Klinisk studie av den terapeutiske effektiviteten av In-silico-designde, maskinlæringsinspirerte og kvantemolekylært koblede personaliserte neoantigene vaksiner Microlyvaq™ hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (Microlyvaq™)
Klinisk studie av den terapeutiske effektiviteten til In-silico-designet, maskinlæringsinspirerte, og kvantemolekylært koblede personlige neoantigene vaksiner Microlyvaq™ hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft
Microlyvaq™ er en førstelinje, ikke-randomisert, to-arm klinisk studie i avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). I begge armer mottar pasientene en personlig tilpasset multi-epitop vaksine (Microlyvaq™) i tillegg til standard chemo-immunoterapi, med behandling tilpasset histologi:
Arm 1 - Plattenelegget NSCLC: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Arm 2 - Ikke-plattenelegget NSCLC: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Fordi dette er et ikke-randomisert studie, blir pasientene tildelt armer basert på tumorhistologi (plattenelegget vs ikke-plattenelegget), ikke ved tilfeldig tildeling.
Det grunnleggende problemet det adresserer er at selv med pembrolizumab pluss histologipassende kjemoterapi, svarer mange pasienter enten aldri eller svarer kortvarig og deretter progresjonerer. Tumorer unngår ved å utmatte T-celler, ekskludere dem fra tumorbedet, utvikle antigen tap, og opprettholde undertrykkende myeloide og stromale nisjer. Microlyvaq™ er designet for å overvinne disse resistensmodusene ved aktivt å installere ny, varig, polyfunksjonell anti-tumor immunitet i stedet for kun å stole på eksisterende T-celler.
Slik fungerer det. Hver pasients tumor sekvenseres (hele eksom og RNA-sek) for å identifisere både velkjente lungekreft-assosierte antigener (f.eks. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) og private neo-antigener skapt av den spesifikke tumorens mutasjoner, fusjoner og splisevarianter. Fra denne store antigen-poolen scorer maskinlæringsmodeller hvert kandidat-epitop for den spesifikke pasienten. Modellene tar hensyn til forutsagt HLA klasse I og II presentasjon, hvor effektivt antigenet faktisk vil bli prosessert og vist, om det uttrykkes i tumor men ikke friskt vev, hvor essensielt det er for de fleste maligne celler (for å unngå enkel flukt), og om det sannsynligvis vil drive funksjonelle, ikke-utmattede T-celle responser. Dette er ikke en generisk rangering; det er individualisert per pasient.
De mest lovende epitopene gjennomgår deretter en kvantemolekylær koblingsevaluering. I stedet for kun å spørre om et peptid binder til et gitt HLA, simulerer Microlyvaq™-modelleringen peptid-MHC-komplekset som et fysisk system og tilnærmer løsninger til Ĥψ = Eψ for å estimere om peptidet vil danne en stabil, lavenergi, presentasjonskompetent konformasjon som en realistisk T-celle reseptor kan dokke til uten høyt energibytte. Epitoper som ser bra ut i enkle bindingsskjermer men forutsies å være ustabile, kortvarige eller geometrisk utilgjengelige for TCR-er, ekskluderes. Det gjenværende epitopsettet er konstruert for å: (1) rekruttere potente CD8⁺ cytotoksiske T-celler som kan drepe tumorceller, og (2) rekruttere CD4⁺ Th1-hjelper-T-celler som produserer IFN-γ, TNF-α og IL-2 for å opprettholde og støtte disse morderne. Vaksinen er derfor bevisst multi-epitop, Th1-skev og pasientspesifikk.
Hver personlig tilpasset Microlyvaq™-parti produseres under GMP og gis som en prime-boost-serie synkronisert med pembrolizumab og den passende kjemoterapibackbone for pasientens histologiske arm (carboplatin/paclitaxel for plattenelegget; carboplatin/pemetrexed for ikke-plattenelegget). Timing er bevisst: kjemoterapi induserer immunogen tumorcelledød og antigenfrigjøring og «åpner opp» tumormikromiljøet midlertidig, mens pembrolizumab løfter PD-1-medierte bremser på fremvoksende T-celler. Microlyvaq™ doseres inn i det sårbare vinduet for å utvide vaksine-kodede kloner akkurat når nytt antigen utsettes og undertrykkelse delvis lettes. Målet er å generere rask tumorkrymping, deretter vedvarende immunpress på resterende sykdom, pluss epitopspredning - hvor immunsystemet begynner å gjenkjenne ytterligere tumormål utover de i vaksinen, noe som gjør flukt vanskeligere.
Selve studiet er strukturert som et sømløst, adaptivt, ikke-randomisert fase I/IIa-studie, med to forhåndsdefinerte histologibaserte armer (plattenelegget vs ikke-plattenelegget) i stedet for randomiserte behandlingstildelinger. Det primære tidlige endepunktet er objektiv responsrate (RECIST v1.1). Viktige sekundære endepunkter inkluderer progresjonsfri overlevelse, responsvarighet og total overlevelse. I tillegg inkorporerer studiet sanntids translasjonssignaler som beslutningspunkter, inkludert:
- polyfunksjonelle Th1- og CD8⁺-responser på vaksine-epitoper ved ELISpot/ICS,
- varig ekspansjon og persistens av vaksine-relaterte TCR-klonotyper i blod og, når mulig, i tumor,
- rask nedgang i sirkulerende tumor-DNA som en tidlig molekylær markør for tumorklaring,
- forbedret tumorinfiltrasjon av CD8⁺- og Th1-celler, og
- omforming av tumormikromiljøet bort fra undertrykkende myeloide tilstander. Hvis en gitt histologiarm viser sterke kliniske responser pluss disse immune/molekylære signalene, kan den armen sømløst utvides til overlevelsesdrevet bekreftelse. Hvis den ikke gjør det, tillater forhåndsdefinerte nytteløshetregler at den armen stopper, alt innenfor dette ikke-randomiserte, adaptive rammeverket.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en tidlig Fase I, ikke-randomisert, åpen merket, histologistratifisert, to-arm intervensjonsstudie som evaluerer Microlyvaq™, en personlig multi-epitop peptidvaksine, i kombinasjon med første-linjes pembrolizumab og platina-basert kjemoterapi hos voksne med avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Pasienter tildeles behandlingsarm kun etter tumorhistologi (ingen randomisering):
- Arm 1 (Plattenepitel NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5 + paklitaksel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Arm 2 (Ikke-plattenepitel NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatin AUC 5 + pemetreksed 500 mg/m² + pembrolizumab, med standard folat-, vitamin B12- og kortikosteroid-premedikasjon.
Rasjonale og uoppfylt behov Pembrolizumab pluss platina-basert kjemoterapi er et standard første-linjes alternativ ved metastatisk NSCLC og forbedrer overlevelsen sammenlignet med kjemoterapi alene. Imidlertid responderer mange pasienter aldri, og respondenter opplever ofte tidlig progresjon. Nåværende biomarkører (f.eks. PD-L1-uttrykk eller tumor mutasjonsbyrde) forutsier ikke pålitelig varig nytte. Hovedårsaker til svikt inkluderer ufullstendige eller uttømte tumorreaktive T-celle-repertoarer, stromale og vaskulære barrierer for T-celle-infilttering, immunsuppressive myeloide og cytokin-miljøer, metaboliske begrensninger i tumormikromiljøet og antigenisk flukt under immunpress. Å fjerne PD-1-mediert hemning, selv sammen med kjemoterapi-indusert antigenfrigjøring, genererer ofte ikke en vedvarende, diversifisert, polyfunksjonell anti-tumor immunrespons.
Microlyvaq™ er designet for å introdusere hos hver pasient et de novo, beregningsdefinert sett av tumorrettede T-celle-spesifisiteter som er skreddersydd til den individuelle tumor mutasjons- og antigenlandsbygningen, tilpasset pasientens HLA-genotype, og vektet mot klonalt viktige, vanskelige-å-miste lesjoner for å redusere antigen-tap-flukt. Vaksinen administreres etter et prime-boost-skjema bevisst synkronisert med pembrolizumab og den histologipassende kjemoterapibasismekanismen.
Den overordnede tidlige Fase I-hypotesen er at en personlig multi-epitop vaksine trygt kan integreres med standard kjemoterapi-immunterapi, vil indusere målbar polyfunksjonell T-cellerespons og gunstige biomarkørforandringer, og kan gi foreløpige signaler på dypere og mer varige kliniske responser enn forventet med kjemoterapi-immunterapi alene, og dermed rettferdiggjøre senere fase-studier.
Microlyvaq™-plattform (Tumorprofilering og epitoputvalg) For hver deltaker analyseres tumormateriale ved hjelp av neste generasjons sekvensering og HLA-typing for å generere en pasientspesifikk pool av kandidatantigener, inkludert private neo-antigener (fra ikke-synonyme mutasjoner, indels, fusjoner eller splice varianter) og utvalgte tumor-assosierte antigener som er overuttrykt i NSCLC. Et AI/maskinlæringsbasert immunogenetisk poengsystem evaluerer hvert kandidat-epitop med hensyn til forutsagt HLA-binding, prosessering og presentasjon, tumorspesifisitet, klonalitet og sannsynlighet for immunflukt. Kvanteinspirert strukturell modellering brukes deretter for å videre prioritere peptider forutsatt å danne stabile peptid-MHC-komplekser som er tilgjengelige for T-celle-reseptorer. Fra denne prosessen velges et begrenset panel av klasse I og klasse II peptider for å utgjøre den personlige Microlyvaq™-batchen for den pasienten.
Epitoputvalgsalgoritmen er «kontekstbevisst» for den planlagte kjemoterapibasismekanismen (karboplatin/paklitaksel i Arm 1 vs karboplatin/pemetreksed i Arm 2), og erkjenner at disse regimene ulikt former mønstre av tumorcelleted, vaskulær og stromal ommodellering, og forbigående endringer i lymfoid- og myeloidkompartimenter. Paneler er derfor optimalisert med hensyn til både pasientens tumorbiolologi og det forventede behandlingsinduserte immunmiljøet.
Produksjon og administrering Microlyvaq™ produseres under God fremstillingspraksis (GMP)-betingelser. Utvalgte peptider syntetiseres, renses og blandes til en multi-epitop peptidformulering, med standard identitet, renhet, sterilitet og endotoksintesting samt verifisering av identitetskjede og varehåndteringskjede. Gjennomførbarhetsmål inkluderer andelen av innskrevne pasienter hvor en Microlyvaq™-batch kan genereres og frigis innen en klinisk relevant tidsvindu fra biopsi til første vaksinasjon, samt logistisk ytelse på tvers av produksjon, lagring, frakt og stedshåndtering.
Vaksinen administreres ved subkutan eller intradermal injeksjon (endelig rute definert i protokollen) etter et prime-boost-skjema koordinert med pembrolizumab og kjemoterapi (f.eks. en prime i Syklus 1 etterfulgt av booster i påfølgende sykluser og, der aktuelt, under pembrolizumab-vedlikehold). Standard premedikasjon og etterdoseobservasjon brukes for å overvåke lokale og systemiske reaksjoner.
Studiemål og vurderinger Fordi dette er en tidlig Fase I ikke-randomisert prøve, er hovedfokuset på sikkerhet, tolerabilitet og gjennomførbarhet av å integrere Microlyvaq™ i standard første-linjes regimer for plattenepitel og ikke-plattenepitel NSCLC. Behandlingsrelaterte bivirkninger, alvorlige bivirkninger og immunrelaterte bivirkninger vil bli samlet og gradert ved bruk av standard kriterier. Gjennomførbarhetsmål inkluderer overholdelse av det planlagte vaksinasjonsskjemaet og evnen til å levere individuelle vaksinebatcher i tide.
Viktige sekundære og utforskende mål inkluderer evaluering av vaksine-indusert CD4⁺ og CD8⁺ T-cellerespons mot vaksinekodede epitoper, T-celle-reseptor (TCR)-repertoardynamikk (klonal ekspansjon og persistens av vaksinerelaterte klonotyper), sirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-kinetikk, og endringer i tumormikromiljøet hos pasienter som samtykker til under behandlingsbiopsier. Foreløpig anti-tumoraktivitet (f.eks. total responsrate, responsvarighet, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse per RECIST v1.1) vil beskrives separat i hver arm; studien er ikke dimensjonert for formelle inter-arm sammenligninger.
Pasientpopulasjon og behandling Kvalifiserte pasienter er voksne med avansert (stadium IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadium IV) NSCLC som er kandidater for første-linjes pembrolizumab pluss platina-basert kjemoterapi i henhold til lokale standarder, har ECOG ytelsesstatus 0-1, adekvat organfunksjon og tilstrekkelig tumormateriale for sekvensering og HLA-typing. Pasienter med plattenepitelhistologi tildeles Arm 1; de med ikke-plattenepitelhistologi (f.eks. adenokarsinom eller storcelle) tildeles Arm 2. Viktige eksklusjoner inkluderer tidligere PD-1/PD-L1/CTLA-4-blokkering i metastatisk setting, ukontrollerte CNS-metastaser og klinisk signifikant aktiv autoimmun sykdom. Fullstendige kvalifikasjonskriterier er spesifisert andre steder i protokollen.
Sikkerhetsovervåkning og tilsyn Pasienter vil gjennomgå regelmessige kliniske evalueringer, laboratorietesting og radiologiske vurderinger. Dosering av Microlyvaq™, pembrolizumab og kjemoterapi kan utsettes, endres eller avbrytes i henhold til protokoll-definerte kriterier ved toksisitet. Immunrelatert toksisitet håndteres i samsvar med samtidige retningslinjer for sjekkpunktshemmere, med ytterligere veiledning for mistenkte vaksinerelaterte hendelser. Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil periodisk vurdere akkumulerende sikkerhets-, gjennomførbarhets- og fremvoksende effekt-/biomarkørdata og kan anbefale modifikasjon, midlertidig suspensjon eller tidlig terminering av en eller begge histologidefinerte armer dersom begrunnet.
Utvalgsstørrelse og designoppsummering Den første sikkerhetskohorten vil inkludere 12 pasienter som vil kunne evalueres for toksisitet. Hvis ingen Microlyvaq™-relatert bivirkning > Grad 2 observeres hos mer enn 3 pasienter og ingen Grad 4 Microlyvaq™-relatert toksisitet observeres hos noen pasient, kan inkludering utvides til totalt 30 pasienter på tvers av begge ikke-randomiserte armer. Data fra denne tidlige Fase I-studien er ment å støtte gjennomførbarheten, sikkerheten og biologisk aktivitet av Microlyvaq™ og veilede designet av påfølgende Fase Ib/II-prøver i plattenepitel og ikke-plattenepitel NSCLC.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Hellas, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
-
Deltakere er kvalifisert hvis alle følgende er oppfylt:
Alder
≥18 år på tidspunktet for informert samtykke. Diagnose / Histologi
Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som er:
Ikke-squamøs (f.eks. adenokarsinom, storcelle, NSCLC-NOS avgjort som ikke-squamøs), eller Squamøs (hvis/når det laget er åpent). Diagnosen må være lokalt dokumentert og kildeverifiserbar. Stadium / Sykdomsstatus Stadium IIIB / IIIC / IV eller tilbakevendende/metastatisk NSCLC som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling, ifølge AJCC 8. utgave stadieinndeling.
Sykdommen anses som første-linje metastatisk/systemisk setting:
Ingen tidligere systemisk behandling for avansert/metastatisk sykdom i denne linjen. Tidligere adjuvant/neoadjuvant behandling eller konsoliderende kemo-RT er tillatt hvis fullført og deltakeren fikk tilbakefall utenfor protokollens definerte sykdomsfrie intervall (f.eks. tilbakefall ≥6-12 måneder etter fullføring, ifølge endelig protokolltekst).
Målbar sykdom Minst en målbar lesjon ifølge RECIST v1.1 ved baseline-bildediagnostikk. Baseline-bildediagnostikk må være innen 28 dager før Dag 1 (CT thorax/abdomen/bekken ± kontrast, pluss hjerne-MRI hvis klinisk indikert).
ECOG ytelsesstatus ECOG 0 eller 1 ved screening. Deltakeren må være ambulatorisk og klinisk stabil nok til å motta kombinasjonsbehandling (pembrolizumab + kemo ± Microlyvaq™).
Tilstrekkelig organ- og margfunksjon (Representative terskler - skal finaliseres numerisk i protokoll SOP, men typisk:) Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Trombocytter ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusjon tillatt ifølge institusjonell standard før inkludering).
AST og ALT ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN), eller ≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede.
Total bilirubin ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN hvis kjent Gilberts syndrom). Kreatininclearance / eGFR ≥45 mL/min/1,73 m² (tilstrekkelig for pemetrexed/platina; endelig numerisk grense kan samsvare med pemetrexed-merkevare).
Koagulasjon: INR og aPTT kompatibel med sikker biopsi (hvis biopsi forventes) ifølge stedets policy.
Oksygenering: Ingen hvilende hypoksemi som forhindrer sikker behandling etter forskerens skjønn.
Tilgjengelighet av vev fra svulst
Tilstrekkelig svulstmateriale må være tilgjengelig for:
PD-L1 vurdering, DNA/RNA-ekstraksjon (heleksomsekvensering / RNA-sekvensering eller målrettet panel tilstrekkelig for epitopoppdagelse), Støtte for høyoppløselig HLA-typing, Valgfri romlig profilering. Akseptable kilder:
Nylig kjerne-nålbiopsi eller kirurgisk prøve (foretrukket), ELLER Arkiv FFPE-blokk eller ≥15 ufargede glass med dokumentert svulstcellularitet. Svulstcellulariteten må oppfylle minimumskravet for sekvensering og PD-L1-scoring (makrodisseksjon tillatt).
Bioprøve / Translateringsvilje
Villig og i stand til å gi nødvendige blodprøver på protokollens definerte tidspunkter:
PBMC (for ELISpot, ICS, TCR-sekvensering), Plasma/serum (for ctDNA, eksosomal miRNA, cytokiner), HLA-typing. Villig til å tillate sending av disse bioprøvene under kjede av forvaring til sentrallaboratorier.
Villig til å gjennomgå valgfri under-behandlingsbiopsi (f.eks. rundt Syklus 3 / ~Uke 6-9) hvis det, etter forskerens skjønn, er klinisk trygt og teknisk mulig. Hvis utrygt, er flytende biopsi alene akseptabelt.
Prevensjon / Reproduktiv status Kvinner med barnepotensial: negativ graviditetstest ved screening og før første dose.
Kvinner med barnepotensial og menn med partnere med barnepotensial må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon under studieveiledning og i protokollens definerte post-behandlingsvindu:
Typisk ≥120 dager etter siste pembrolizumab-dose og ≥90 dager etter siste Microlyvaq™-dose, avhengig av hva som er lengst (endelig tidsangivelse ifølge protokoll).
Ingen intensjon om å bli gravid eller donere kjønnsceller i dette beskyttelsesvinduet. Informert samtykke
I stand til å forstå og signere informert samtykke(r), inkludert:
Hovedstudiesamtykke (kemo + pembrolizumab + Microlyvaq™), Genomisk profilering / HLA-typing samtykke, Valgfri under-behandlingsbiopsi / leukaforesesamtykke (hvis aktuelt på stedet), Data/personvernspråk (GDPR-samsvar). Villig til å følge studiebesøk, doseringsplan, sikkerhetsovervåking, PRO-spørreskjemaer (hvis inkludert i PRO-understudie), og overlevelsesoppfølging.
Eksklusjonskriterier:
Deltakere må ikke oppfylle noen av følgende:
Tidligere systemisk behandling i metastatisk setting Enhver tidligere systemisk behandling for metastatisk / uoperabel NSCLC i denne linjen.
Unntak: tidligere adjuvant/neoadjuvant kemo, IO, eller kemo-stråling tillatt hvis tilbakefall skjedde utenfor protokollens definerte eksklusjonsintervall (f.eks. tilbakefall ≥6-12 måneder etter fullføring); nøyaktig intervall skal spesifiseres.
Kjent onkogen-avhengig sykdom som krever målrettet standardbehandling Deltakere hvis svulster har behandlingsbare drivere som en godkjent målrettet terapi er standard første-linje omsorg for (f.eks. EGFR-aktiverende mutasjon, ALK-omlegging, ROS1-omlegging, visse ERBB2/HER2-drivere, MET ekson 14 hopping, RET-fusjon, NTRK-fusjon, KRAS G12C hvor lokal standard er målrettet første linje) kan ekskluderes eller inkluderes kun i spesifikke underkohorter hvis tillatt av den statistiske designen.
Begrunnelse: Det kan være uetisk å holde tilbake beviste første-linje målrettede midler. Den endelige protokollen vil definere om disse genotypene er (a) ekskludert, (b) stratifisert, eller (c) omdirigert til en molekylært begrenset utforskende kohort.
Ukontrollert CNS-sykdom Aktiv, symptomatisk hjerne-metastaser eller leptomeningeal sykdom som krever umiddelbar lokal intervensjon.
Tillatt:
Tidligere behandlet/stabile hjerne-metastaser er tillatt hvis:
Klinisk stabile, Av høydose steroider (f.eks. >10 mg prednisonekvivalent daglig) i ≥14 dager før Dag 1, Ingen nye/forverrede nevrologiske symptomer i ≥2 uker.
Ekskludert:
Pågående steroideavhengighet over immunsuppressive terskler, ukontrollerte anfall, masseeffekt med høyt intrakranielt trykk, eller ustabile nevrologiske mangler som anses som utrygge.
Autoimmun / Immun-mediert tilstand av bekymring Aktiv, ukontrollert autoimmun sykdom som har krevd systemisk immunsuppresjon >10 mg/dag prednisonekvivalent (eller biologisk immunsuppressivt middel) innen 14 dager før Dag 1.
Historie med alvorlig (livstruende) immun-relatert bivirkning (irAE) til tidligere PD-1/PD-L1/CTLA-4 (f.eks. Grad 4 pneumonitt, myokarditt, nevrologisk irAE som ikke fullstendig løste seg opp), med mindre godkjent av medisinsk overvåker.
Autoimmune lidelser som er milde, stabile, og ikke forventes å blusse opp under PD-1-blokkering (f.eks. kontrollert hypotyreose på erstatning; vitiligo; stabil type 1 diabetes på insulin) kan være tillatt.
Signifikant aktiv infeksjon Enhver ukontrollert aktiv infeksjon som krever IV antibiotika eller sykehusinnleggelse ved screening.
Ukontrollert HBV, HCV, eller HIV-viremi over protokollterskler:
HBV: høyt viralt last uten tilstrekkelig antiviral behandling. HCV: ubehandlet, høynivå viremi med pågående leversvikt. HIV: ukontrollert (f.eks. ikke på stabil antiretroviral terapi, CD4 under en forhåndsdefinert sikker grense); endelige numeriske grenser definert i protokoll.
Aktiv tuberkulose eller annen alvorlig opportunistisk infeksjon. Klinisk signifikant pulmonal kompromittering Baseline pneumonitt som krever steroider. Tidligere ≥Grad 3 immun-mediert pneumonitt fra sjekkpunkthemmerterapi som ikke løste seg til ≤Grad 1.
Alvorlig, ukontrollert interstitiell lungesykdom som ville gjøre pembrolizumab pluss undersøkelsesmessig immunstimulering utrygg.
Andre alvorlige ukontrollerte komorbiditeter Ukontrollert kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, nylig hjerteinfarkt eller slag (typisk <6 måneder).
Klinisk signifikant ukontrollert arytmi. Alvorlig ukontrollert hypertensjon. Enhver tilstand som, etter forskerens skjønn, ville gjøre studiebehandlingen uakseptabelt høy risiko (f.eks. ECOG-drift, skrøpelighet, alvorlig underernæring).
Blødningsrisiko / Biopsi-uegnethet (Når Biopsi Forventes) Aktiv, klinisk signifikant blødning eller koagulopati som ikke kan korrigeres.
Trombocyttantall eller antikoagulasjonsstatus som, etter forskerens skjønn, gjør obligatorisk biopsi utrygg.
MERKNAD: Hvis et sted/arm krever en under-behandlingsbiopsi for kjerneanalyse og det anses som utrygt, kan deltakeren fortsatt være kvalifisert hvis protokollen tillater kun-flytende-biopsi-deltakelse i det laget. (Dette må eksplisitt tillates for å unngå å ekskludere medisinsk skjøre pasienter.) Kjent overfølsomhet Kjent alvorlig overfølsomhet (f.eks. anafylakse) mot pembrolizumab, mot den planlagte kemo-backbone (f.eks. pemetrexed, karboplatin) til tross for standard premediseringsstrategier, eller mot kritiske Microlyvaq™ hjelpestoffer / adjuvantkomponenter.
I pemetrexed-innholdige regimer: manglende evne/uvillighet til å motta obligatorisk folat og vitamin B12-tilskudd og steroid premedisinering.
I karboplatin-regimer: ukontrollert tidligere karboplatin-overfølsomhet ikke håndterbar ved desensibilisering.
Graviditet / Amming Gravid eller ammende ved screening. Intensjon om å bli gravid (eller gjøre partner gravid) under studiebehandling eller innen det nødvendige prevensjonsvinduet etter siste dose.
Samtidig deltakelse i forvirrende intervensjonelle studier Inkludering i en annen intervensjonell klinisk studie som kan forvirre effekt/sikkerhets-lesing eller forstyrre immunprofilering.
Unntak:
Ikke-intervensjonelle / observasjonsregistre, Visse støttebehandlingsstudier med medisinsk overvåker-godkjenning, Protokoll-godkjente kombinasjonsunderstudier (hvis integrert under Microlyvaq™-paraplyen og statistisk planlagt).
Enhver tilstand som forstyrrer protokoll-overholdelse
Manglende evne eller uvillighet til å overholde:
Planlagte besøk, Bioprøveinnsamlinger (for HLA-typing, PBMC-isolasjon, ctDNA, etc.), Bildediagnostikkplan (hver 6. uke gjennom Uke 24, deretter hver 9.-12. uke), Sikkerhetsoppfølging og PRO-spørreskjemaer (hvis PRO-understudie), Overlevelsesoppfølgingsanrop ~hver 12. uke etter behandling. Kognitive, psykiatriske, eller sosiale situasjoner som etter forskerens skjønn ville hindre trygg, pålitelig deltakelse og oppfølging.
Notater / Operasjonelle avklaringer
HLA-typing og sekvenseringsmulighet:
Deltakeren må ha nok levedyktig svulst- + PBMC-DNA/RNA til å tillate:
WES / RNA-sekvensering eller tilsvarende målrettet sekvensering for neoantigenoppdagelse, Høyoppløselig HLA-A/B/C-typing. Hvis en deltaker ikke kan generere et levedyktig personlig epitopsett (f.eks. utilstrekkelig materiale for immunogendesign), kan den deltakeren være ukvalifisert for Microlyvaq™-dosering, men kunne være kvalifisert for sikkerhetsoppfølging / standardbehandlingsreferansekohorter, avhengig av hvordan armen er strukturert.
Hjerne-metastaser:
Stabile, behandlede, asymptomatiske hjerne-metastaser er tillatt. Dette er viktig i første-linje metastatisk NSCLC, fordi å ekskludere alle hjerne-metastaser ville gjøre forsøket klinisk irrelevant. Nøkkel-eksklusjonen er ukontrollert CNS-sykdom som krever akutt steroider/stråling/kirurgi.
Behandlingsbare onkogendrivere:
Endelig protokoll må eksplisitt si om EGFR/ALK/ROS1/etc. er:
helt ekskludert, tillatt men stratifisert, eller omdirigert til utforskende "etter-standard-målrettet-terapi"-kohorter. Dette er både etisk og regulatorisk: du ønsker ikke å randomisere noen bort fra globalt anerkjente, mutasjons-dirigerte standardbehandlinger.
Autoimmun sykdom:
Kriteriet er ikke "ingen autoimmun historie noensinne." Det er "ingen ukontrollert, høyrisiko autoimmun aktivitet som sannsynligvis ville blusse opp katastrofalt når vi gir en personlig Th1-skevd vaksine + PD-1-blokkering."
Prevensjonsvindu:
Må samsvare med pembrolizumab-merkevare og med eventuelle reproduktive toksisitetsdata fra Microlyvaq™ (f.eks. ≥120 dager / ≥90 dager vinduer). Hold dette harmonisert på tvers av pasientmaterialer, farmasimanual og samtykke.
Dette kriterieblokket er inspeksjonsvendt: det beskytter sikkerhet, bevarer tolkbarheten av immun-endepunkter, sikrer at vi faktisk kan produsere/levere en personlig Microlyvaq™-batch, og holder populasjonen konsistent med første-linje pembrolizumab+kemo-standarder i avansert NSCLC.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m², pembrolizumab (Ikke-skvamøs ryggrad)
Arm A: Microlyvaq™ + Karboplatin + Pemetrekset + Pembrolizumab (Ikke-plattecellet lungekreft) Målgruppe: Voksne med avansert/metastatisk ikke-plattecellet lungekreft (adenokarsinom, storcelle eller NSCLC-NOS bedømt som ikke-plattecellet) i første linjes systemisk behandling, uten tidligere systemisk terapi for metastatisk sykdom. Behandlingsregime: Pasienter mottar en personlig tilpasset Microlyvaq™ multi-epitop vaksine (AI/ML- og kvanteforfinet, utledet fra tumor WES/RNA-sekvensering og høyoppløselig HLA-typing) administrert intradermalt eller subkutant (i henhold til farmasimanual), sammen med karboplatin AUC 5, pemetrekset 500 mg/m², og pembrolizumab i protokollspesifiserte doser og timeplan. Microlyvaq™ gis som priming på syklus 1 dag 1 (±vindu), med boost rundt syklus 2 (~uke 3) og syklus 3 (~uke 6), og valgfrie vedlikeholds-/boostdoser avstemt med pembrolizumab (±pemetrekset) vedlikehold. |
1. Undersøkelsesintervensjon 1.1 Microlyvaq™ (Personlig Multi-Epitop Immunoterapeutikum) En pasientspesifikk, algoritmisk komponert, GMP-produsert multi-epitop immunterapi. Hver enkelt deltakers Microlyvaq™-batch er bygget opp ved hjelp av: Hel-eksomsekvensering (WES), RNA-sekvensering av den enkeltes tumor, Matchet normalt DNA (når tilgjengelig), Høyoppløsnings HLA-typing, AI/ML-epitop immunogenitetsrangering (tumorspesifisitet, klonalitet, unnvikelsesrisiko, Th1-bias), Kvantemolekylær koblings-/stabilitetsmodellering av peptid-HLA-TCR-energetikk. Det endelige produktet inneholder med vilje: Klasse I-begrensede epitoper (for CD8⁺ cytotoksiske T-celler), Klasse II-begrensede epitoper (for CD4⁺ Th1-helperstøtte og holdbarhet), Alle screent for produserbarhet, sterilhet og sikkerhet (GMP, QP-frigivelse). Formulering / administrering Multi-peptid (eller peptid-adjuvans samformulering) gitt intradermalt/subkutant (rute endelig i farmasimanual). Samadministrert med en Th1-skevende immunstimulator |
|
Aktiv komparator: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m2, pembrolizumab (Squamous-Adapted Backbone)
Arm A: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Squamøs NSCLC) Målgruppe / stratum: Voksne med avansert/metastatisk squamøs NSCLC i første linje systemisk behandling, uten tidligere systemisk terapi for metastatisk sykdom i denne linjen. Regime: Pasienter mottar personalisert Microlyvaq™ (AI/ML-drevet epitopoppdagelse, kvantemolekylær stabilitetsscreening, Th1-skjev design) pluss carboplatin AUC 5, paclitaxel 175 mg/m², og pembrolizumab i protokoll-spesifiserte doser og timeplan. Microlyvaq™-dosering følger samme kjerneprime/boost-struktur som den ikke-squamøse armen: Prime: Syklus 1 (Dag 1 ± vindu) Boost 1: ~Uke 3 (Syklus 2) Boost 2: ~Uke 6 (Syklus 3) Valgfrie fortsatte boostere justert med pembrolizumab-vedlikehold. De samme observasjons-, sikkerhets- og reaktogenisitetsmonitoreringsreglene gjelder som i den ikke-squamøse armen. |
1. Undersøkelsesintervensjon 1.1 Microlyvaq™ (Personlig Multi-Epitop Immunoterapeutikum) En pasientspesifikk, algoritmisk komponert, GMP-produsert multi-epitop immunterapi. Hver enkelt deltakers Microlyvaq™-batch er bygget opp ved hjelp av: Hel-eksomsekvensering (WES), RNA-sekvensering av den enkeltes tumor, Matchet normalt DNA (når tilgjengelig), Høyoppløsnings HLA-typing, AI/ML-epitop immunogenitetsrangering (tumorspesifisitet, klonalitet, unnvikelsesrisiko, Th1-bias), Kvantemolekylær koblings-/stabilitetsmodellering av peptid-HLA-TCR-energetikk. Det endelige produktet inneholder med vilje: Klasse I-begrensede epitoper (for CD8⁺ cytotoksiske T-celler), Klasse II-begrensede epitoper (for CD4⁺ Th1-helperstøtte og holdbarhet), Alle screent for produserbarhet, sterilhet og sikkerhet (GMP, QP-frigivelse). Formulering / administrering Multi-peptid (eller peptid-adjuvans samformulering) gitt intradermalt/subkutant (rute endelig i farmasimanual). Samadministrert med en Th1-skevende immunstimulator |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse (OS): AI-epitoprangerings, kvanteenergetikk, TCR-repertoar-engineering, ctDNA-kollaps, romlig immunommodellering - tjener til å forlenge OS trygt. Deltakere som er i live ved avskjæringsdatoen sensureres ved sist kjente leve.
Tidsramme: Overlevelsesstatus vurdert omtrent hver 12. uke under langtidsfølgeopp, gjennom studiefullføring, opp til omtrent 36 måneder.
|
Total overlevelse er tiden fra første dose av studiebehandling til død av enhver årsak.
Overlevelse vil bli oppsummert med Kaplan-Meier-kurver; sammenligninger mellom armene vil bruke en stratifisert Cox-modell for å estimere hazard ratioer (HR) med 95 % konfidensintervaller (KI).
Hvis ikke-proporsjonale hazards oppdages, vil begrenset gjennomsnittlig overlevelsetid (RMST) bli brukt.
Stratifiseringsfaktorer kan inkludere PD-L1-proportjonsscore (TPS), røykevaner, status for kjørbare mutasjoner (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) og geografisk region.
Påfølgende antikreftbehandling etter progresjon vil ikke nullstille overlevelsetiden (behandlingspolitikk-strategi).
Pasienter som faller ut av oppfølgingen vil bli sensurert på siste kjente levende dato.
Total overlevelse vil bli evaluert i to ikke-randomiserte histologikohorter: Arm 1 (planteepitelkarsinom i lungekreft): Microlyvaq™ + karboplatin + paklitaksel + pembrolizumab; Arm 2 (ikke-planteepitelkarsinom i lungekreft): Microlyvaq™ + karboplatin + pemetreksed + pembrolizumab (med folat/B12 og steroide-støtte).
|
Overlevelsesstatus vurdert omtrent hver 12. uke under langtidsfølgeopp, gjennom studiefullføring, opp til omtrent 36 måneder.
|
|
Objektiv responsrate (ORR; bekreftet CR+PR): Microlyvaq™-vaksinen leveres inn i et "vindu for sårbarhet": akkurat når kjemoterapi har forårsaket immunogen celletedd og pembrolizumab har løftet PD-1-bremsene på utmattede T-celler.
Tidsramme: Bekreftelsesvindu: Respons må bekreftes 8 uker etter første CR/PR-melding, så typisk ~uke 14 for første respondenter. Oppdateringsfrekvens: Hvert avbildningstidspunkt: 6 uker frem til uke 24, deretter 12 uker deretter.
|
I Microlyvaq™ er ORR ikke bare "krymper svulsten". Det er "tvinger vår AI/ML/kvanteinformert kontrollsignal faktisk svulst-immunsystemet inn i dreptilstanden vi forutså, etter tidsplan".• Hver Microlyvaq™-batch er ikke en fast kommersiell SKU. Det er en beregningsmessig komponert last av ~17–25 epitoper, hver plukket for nettopp den pasienten av AI/ML pluss kvanteenergimodellering for å maksimere produktiv peptid-HLA-visning, stabil TCR-engasjementsgeometri og motstand mot svulstimmunflukt. I Microlyvaq™ er ORR ikke bare "krymper svulsten". Det er "tvinger vår AI/ML/kvanteinformert signal faktisk svulst-immunsystemet inn i dreptilstanden vi forutså, etter tidsplan" |
Bekreftelsesvindu: Respons må bekreftes 8 uker etter første CR/PR-melding, så typisk ~uke 14 for første respondenter. Oppdateringsfrekvens: Hvert avbildningstidspunkt: 6 uker frem til uke 24, deretter 12 uker deretter.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progressjonsfri overlevelse (PFS): Tid fra randomisering til første av enten: 1. RECIST v1.1 progresjon (forsker), eller 2. Død av hvilken som helst årsak. Sensitivitetsanalyse bruker blindede ERC-progresjonsvurderinger.
Tidsramme: Tidsramme: Fra utgangspunktet (skanning innen 28 dager før dag 1) gjennom studiens fullføring, med svulstvurderinger hver 6. uke gjennom uke 24, deretter hver 12. uke deretter (opptil omtrent 24 måneder).
|
Hvis PFS forbedres meningsfullt og stemmer overens med immunavlesninger (ctDNA-undertrykkelse, vedvarende TCR-kloner, opprettholdt intratumoral CD8⁺/Th1-infiltasjon), er det sterk mekanistisk validering. PFS måler om det nye immunrepertoaret vi konstruerte (Th1-støttet, polyfunksjonell, vedvarende TCR-klonotyper) faktisk er i stand til å holde svulsten i en undertrykt tilstand under virkelighetsnære belastninger – metabolisk sult, stromalt utelukkelse, myeloid undertrykkelse, romlig heterogenitet – når den innledende cytotoksiske bølgen er over. |
Tidsramme: Fra utgangspunktet (skanning innen 28 dager før dag 1) gjennom studiens fullføring, med svulstvurderinger hver 6. uke gjennom uke 24, deretter hver 12. uke deretter (opptil omtrent 24 måneder).
|
|
Varighet av respons (DoR) for bekreftede respondenter (CR/PR)
Tidsramme: Fra slutten av oppfølging under behandling, overlevelsestatus vurdert omtrent hver 12. uke gjennom studiens gjennomføring, opptil omtrent 36 måneder.
|
Varigheten av respons (DoR) er definert, for deltakere med bekreftet komplett eller partiell respons (CR/PR), som tiden fra første dokumenterte respons til RECIST v1.1 progresjon eller død; deltakere uten en hendelse sensureres ved siste tilstrekkelige tumorvurdering.
DoR vil bli oppsummert ved bruk av Kaplan-Meier-kurver hos respondenter, med median DoR og 95 % konfidensintervaller, og sensitivitetsanalyser ved bruk av uavhengig ERC-gjennomgang og alternativ sensurering ved starten av ny kreftbehandling.
Eksplorative analyser kan legge til ctDNA-kinetikk under DoR for å vise molekylær holdbarhet sammen med radiologisk holdbarhet, som et uttrykk for persistensen av vaksineinduserte T-celle-responser og den underliggende epitopseleksjonsstrategien.
|
Fra slutten av oppfølging under behandling, overlevelsestatus vurdert omtrent hver 12. uke gjennom studiens gjennomføring, opptil omtrent 36 måneder.
|
|
Sykdomskontrollrate (DCR): CR + PR + varig stabil sykdom (SD ≥6 uker ved første planlagte skanning etter basislinje).
Tidsramme: Fra den første post-baseline svulstvurderingen (omtrent uke 6) gjennom bekreftelse av sykdomskontroll, med svulstvurderinger hver 6. uke gjennom uke 24, deretter hver 12. uke deretter gjennom studieavslutningen (opptil omtrent 24)
|
Sykkontrollrate (DCR): Andel pasienter med komplett respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) som varer ≥ 6 uker ved eller etter den første planlagte tumorvurderingen etter baseline, i henhold til RECIST v1.1. I metastatisk NSCLC fanger DCR ikke bare opp tydelig tumorkrymping, men også vedvarende "immunmediert stillstand," der Microlyvaq™ kan konvertere immune-kalde, myeloidrike lesjoner til betente, T-celle-infiltrerte tumorer som slutter å utvikle seg, men ikke regredierer fullstendig. Analyse: Andel (med 95 % konfidensintervall) i full analysemengde med målbar sykdom; mellomarmsammenligninger ved bruk av logistisk regresjon og/eller Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-metoder stratifisert etter forhåndsspesifiserte faktorer. |
Fra den første post-baseline svulstvurderingen (omtrent uke 6) gjennom bekreftelse av sykdomskontroll, med svulstvurderinger hver 6. uke gjennom uke 24, deretter hver 12. uke deretter gjennom studieavslutningen (opptil omtrent 24)
|
|
Tid til respons (TTR): Blant respondenter, tid fra randomisering til første bekreftede CR/PR.
Tidsramme: Første evaluerbare: Første skanning med CR/PR (~uke 6). Bekreftelsesanchor: Responser telles kun når de er bekreftet 4-8 uker senere (så bekreftet TTR for tidlige respondenter ~uke 10-14).
|
Microlyvaq™ prime/boost-skjemaet er fasejustert til kjemoterapi-/pembro-tidsvinduer når antigenfrigjøring, sjekkpunktavlastning og vaskulær tilgang maksimeres. Hvis vi fikk tidsplanen riktig, bør responsene ikke være mystisk forsinket; de bør begynne å dukke opp i disse synkroniserte vinduene. En lang forsinkelse med sene «innhentings»-responser kan signalisere feilfasing av u(t).
|
Første evaluerbare: Første skanning med CR/PR (~uke 6). Bekreftelsesanchor: Responser telles kun når de er bekreftet 4-8 uker senere (så bekreftet TTR for tidlige respondenter ~uke 10-14).
|
|
Forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE-er)
Tidsramme: Fra første dose av ethvert studiemedisin gjennom 30 dager etter siste dose av ethvert studiemedisin (opptil omtrent 12 måneder, avhengig av behandlingsvarighet).
|
Forekomst, alvorlighetsgrad og sammenheng med studiemedisin vil bli oppsummert per behandlingsarm for alle behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE), inkludert TEAE av grad ≥3 og TEAE som fører til behandlingsavbrudd.
Tabeller over forekomst per behandlingsarm og eksponeringsjusterte forekomstrater vil bli presentert.
En narrativ gjennomgang vil bli gitt for eventuelle alvorlige systemiske inflammatoriske TEAE som er tidsmessig assosiert med Microlyvaq™.
|
Fra første dose av ethvert studiemedisin gjennom 30 dager etter siste dose av ethvert studiemedisin (opptil omtrent 12 måneder, avhengig av behandlingsvarighet).
|
|
Tid til vedvarende forverring i LC13 lungeplager (dyspné, hoste, brystsmerter)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) til første varige forverring i LC13-skår eller død, avhengig av hva som inntreffer først, vurdert i opptil ca. 24 måneder.
|
Tid fra baseline til første ≥10-poeng forverring fra baseline i forhåndsdefinerte EORTC QLQ-LC13 lunge-symptomspunkter (dyspné, hoste, brystsmerter) som bekreftes (dvs. vedvarer) ved neste planlagte vurdering; død før neste vurdering telles som forverring i primæranalysen.
Denne endepunktet evaluerer om behandling forsinker klinisk meningsfull forverring av lunge-symptomer (pasienter puster bedre, hoster mindre, og har mindre brystsmerter).
Tid til forverring vil analyseres ved bruk av Kaplan-Meier-metoder med stratifiserte Cox fareforhold og 95% konfidensintervaller; blandede modeller for gjentatte målinger (MMRM) vil brukes til å beskrive gjennomsnittlige symptomen-dover tid som støtteanalyser.
|
Fra baseline (dag 1) til første varige forverring i LC13-skår eller død, avhengig av hva som inntreffer først, vurdert i opptil ca. 24 måneder.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av prosedyre-relaterte alvorlige bivirkninger (SAEs)
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) gjennom studiens gjennomføring, opptil omtrent 36 måneder.
|
Prosentandel av deltakere med ≥1 alvorlig bivirkning vurdert som relatert til protokoll-pålagte prosedyrer (f.eks. svulstbiopsier, leukaforese), som blødning, pneumotoraks, sepsis eller hemodynamisk ustabilitet.
Hendelser vil bli kodet ved bruk av MedDRA og oppsummert deskriptivt, hvor hovedrapporteringsverdien er andelen deltakere som opplever minst én prosedyre-relatert SAE.
|
Fra baseline (dag 1) gjennom studiens gjennomføring, opptil omtrent 36 måneder.
|
|
Endring fra utgangspunkt i EORTC QLQ-C30 Global helse status/livskvalitet (QoL) score
Tidsramme: Fra baseline (dag 1) gjennom studiens slutt eller opp til omtrent 36 måneder, med EORTC QLQ-C30-vurderinger innsamlet ved planlagte studiebesøk (omtrent hver 3. uke gjennom uke 24, deretter hver 9.-12. uke deretter).
|
Endring fra baseline i EORTC QLQ-C30 global helsestatus/livskvalitets-score vil bli vurdert over tid; gjennomsnittlig endring fra baseline og andelen deltakere med en klinisk meningsfull endring (≥10-poeng forbedring eller forverring) vil bli rapportert.
Analysen vil bruke en blandet modell for gjentatte målinger (MMRM) med faste effekter for behandling, tid, behandling-av-tid interaksjon, og baseline-score.
|
Fra baseline (dag 1) gjennom studiens slutt eller opp til omtrent 36 måneder, med EORTC QLQ-C30-vurderinger innsamlet ved planlagte studiebesøk (omtrent hver 3. uke gjennom uke 24, deretter hver 9.-12. uke deretter).
|
|
Andel pasienter som oppnår ctDNA Major Molecular Response (MMR)
Tidsramme: Fra baseline (prøve før behandling) til første ctDNA-vurdering under behandling ved omtrent uke 6 (med et vurderingsvindu som strekker seg opp til uke 9).
|
ctDNA MMR er definert som en forhåndsdefinert stor reduksjon (f.eks. ≥80-90%) fra utgangspunktet i sirkulerende tumor DNA variant allelfraksjon for pasientspesifikke driver- eller trunkale varianter ved det første behandlingslandemerket.
Den primære rapporterte verdien er andelen pasienter med ctDNA MMR; utforskende analyser vil vurdere assosiasjoner mellom ctDNA MMR og objektiv responsrate (ORR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS).
|
Fra baseline (prøve før behandling) til første ctDNA-vurdering under behandling ved omtrent uke 6 (med et vurderingsvindu som strekker seg opp til uke 9).
|
|
Vaksine-relatert TCR-klonotype-ekspansjon og -persistens
Tidsramme: Fra baseline (før vaksinasjon) gjennom postvaksinasjons-landemerkevurderinger ved omtrent uke 6, uke 13, uke 25, og opptil 90 dager etter den siste immunaktive dosen.
|
Endring fra utgangspunktet i frekvensen av T-celle-reseptor (TCR) klonotyper spesifikke for Microlyvaq™-selekterte epitoper vil bli kvantifisert i perifert blod (og, der tilgjengelig, vev fra svulst).
Den rapporterte verdien vil være fold-endringen fra utgangspunktet i vaksine-relatert klonotype-rikdom på forhånd definerte tidsperioder etter vaksinasjon.
|
Fra baseline (før vaksinasjon) gjennom postvaksinasjons-landemerkevurderinger ved omtrent uke 6, uke 13, uke 25, og opptil 90 dager etter den siste immunaktive dosen.
|
|
Endring fra baseline i polyfunksjonelle Th1-/cytotoksiske T-celle-responser (ELISpot/ICS)
Tidsramme: Baseline (dag 1, før vaksinasjon) og omtrent uke 13 etter behandlingsstart.
|
Endring fra baseline i frekvensen (prosent) av antigenspesifikke T-celler som produserer flere Th1/cytokinske cytokiner (f.eks. IFN-γ, TNF-α, IL-2, med eller uten granzym/perforin) etter ex vivo restimulering med Microlyvaq™-selekterte epitoper, målt ved ELISpot og/eller intracellulær cytokinfarging (ICS).
Den rapporterte verdien vil være gjennomsnittlig (og/eller median) endring fra baseline i polyfunksjonell T-cellefrekvens, som reflekterer vaksineindusert Th1/cytokinsk immunaktivering.
|
Baseline (dag 1, før vaksinasjon) og omtrent uke 13 etter behandlingsstart.
|
|
Endring fra utgangspunkt i intratumor CD8⁺ T-celle tetthet
Tidsramme: Grunnlinje (før behandling, dag 1) og under behandlings biopsi ved omtrent uke 13 etter start av studieterapi.
|
Endring fra baseline i intratumor CD8⁺ T-celletetthet (innenfor tumorreder) mellom baseline og behandlingsbiopsier.
Den rapporterte verdien vil være gjennomsnittlig (og/eller median) endring fra baseline i CD8⁺ T-celletetthet, som reflekterer økt intratumor T-celleinfiltrasjon.
|
Grunnlinje (før behandling, dag 1) og under behandlings biopsi ved omtrent uke 13 etter start av studieterapi.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Biogenea2
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Følgende de-identifiserte, deltaker-nivå data vil bli inkludert:
Kjerneklinisk effektdata Demografi og basislinje sykdomskarakteristikker (f.eks. alder, kjønn, ECOG prestasjonsstatus, histologi, PD-L1 tumorproportjonsskoringsstrata, tilstedeværelse/fravær av handlingsbare onkogene drivere).
Behandlingstildeling (studiearm) og behandlingseksponering (datoer og antall sykluser av Microlyvaq™, pembrolizumab, platina/taksan- eller pemetrexed-basert kjemoterapi).
Sværtumorvurderinger per RECIST v1.1 (målinger av målskader, beste totale respons, bekreftelsesstatus).
Tid-til-hendelse endepunkter: progresjonsfri overlevelse (PFS), responsvarighet (DoR), total overlevelse (OS), og sensurinformasjon (datoer og årsaker).
Sykdomskontrollstatus ved protokoll-definerte tidspunkter. Samtidige antikreftbehandlinger mottatt etter avslutning av på-studie-behandling.
IPD-delingstidsramme
IPD-pakken beskrevet ovenfor vil bli utarbeidet etter:
Databasesperring for den primære kliniske analysen av den relevante kohorten/armen, Oppklaring av alle alvorlige sikkerhetsspørsmål for det analysesettet, Godkjenning eller offentlig presentasjon/publisering av primære effektivitets- og viktige sikkerhetsresultater.
En strukturert ordbok/kodebok (variabeldefinisjoner, avledninger, sensureringsregler) vil følge med delt IPD slik at eksterne forskere kan tolke feltene uten å trenge tilgang til interne SOP-er.
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .