно на 6-й, 13-й, 25-й неделях и до 90 дней после последней иммунологически активной дозы.
|
Изменение от исходного уровня частоты клонотипов Т-клеточных рецепторов (TCR), специфичных для эпитопов, отобранных с помощью Microlyvaq™, будет количественно оценено в периферической крови (и, где доступно, в опухолевой ткани).
Сообщаемое значение будет представлять собой кратное изменение от исходного уровня в обилии клонотипов, связанных с вакциной, в предопределенные временные точки после вакцинации.
|
От исходного уровня (до вакцинации) до последующих оценок после вакцинации примерно на 6-й, 13-й, 25-й неделях и до 90 дней после последней иммунологически активной дозы.
|
|
Изменение от исходного уровня в полифункциональных ответах Т-хелперов 1/цитотоксических Т-клеток (ELISpot/ICS)
Временное ограничение: Базовый уровень (День 1, до вакцинации) и приблизительно 13-я неделя после начала лечения.
|
Изменение от исходного уровня в частоте (проценте) антиген-специфичных T-клеток, продуцирующих множественные Th1/цитотоксические цитокины (например, IFN-γ, TNF-α, IL-2, с гранулизином/перфорином или без них) после ex vivo рестимуляции выбранными эпитопами Microlyvaq™, измеренное методом ELISpot и/или внутриклеточного окрашивания цитокинов (ICS).
Указанное значение будет представлять собой среднее (и/или медианное) изменение от исходного уровня в частоте полифункциональных T-клеток, отражающее вакцин-индуцированную Th1/цитотоксическую иммунную активацию.
|
Базовый уровень (День 1, до вакцинации) и приблизительно 13-я неделя после начала лечения.
|
|
Изменение от исходного уровня плотности интратуморальных CD8⁺ T-клеток
Временное ограничение: Биопсия исходного уровня (до лечения, день 1) и биопсия во время лечения примерно на 13-й неделе после начала терапии в рамках исследования.
|
Изменение от исходного уровня плотности интратуморальных CD8⁺ T-клеток (внутри опухолевых гнезд) между исходной биопсией и биопсией на фоне лечения.
Указанное значение будет представлять собой среднее (и/или медианное) изменение от исходного уровня плотности CD8⁺ T-клеток, отражающее увеличение интратуморальной инфильтрации T-клетками.
|
Биопсия исходного уровня (до лечения, день 1) и биопсия во время лечения примерно на 13-й неделе после начала терапии в рамках исследования.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Biogenea2
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Будут включены следующие обезличенные данные на уровне участников:
Основные данные по клинической эффективности, демографические характеристики и исходные характеристики заболевания (например, возраст, пол, статус по шкале ECOG, гистология, страты по доле опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, наличие/отсутствие поддающихся воздействию онкогенных драйверов).
Назначение лечения (исследуемая группа) и воздействие лечения (даты и количество циклов Microlyvaq™, пембролизумаба, платиновой/таксанной химиотерапии или химиотерапии на основе пеметрекседа).
Оценки ответа опухоли по критериям RECIST v1.1 (измерения целевых поражений, лучший общий ответ, статус подтверждения).
Временные конечные точки: выживаемость без прогрессирования (PFS), продолжительность ответа (DoR), общая выживаемость (OS) и информация о цензурировании (даты и причины).
Статус контроля заболевания в определенные протоколом моменты времени. Сопутствующие противоопухолевые терапии, полученные после прекращения лечения в рамках исследования.
Сроки обмена IPD
Пакет ИПД, описанный выше, будет подготовлен после:
Блокировки базы данных для первичного клинического анализа соответствующей когорты/группы, разрешения всех серьезных вопросов безопасности для этого набора анализа, принятия или публичной презентации/публикации основных результатов эффективности и ключевых показателей безопасности.
Структурированный словарь/кодбук (определения переменных, методы выведения, правила цензурирования) будет сопровождать предоставляемые ИПД, чтобы внешние исследователи могли интерпретировать поля без доступа к внутренним СОП.
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
- АНАЛИТИЧЕСКИЙ_КОД
- КСО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .