진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 인실리코 설계, 머신러닝 기반, 양자분자적 결합 맞춤형 신항원 백신 Microlyvaq™의 치료 효과에 대한 임상 연구 (Microlyvaq™)

포함 기준:

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다음의 모든 조건을 충족하는 경우 대상자는 적격합니다:

연령

동의서 서명 시점에 18세 이상. 진단 / 조직학

조직학적 또는 세포학적으로 확인된 비소세포폐암(NSCLC)으로 다음 중 하나에 해당:

비편평(예: 선암종, 대세포암, 비편평으로 판정된 NSCLC-NOS), 또는 편평(해당 층화가 개방된 경우/시기에 한함). 진단은 현지에서 문서화되고 출처 검증 가능해야 함. 병기 / 질병 상태 AJCC 8판 병기 분류에 따라, 완치적 수술 또는 방사선치료가 불가능한 IIIB/IIIC/IV기 또는 재발/전이성 NSCLC.

질병은 1차 전이성/전신 치료 대상으로 간주됨:

이 치료 라인에서 진행성/전이성 질환에 대한 이전 전신 치료 없음. 완료 후 대상자가 프로토콜에서 정의한 무병 간격(예: 최종 프로토콜 문서에 따라 완료 후 6-12개월 이상 경과 후 재발) 외에서 재발한 경우, 이전 보조/수술 전 치료 또는 공고 화학방사선치료는 허용됨.

측정 가능 질병 기준 영상에서 RECIST v1.1 기준 최소 1개의 측정 가능 병변. 기준 영상은 Day 1 전 28일 이내에 시행해야 함(CT 흉부/복부/골반 ± 조영제, 임상적 지시가 있는 경우 뇌 MRI 추가).

ECOG 수행 상태 스크리닝 시 ECOG 0 또는 1. 대상자는 병용 요법(펨브롤리주맙 + 화학요법 ± Microlyvaq™)을 받을 수 있을 정도로 보행 가능하고 임상적으로 안정적이어야 함.

적절한 장기 및 골수 기능 (대표적 기준치 - 프로토콜 SOP에서 수치로 최종 확정되나 일반적으로:) 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 × 10⁹/L. 혈소판 ≥100 × 10⁹/L. 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL (등록 전 기관 표준에 따른 수혈 허용).

AST 및 ALT ≤2.5 × 상한 정상치(ULN), 또는 간 전이가 있는 경우 ≤5 × ULN.

총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN (Gilbert 증후군이 알려진 경우 ≤3 × ULN). 크레아티닌 청소율 / eGFR ≥45 mL/min/1.73 m² (펨트렉세드/백금제에 충분함; 최종 수치 기준은 펨트렉세드 라벨에 맞출 수 있음).

응고: 부위 정책에 따라 안전한 생검(생검 예정 시)과 양립 가능한 INR 및 aPTT.

산소화: 연구자의 판단에 따라 안전한 치료를 저해하는 휴식 시 저산소증 없음.

종양 조직 가용성

다음에 대한 적절한 종양 물질이 가용해야 함:

PD-L1 평가, DNA/RNA 추출(에피토프 발견에 충분한 전체 엑솜 시퀀싱 / RNA-seq 또는 표적 패널), 고해상도 HLA 타이핑 지원, 선택적 공간 프로파일링.

허용 가능한 출처:

최근 코어 바늘 생검 또는 수술 표본(선호), 또는 아카이브 FFPE 블록 또는 문서화된 종양 세포성을 가진 ≥15개의 염색되지 않은 슬라이드. 종양 세포성은 시퀀싱 및 PD-L1 점수화를 위한 최소 입력 요구사항을 충족해야 함(대체 절제 허용).

생체시료 / 전환 연구 동의

프로토콜에서 정의한 시점에 필요한 혈액 샘플 제공을 원하고 가능해야 함:

PBMC(ELISpot, ICS, TCR 시퀀싱용), 혈장/혈청(ctDNA, 엑소좀 miRNA, 사이토카인용), HLA 타이핑. 이 생체시료들을 연쇄 책임 하에 중앙 실험실로 운송하는 것을 허용해야 함.

연구자의 판단에 따라 임상적으로 안전하고 기술적으로 실행 가능한 경우, 선택적 치료 중 생검(예: 사이클 3 / ~6-9주차 경)을 받을 것을 원하고 가능해야 함. 안전하지 않은 경우, 액체 생검만으로 허용 가능.

피임 / 생식 상태 가임기 여성: 스크리닝 시 및 첫 투여 전 음성 임신 검사.

가임기 여성 및 가임기 파트너가 있는 남성은 연구 치료 기간 및 프로토콜에서 정의한 치료 후 기간 동안 고효과 피임법 사용에 동의해야 함:

일반적으로 최종 펨브롤리주맙 투여 후 ≥120일 및 최종 Microlyvaq™ 투여 후 ≥90일 중 더 긴 기간(프로토콜에 따른 최종 시기).

이 보호 기간 동안 임신 또는 배우자 기증 의도 없음. 동의서 이해 및 서명 능력

다음을 포함한 동의서 이해 및 서명이 가능해야 함:

주 연구 동의서(화학요법 + 펨브롤리주맙 + Microlyvaq™), 게놈 프로파일링 / HLA 타이핑 동의서, 선택적 치료 중 생검 / 백혈구분리술 동의서(해당 부이트에서 적용 가능한 경우), 데이터/개인정보 보호 조항(GDPR 준수). 연구 방문, 투약 일정, 안전성 모니터링, PRO 설문지(PRO 하위 집단에 등록된 경우), 생존 추적 관찰을 준수할 의향이 있어야 함.

제외 기준:

대상자는 다음 중 어느 하나도 충족해서는 안 됨:

전이성 치료 라인에서의 이전 전신 치료 현재 라인에서 전이성/불가능 절제 NSCLC에 대한 이전 전신 치료.

예외: 재발이 프로토콜의 정의된 제외 간격(예: 완료 후 6-12개월 이상 경과 후 재발) 외에서 발생한 경우, 이전 보조/수술 전 화학요법, 면역항암제, 또는 화학방사선치료는 허용 가능; 정확한 간격은 명시됨.

표적 표준 치료가 필요한 알려진 종양유전자 의존성 질환 승인된 표적 치료가 1차 표준 치료인 작용 가능한 드라이버를 가진 종양을 가진 대상자(예: EGFR 활성화 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, 특정 ERBB2/HER2 드라이버, MET 엑손 14 스키핑, RET 융합, NTRK 융합, 현지 표준이 1차 표적 치료인 KRAS G12C)는 제외되거나 통계 설계에서 허용되는 경우 특정 하위 코호트에만 등록될 수 있음.

근거: 입증된 1차 표적 치료제를 보류하는 것은 비윤리적일 수 있음. 최종 프로토콜은 이러한 유전자형이 (a) 제외되는지, (b) 층화되는지, 또는 (c) 분자적으로 제한된 탐색 코호트로 전환되는지를 정의할 것임.

조절되지 않은 중추신경계 질환 즉각적인 국소 치료가 필요한 활동성, 증상성 뇌전이 또는 연수막 질환.

허용 가능:

이전에 치료받은/안정된 뇌전이는 다음 조건을 충족하는 경우 허용됨:

임상적으로 안정적, 고용량 스테로이드(예: 하루 10mg 프레드니손 상당량 초과)로부터 Day 1 전 ≥14일 동안 중단, 새로운/악화된 신경학적 증상이 ≥2주 동안 없음.

제외:

면역억제 역치 이상의 지속적 스테로이드 의존성, 조절되지 않은 경련, 고두개내압을 동반한 종괴 효과, 또는 안전하지 않다고 판단되는 불안정한 신경학적 결손.

우려되는 자가면역 / 면역매개 질환 Day 1 전 14일 이내에 전신 면역억제제 >10mg/일 프레드니손 상당량(또는 생물학적 면역억제제)를 필요로 하는 활동성, 조절되지 않은 자가면역 질환.

이전 PD-1/PD-L1/CTLA-4 치료로 인한 중증(생명을 위협하는) 면역관련 부작용(irAE) 병력(예: 완전히 호전되지 않은 4등급 폐렴, 심근염, 신경학적 irAE), 의료 모니터의 허가가 없는 한.

경미하고 안정적이며 PD-1 차단 하에서 악화될 것으로 예상되지 않는 자가면역 질환(예: 대체 요법으로 조절된 갑상선기능저하증; 백반증; 인슐린으로 조절된 안정된 1형 당뇨병)은 허용될 수 있음.

중대한 활동성 감염 스크리닝 시 정맥 내 항생제 또는 입원이 필요한 조절되지 않은 활동성 감염.

프로토콜 기준치를 초과하는 조절되지 않은 HBV, HCV 또는 HIV 바이러스혈증:

HBV: 적절한 항바이러스 치료 없이 고바이러스 부하. HCV: 치료되지 않고, 진행성 간기능 부전을 동반한 고수준 바이러스혈증. HIV: 조절되지 않음(예: 안정적인 항레트로바이러스 치료를 받지 않음, CD4가 미리 정해진 안전 기준치 미만); 최종 수치 기준치는 프로토콜에서 정의됨.

활동성 결핵 또는 기타 심각한 기회감염. 임상적으로 중대한 폐 손상 기준 스테로이드가 필요한 폐렴. 체크포인트 억제제 치료로 인한 이전 ≥3등급 면역매개 폐렴으로서 ≤1등급으로 호전되지 않음.

펨브롤리주맙과 연구용 면역자극제 병용을 안전하지 않게 만드는 중증, 조절되지 않은 간질성 폐질환.

기타 심각한 조절되지 않은 동반 질환 조절되지 않은 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 최근 심근경색 또는 뇌졸중(일반적으로 <6개월 이내).

임상적으로 중대한 조절되지 않은 부정맥. 중증 조절되지 않은 고혈압. 연구자의 판단에 따라 연구 치료를 받기에는 허용할 수 없을 정도로 고위험을 초래하는 모든 상태(예: ECOG 악화, 허약, 심각한 영양실조).

출혈 위험 / 생검 부적합성(생검 예정 시) 교정할 수 없는 활동성, 임상적으로 중대한 출혈 또는 응고병증.

연구자의 판단에 따라 필수 생검을 안전하지 않게 만드는 혈소판 수 또는 항응고 상태.

참고: 부이트/군이 핵심 분석을 위한 치료 중 생검을 요구하고 안전하지 않다고 판단되는 경우, 프로토콜이 해당 층화에서 액체 생검만 참여를 허용한다면 대상자는 여전히 적격일 수 있음. (의학적으로 취약한 환자를 배제하지 않도록 명시적으로 허용되어야 함.) 알려진 과민반응 표준 예방약 전략에도 불구하고 펨브롤리주맙, 계획된 화학요법 기반 약제(예: 펨트렉세드, 카보플라틴), 또는 중요한 Microlyvaq™ 부형제/보조 성분에 대한 중증 과민반응(예: 아나필락시스) 병력.

펨트렉세드 포함 요법에서: 필수 엽산 및 비타민 B12 보충 및 스테로이드 예방약 투여를 받을 수 없음/원하지 않음.

카보플라틴 요법에서: 탈감작으로 관리할 수 없는 이전 카보플라틴 과민반응 조절되지 않음.

임신 / 수유 스크리닝 시 임신 또는 수유 중. 연구 치료 기간 또는 최종 투여 후 요구되는 피임 기간 동안 임신(또는 파트너를 임신시킬) 의도.

혼란스러운 중재적 시험에 대한 동시 참여 효능/안전성 결과를 혼란시키거나 면역 프로파일링을 방해할 수 있는 다른 중재적 임상 연구에 등록.

예외:

비중재적/관찰적 레지스트리, 의료 모니터 승인을 받은 특정 지원 치료 시험, 프로토콜 승인 병용 하위 연구(Microlyvaq™ 체계 하에 통합되고 통계적으로 계획된 경우).

프로토콜 준수를 방해하는 모든 상태

다음을 준수할 수 없음 또는 원하지 않음:

예정된 방문, 생체시료 수집(HLA 타이핑, PBMC 분리, ctDNA 등용), 영상 일정(24주까지 6주마다, 이후 9-12주마다), 안전성 추적 관찰 및 PRO 설문지(PRO 하위 집단인 경우), 치료 후 약 12주마다 생존 추적 관찰 전화. 연구자의 판단에 따라 안전하고 신뢰할 수 있는 참여 및 추적 관찰을 방해하는 인지, 정신과적 또는 사회적 상황.

참고사항 / 운영적 설명

HLA 타이핑 및 시퀀싱 실행 가능성:

대상자는 다음을 허용할 만큼의 충분한 생존 가능한 종양 + PBMC DNA/RNA를 가져야 함:

신항원 발견을 위한 WES/RNA-seq 또는 이에 상응하는 표적 시퀀싱, 고해상도 HLA-A/B/C 타이핑. 대상자가 생존 가능한 맞춤형 에피토프 세트를 생성할 수 없는 경우(예: 면역원 설계에 불충분한 물질), 해당 대상자는 Microlyvaq™ 투여에는 부적격일 수 있으나, 군 구조에 따라 안전성 추적 관찰/표준 치료 참조 코호트에는 적격일 수 있음.

뇌전이:

안정적이고 치료받은 무증상 뇌전이는 허용됨. 이는 1차 전이성 NSCLC에서 중요하며, 모든 뇌전이를 배제하면 시험이 임상적으로 무관해질 수 있음. 핵심 제외는 긴급한 스테로이드/방사선/수술이 필요한 조절되지 않은 중추신경계 질환임.

작용 가능한 종양유전자 드라이버:

최종 프로토콜은 EGFR/ALK/ROS1/등이 다음 중 어느 것인지를 명시적으로 명시해야 함:

완전히 제외, 허용되지만 층화, 또는 탐색적 "표준 표적 치료 후" 코호트로 전환. 이는 윤리적이고 규제적임: 전 세계적으로 인정받은 돌연변이 지향 표준 치료에서 누군가를 무작위 배정에서 제외하고 싶지 않음.

자가면역 질환:

기준은 "절대 자가면역 병력 없음"이 아님. "개인화된 Th1 편향 백신 + PD-1 차단을 투여할 때 재앙적으로 악화될 가능성이 높은 조절되지 않은 고위험 자가면역 활동 없음"임.

피임 기간:

펨브롤리주맙 라벨 및 Microlyvaq™의 생식 독성 데이터(예: ≥120일/≥90일 기간)와 일치해야 함. 환자 자료, 약국 매뉴얼 및 동의서 전반에 걸쳐 이를 조화시켜야 함.

이 기준 블록은 검사 대응용임: 안전성을 보호하고, 면역 종점의 해석 가능성을 유지하며, 실제로 개인화된 Microlyvaq™ 로트를 제조/전달할 수 있도록 보장하고, 진행성 NSCLC에서 1차 펨브롤리주맙+화학요법 표준과 일관된 모집단을 유지함.