Klinische studie naar de therapeutische effectiviteit van in-silico-ontworpen, door machine learning geïnspireerde en quantum-moleculair gekoppelde gepersonaliseerde neoantigene vaccins Microlyvaq™ bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (Microlyvaq™)
Klinische studie naar de therapeutische effectiviteit van in silico ontworpen, door machine learning geïnspireerde en quantum-moleculair gekoppelde gepersonaliseerde neoantigene vaccins Microlyvaq™ bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom
Microlyvaq™ is een eerstelijns, niet-gerandomiseerd, twee-arm klinisch onderzoek bij gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). In beide armen ontvangen patiënten een gepersonaliseerd multi-epitoopvaccin (Microlyvaq™) bovenop standaard chemo-immunotherapie, waarbij de behandeling wordt afgestemd op de histologie:
Arm 1 - Plaveiseleel NSCLC: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Arm 2 - Niet-plaveiseleel NSCLC: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Omdat dit een niet-gerandomiseerde studie is, worden patiënten toegewezen aan armen op basis van tumorhistologie (plaveiseleel vs niet-plaveiseleel), niet door willekeurige toewijzing.
Het kernprobleem dat het aanpakt is dat zelfs met pembrolizumab plus histologie-geschikte chemotherapie, veel patiënten ofwel nooit reageren of kort reageren en daarna progressie vertonen. Tumoren ontwijken door T-cellen uit te putten, ze uit de tumor te weren, antigeenverlies te ontwikkelen, en onderdrukkende myeloïde en stromale niches in stand te houden. Microlyvaq™ is ontworpen om deze weerstandsmechanismen te overwinnen door actief nieuwe, duurzame, polyfunctionele anti-tumorimmuniteit te installeren in plaats van alleen te vertrouwen op bestaande T-cellen.
Zo werkt het. De tumor van elke patiënt wordt gesequenced (whole exome en RNA-seq) om zowel bekende longkanker-geassocieerde antigenen (bijv. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) als private neo-antigenen te identificeren die zijn gecreëerd door specifieke mutaties, fusies en splice-varianten van die tumor. Uit deze grote antigeenpool scoren machine learning-modellen elk kandidaat-epitoop voor die specifieke patiënt. De modellen houden rekening met voorspelde HLA klasse I- en II-presentatie, hoe efficiënt het antigeen daadwerkelijk wordt verwerkt en gepresenteerd, of het tot expressie komt in tumorweefsel maar niet in gezond weefsel, hoe essentieel het is voor de meeste kwaadaardige cellen (om gemakkelijke ontsnapping te voorkomen), en of het waarschijnlijk functionele, niet-uitgeputte T-celreacties zal opwekken. Dit is geen generieke rangschikking; het is geïndividualiseerd per patiënt.
De meest veelbelovende epitopen ondergaan vervolgens een kwantummoleculaire koppelingsevaluatie. In plaats van simpelweg te vragen of een peptide bindt aan een gegeven HLA, simuleert Microlyvaq™-modellering het peptide-MHC-complex als een fysiek systeem en benadert het oplossingen voor Ĥψ = Eψ om in te schatten of het peptide een stabiele, laag-energetische, presentatie-competente conformatie zal vormen waar een realistische T-celreceptor zonder hoge energetische kosten aan kan aanmeren. Epitopen die goed lijken in eenvoudige bindingsscreenings maar waarvan wordt voorspeld dat ze instabiel, tijdelijk of geometrisch ontoegankelijk zijn voor TCR's, worden uitgesloten. De resterende epitoopset is ontworpen om: (1) krachtige CD8⁺ cytotoxische T-cellen te rekruteren die tumorcellen kunnen doden, en (2) CD4⁺ Th1-helper-T-cellen te rekruteren die IFN-γ, TNF-α en IL-2 produceren om die killers te ondersteunen en in stand te houden. Het vaccin is daarom opzettelijk multi-epitoop, Th1-gestuurd en patiëntspecifiek.
Elke gepersonaliseerde Microlyvaq™-batch wordt vervaardigd onder GMP en gegeven als een prime-boost-reeks in sync met pembrolizumab en de geschikte chemotherapie-backbone voor de histologische arm van de patiënt (carboplatin/paclitaxel voor plaveiseleel; carboplatin/pemetrexed voor niet-plaveiseleel). De timing is weloverwogen: chemotherapie induceert immunogene tumorceldood en antigeenvrijgave en "opent" tijdelijk de tumormicro-omgeving, terwijl pembrolizumab PD-1-gemedieerde remmingen opkomende T-cellen opheft. Microlyvaq™ wordt toegediend in dat kwetsbare venster om vaccin-gecodeerde klonen uit te breiden net als nieuw antigeen wordt blootgesteld en onderdrukking gedeeltelijk wordt opgeheven. Het doel is om snelle tumorkrimp te genereren, gevolgd door aanhoudende immuundruk op restziekte, plus epitope spreading - waarbij het immuunsysteem extra tumordoelwitten begint te herkennen buiten die in het vaccin, waardoor ontsnapping moeilijker wordt.
De studie zelf is gestructureerd als een naadloze, adaptieve, niet-gerandomiseerde fase I/IIa-studie, met twee vooraf gedefinieerde histologie-gebaseerde armen (plaveiseleel vs niet-plaveiseleel) in plaats van gerandomiseerde behandelingstoewijzingen. Het primaire vroege eindpunt is objectieve responsratio (RECIST v1.1). Belangrijke secundaire eindpunten zijn progressievrije overleving, responsduur en algehele overleving. Daarnaast integreert de studie real-time translationele signalen als beslispunten, waaronder:
- polyfunctionele Th1- en CD8⁺-reacties op vaccin-epitopen door ELISpot/ICS,
- duurzame expansie en persistentie van vaccin-gerelateerde TCR-clonotypen in bloed en, waar mogelijk, in tumor,
- snelle daling van circulerend tumor-DNA als een vroege moleculaire marker van tumoropruiming,
- verbeterde tumorinfiltratie door CD8⁺- en Th1-cellen, en
- hermodellering van de tumormicro-omgeving weg van onderdrukkende myeloïde toestanden. Als een bepaalde histologie-arm sterke klinische responsen plus deze immuun-/moleculaire signalen vertoont, kan die arm naadloos uitbreiden naar overlevings-gestuurde bevestiging. Als dat niet het geval is, staan vooraf gedefinieerde futility-regels toe dat die arm stopt, allemaal binnen dit niet-gerandomiseerde, adaptieve kader.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een vroege Fase I, niet-gerandomiseerde, open-label, histologie-gestratificeerde, twee-arm interventiestudie die Microlyvaq™ evalueert, een gepersonaliseerd multi-epitope peptidevaccin, in combinatie met eerstelijns pembrolizumab en platinumbased chemotherapie bij volwassenen met gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Patiënten worden alleen toegewezen aan de behandelarm op basis van tumorhistologie (geen randomisatie):
- Arm 1 (Plaveiseleel NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Arm 2 (Niet-plaveiseleel NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, met standaard foliumzuur, vitamine B12 en corticosteroïde premedicatie.
Rationale en Onvervulde Behoefte Pembrolizumab plus platinumbased chemotherapie is een standaard eerstelijns optie bij gemetastaseerde NSCLC en verbetert de overleving vergeleken met alleen chemotherapie. Echter, veel patiënten reageren nooit, en responders ervaren vaak vroege progressie. Huidige biomarkers (bijv. PD-L1-expressie of tumor mutational burden) voorspellen duurzaam voordeel niet betrouwbaar. Belangrijke oorzaken van falen zijn onder meer onvolledige of uitgeputte tumorreactieve T-celrepertoires, stromale en vasculaire barrières voor T-celinfiltratie, immunosuppressieve myeloïde en cytokine-milieus, metabole beperkingen in de tumormicro-omgeving en antigene ontsnapping onder immuundruk. Het opheffen van PD-1-gemedieerde remming, zelfs samen met chemotherapie-geïnduceerde antigeenvrijgave, genereert vaak geen duurzame, gediversifieerde, multifunctionele antitumor immuunrespons.
Microlyvaq™ is ontworpen om bij elke patiënt een de novo, computationeel gedefinieerde set tumor-gerichte T-cel specificiteiten te introduceren die zijn afgestemd op het individuele tumor mutatie- en antigeenlandschap, uitgelijnd met het HLA-genotype van de patiënt, en gericht op kloonaal belangrijke, moeilijk te verliezen laesies om antigeenverlies-ontsnapping te verminderen. Het vaccin wordt toegediend volgens een prime-boost schema dat opzettelijk is gesynchroniseerd met pembrolizumab en de histologie-geschikte chemotherapie-backbone.
De overkoepelende vroege Fase I hypothese is dat een gepersonaliseerd multi-epitope vaccin veilig kan worden geïntegreerd met standaard chemo-immunotherapie, meetbare multifunctionele T-celresponsen en gunstige biomarkerveranderingen zal induceren, en voorlopige signalen kan geven van diepere en duurzamere klinische responsen dan verwacht met alleen chemo-immunotherapie, wat latere-fasestudies rechtvaardigt.
Microlyvaq™ Platform (Tumorprofiling en Epitoopselectie) Voor elke deelnemer wordt tumormateriaal geanalyseerd met behulp van next-generation sequencing en HLA-typering om een patiënt-specifieke pool van kandidaat-antigenen te genereren, inclusief private neo-antigenen (van niet-synonieme mutaties, indels, fusies of splice-varianten) en geselecteerde tumor-geassocieerde antigenen die overgeëxprimeerd zijn in NSCLC. Een AI/machine learning-gebaseerd immunogenetisch scoringssysteem evalueert elk kandidaat-epitoop met betrekking tot voorspelde HLA-binding, verwerking en presentatie, tumorspecificiteit, klonaliteit en waarschijnlijkheid van immuunontsnapping. Quantum-geïnspireerd structureel modelleren wordt vervolgens gebruikt om peptiden die voorspeld worden stabiele peptide-MHC-complexen te vormen die toegankelijk zijn voor T-celreceptoren, verder te prioriteren. Uit dit proces wordt een beperkt panel van klasse I en klasse II peptiden geselecteerd om het gepersonaliseerde Microlyvaq™ lot voor die patiënt samen te stellen.
Het epitoopselectie-algoritme is "context-bewust" van de geplande chemotherapie-backbone (carboplatine/paclitaxel in Arm 1 versus carboplatine/pemetrexed in Arm 2), erkennend dat deze regimes patronen van tumorceldood, vasculaire en stromale remodeling, en tijdelijke veranderingen in lymfoïde en myeloïde compartimenten verschillend vormen. Panelen worden daarom geoptimaliseerd met betrekking tot zowel de tumorbiologie van de patiënt als het verwachte behandeling-geïnduceerde immuunmilieu.
Productie en Toediening Microlyvaq™ wordt geproduceerd onder Goede Productiepraktijken (GMP) voorwaarden. Geselecteerde peptiden worden gesynthetiseerd, gezuiverd en gemengd in een multi-epitope peptideformulering, met standaard identiteit, zuiverheid, steriliteit en endotoxinetesten en verificatie van identiteitsketen en bewaarketen. Haalbaarheidsendpoints omvatten het aandeel ingeschreven patiënten bij wie een Microlyvaq™ lot succesvol kan worden gegenereerd en vrijgegeven binnen een klinisch relevante tijdspanne van biopsie tot eerste vaccinatie, evenals logistieke prestaties in productie, opslag, verzending en on-site behandeling.
Het vaccin wordt toegediend door subcutane of intradermale injectie (definitieve route gedefinieerd in het protocol) volgens een prime-boost schema gecoördineerd met pembrolizumab en chemotherapie (bijv. een prime in Cyclus 1 gevolgd door boosts in volgende cycli en, waar passend, tijdens pembrolizumab-onderhoud). Standaard premedicatie en post-dosis observatie worden gebruikt om lokale en systemische reacties te monitoren.
Studiedoelen en Beoordelingen Omdat dit een vroege Fase I niet-gerandomiseerde studie is, ligt de primaire focus op veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van integratie van Microlyvaq™ in standaard eerstelijnsregimes voor plaveiseleel en niet-plaveiseleel NSCLC. Behandeling-gerelateerde bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en immuun-gerelateerde bijwerkingen worden verzameld en gegradeerd met standaardcriteria. Haalbaarheidsmaten omvatten naleving van het geplande vaccinatieschema en het vermogen om geïndividualiseerde vaccinlots tijdig te leveren.
Belangrijke secundaire en verkennende doelstellingen omvatten evaluatie van vaccin-geïnduceerde CD4⁺ en CD8⁺ T-celresponsen tegen vaccin-gecodeerde epitopen, T-celreceptor (TCR) repertoire-dynamiek (klonale expansie en persistentie van vaccin-gerelateerde klonotypen), circulerend tumor-DNA (ctDNA) kinetiek, en veranderingen in de tumormicro-omgeving bij patiënten die instemmen met tijdens-behandeling biopsieën. Voorlopige antitumoractiviteit (bijv. overall responspercentage, responsduur, progressievrije overleving en overall overleving volgens RECIST v1.1) wordt afzonderlijk beschreven in elke arm; de studie is niet gepowerd voor formele inter-arm vergelijkingen.
Patiëntenpopulatie en Behandeling In aanmerking komende patiënten zijn volwassenen met gevorderde (stadium IIIB/IIIC) of gemetastaseerde (stadium IV) NSCLC die kandidaten zijn voor eerstelijns pembrolizumab plus platinumbased chemotherapie volgens lokale standaarden, ECOG-performance status 0-1 hebben, adequate orgaanfunctie, en voldoende tumorweefsel voor sequencing en HLA-typering. Patiënten met plaveiseleel histologie worden toegewezen aan Arm 1; die met niet-plaveiseleel histologie (bijv. adenocarcinoom of grootcellig) worden toegewezen aan Arm 2. Belangrijke uitsluitingen zijn eerdere PD-1/PD-L1/CTLA-4-blokkade in de gemetastaseerde setting, ongecontroleerde CNS-metastasen, en klinisch significante actieve auto-immuunziekte. Volledige inclusiecriteria zijn elders in het protocol gespecificeerd.
Veiligheidsmonitoring en Toezicht Patiënten ondergaan regelmatige klinische evaluaties, laboratoriumtesten en radiologische beoordelingen. Dosering van Microlyvaq™, pembrolizumab en chemotherapie kan worden uitgesteld, aangepast of gestaakt volgens protocol-gedefinieerde criteria in geval van toxiciteit. Immuun-gerelateerde toxiciteiten worden beheerd volgens actuele richtlijnen voor checkpoint-remmers, met aanvullende richtlijnen voor vermoedelijke vaccin-gerelateerde gebeurtenissen. Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) beoordeelt periodiek accumulerende veiligheids-, haalbaarheids- en opkomende werkzaamheids-/biomarker-gegevens en kan wijziging, tijdelijke opschorting of vroegtijdige beëindiging van een of beide histologie-gedefinieerde armen aanbevelen indien gerechtvaardigd.
Steekproefomvang en Ontwerp Samenvatting De initiële veiligheidscohort zal 12 patiënten inschrijven die evalueerbaar zijn voor toxiciteit. Als geen Microlyvaq™-gerelateerde bijwerking > Graad 2 wordt waargenomen bij meer dan 3 patiënten en geen Graad 4 Microlyvaq™-gerelateerde toxiciteit wordt waargenomen bij enige patiënt, kan inschrijving worden uitgebreid tot in totaal 30 patiënten over beide niet-gerandomiseerde armen. Gegevens van deze vroege Fase I studie zijn bedoeld om de haalbaarheid, veiligheid en biologische activiteit van Microlyvaq™ te ondersteunen en het ontwerp van latere Fase Ib/II studies in plaveiseleel en niet-plaveiseleel NSCLC te begeleiden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Griekenland, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Insluitingscriteria:
-
Deelnemers zijn in aanmerking als aan al het volgende wordt voldaan:
Leeftijd
≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Diagnose / Histologie
Histologisch of cytologisch bevestigd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) dat:
Niet-plaveiselcel (bijv. adenocarcinoom, grootcellig, NSCLC-NOS geclassificeerd als niet-plaveiselcel), of Plaveiselcel (indien/wanneer die stratum open is). Diagnose moet lokaal gedocumenteerd en bronverifieerbaar zijn. Stadium / Ziekte-status Stadium IIIB / IIIC / IV of recidiverend/metastatisch NSCLC dat niet geschikt is voor curatieve chirurgie of radiotherapie, volgens AJCC 8e editie stagering.
Ziekte wordt beschouwd als eerstelijns metastatische/systemische setting:
Geen eerdere systemische therapie voor gevorderde/metastatische ziekte in deze lijn. Eerdere adjuvante/neoadjuvante therapie of consolidatie chemo-RT is toegestaan indien voltooid en de deelnemer recidiveerde buiten het protocolgedefinieerde ziektevrije interval (bijv. recidief ≥6-12 maanden na voltooiing, volgens definitieve protocolltekst).
Meetbare ziekte Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1 bij baseline beeldvorming. Baseline beeldvorming moet binnen 28 dagen vóór Dag 1 zijn (CT thorax/abdomen/bekken ± contrast, plus hersen-MRI indien klinisch geïndiceerd).
ECOG prestatiestatus ECOG 0 of 1 bij screening. Deelnemer moet mobiel en klinisch stabiel genoeg zijn om combinatietherapie (pembrolizumab + chemo ± Microlyvaq™) te ontvangen.
Adequate orgaan- en beenmergfunctie (Representatieve drempels - numeriek te finaliseren in het protocol SOP, maar typisch:) Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobine ≥9,0 g/dL (transfusie toegestaan volgens institutionele standaard vóór inclusie).
AST en ALT ≤2,5 × bovengrens normaal (BGN), of ≤5 × BGN indien levermetastasen aanwezig zijn.
Totaal bilirubine ≤1,5 × BGN (≤3 × BGN indien bekend syndroom van Gilbert). Creatinineklaring / eGFR ≥45 mL/min/1,73 m² (voldoende voor pemetrexed/platinum; definitieve numerieke afkapwaarde kan aansluiten bij pemetrexed-label).
Stolling: INR en aPTT compatibel met veilige biopsie (indien biopsie verwacht) volgens locatiebeleid.
Oxygenatie: Geen rusthypoxemie die veilige behandeling verhindert volgens oordeel van onderzoeker.
Tumormateriaal beschikbaarheid
Voldoende tumormateriaal moet beschikbaar zijn voor:
PD-L1 bepaling, DNA/RNA-extractie (whole exome sequencing / RNA-seq of gerichte panel voldoende voor epitope discovery), Hoogresolutie HLA-typering ondersteuning, Optionele ruimtelijke profilering. Acceptabele bronnen:
Recente core needle biopsie of chirurgisch specimen (voorkeur), OF Gearchiveerd FFPE-blok of ≥15 ongemonsterde coupes met gedocumenteerde tumorcellulariteit. Tumorcellulariteit moet voldoen aan de minimale invoereis voor sequencing en PD-L1 scoring (macrodissectie toegestaan).
Biospecimen / Translationele bereidheid
Bereid en in staat om vereiste bloedmonsters te verstrekken op protocolgedefinieerde tijdstippen:
PBMC (voor ELISpot, ICS, TCR-sequencing), Plasma/serum (voor ctDNA, exosomaal miRNA, cytokinen), HLA-typering. Bereid om verzending van deze biospecimens onder chain-of-custody naar centrale labs toe te staan.
Bereid om optionele onder-behandeling biopsie te ondergaan (bijv. rond Cyclus 3 / ~Week 6-9) indien, naar oordeel van de onderzoeker, dit klinisch veilig en technisch haalbaar is. Indien onveilig, is alleen vloeibare biopsie acceptabel.
Anticonceptie / Reproductieve status Vrouwen met kinderwens: negatieve zwangerschapstest bij screening en vóór eerste dosis.
Vrouwen met kinderwens en mannen met partners met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van hoogeffectieve anticonceptie tijdens studiebehandeling en gedurende het protocolgedefinieerde nabehandelingsvenster:
Typisch ≥120 dagen na laatste pembrolizumab-dosis en ≥90 dagen na laatste Microlyvaq™-dosis, welke langer is (definitieve timing volgens protocol).
Geen intentie om zwanger te worden of gameten te doneren tijdens dit beschermingsvenster. Geïnformeerde toestemming
In staat om geïnformeerde toestemming(en) te begrijpen en te ondertekenen, inclusief:
Hoofdstudie toestemming (chemo + pembrolizumab + Microlyvaq™), Genomische profilering / HLA-typering toestemming, Optionele onder-behandeling biopsie / leukaferse toestemming (indien van toepassing op locatie), Data/privacy taal (GDPR-conform). Bereid om te voldoen aan studiebezoeken, doseringsschema, veiligheidsmonitoring, PRO-vragenlijsten (indien ingesloten in PRO-subset), en overlevingsfollow-up.
Uitsluitingscriteria:
Deelnemers mogen niet voldoen aan een van de volgende:
Eerdere systemische therapie in metastatische setting Enige eerdere systemische therapie voor metastatisch / onresectabel NSCLC in de huidige lijn.
Uitzondering: eerdere adjuvante/neoadjuvante chemo, IO, of chemoradiatie toegestaan indien recidief optrad buiten het protocolgedefinieerde uitsluitingsinterval (bijv. recidief ≥6-12 maanden na voltooiing); exact interval te specificeren.
Bekende oncogene-afhankelijke ziekte die gerichte SOC vereist Deelnemers van wie de tumoren behandelbare drivers bevatten waarvoor een goedgekeurde gerichte therapie standaard eerstelijnszorg is (bijv. EGFR-activerende mutatie, ALK-herschikking, ROS1-herschikking, bepaalde ERBB2/HER2-drivers, MET exon 14 skipping, RET-fusie, NTRK-fusie, KRAS G12C waar lokale standaard gerichte eerstelijns is) kunnen worden uitgesloten of alleen worden ingesloten in specifieke subcohorten indien toegestaan door het statistisch ontwerp.
Reden: Het kan onethisch zijn om bewezen eerstelijns gerichte middelen achter te houden. Het definitieve protocol zal definiëren of deze genotypen (a) zijn uitgesloten, (b) gestratificeerd, of (c) worden doorgestuurd naar een moleculair beperkte exploratieve cohort.
Ongereguleerde CNS-ziekte Actieve, symptomatische hersentumormetastasen of leptomeningeale ziekte die onmiddellijke lokale interventie vereist.
Toegestaan:
Eerder behandelde/stabiele hersentumormetastasen zijn toegestaan indien:
Klinisch stabiel, Geen hoge dosis steroïden (bijv. >10 mg prednison-equivalent dagelijks) voor ≥14 dagen vóór Dag 1, Geen nieuwe/verslechterende neurologische symptomen voor ≥2 weken.
Uitgesloten:
Doorlopende steroïdeafhankelijkheid boven immunosuppressieve drempels, ongereguleerde epileptische aanvallen, massa-effect met hoge intracraniële druk, of onstabiele neurologische tekorten die als onveilig worden beoordeeld.
Auto-immuun / Immuungemedieerde aandoeningen van zorg Actieve, ongereguleerde auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie >10 mg/dag prednison-equivalent (of biologisch immunosuppressivum) vereiste binnen 14 dagen vóór Dag 1.
Geschiedenis van ernstige (levensbedreigende) immuungerelateerde bijwerking (irAE) op eerdere PD-1/PD-L1/CTLA-4 (bijv. Graad 4 pneumonitis, myocarditis, neurologische irAE die niet volledig herstelde), tenzij goedgekeurd door Medical Monitor.
Auto-immuunstoornissen die mild, stabiel zijn en niet verwacht worden op te vlammen onder PD-1-blokkade (bijv. gecontroleerde hypothyreoïdie op substitutie; vitiligo; stabiele type 1 diabetes op insuline) kunnen worden toegestaan.
Significante actieve infectie Enige ongereguleerde actieve infectie die IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist bij screening.
Ongereguleerde HBV, HCV, of HIV-viremie boven protocoldrempels:
HBV: hoge virale load zonder geschikte antivirale behandeling. HCV: onbehandeld, hoog niveau viremie met doorlopende hepatische decompensatie. HIV: ongereguleerd (bijv. niet op stabiele antiretrovirale therapie, CD4 onder een vooraf bepaalde veilige afkapwaarde); definitieve numerieke afkapwaarden gedefinieerd in protocol.
Actieve tuberculose of andere ernstige opportunistische infectie. Klinisch significante longcompromis Baseline pneumonitis die steroïden vereist. Eerdere ≥Graad 3 immuungemedieerde pneumonitis van checkpoint-remmertherapie die niet herstelde tot ≤Graad 1.
Ernstige, ongereguleerde interstitiële longziekte die pembrolizumab plus experimentele immunostimulatie onveilig zou maken.
Andere ernstige ongereguleerde comorbiditeiten Ongereguleerd congestief hartfalen, instabiele angina, recent myocardinfarct of beroerte (typisch <6 maanden).
Klinisch significante ongereguleerde aritmie. Ernstige ongereguleerde hypertensie. Elke aandoening die, naar oordeel van de onderzoeker, studietherapie onacceptabel hoog risico zou maken (bijv. ECOG-drift, kwetsbaarheid, ernstige ondervoeding).
Bloedingsrisico / Biopsie ongeschiktheid (wanneer biopsie verwacht wordt) Actieve, klinisch significante bloeding of stollingsstoornis die niet kan worden gecorrigeerd.
Bloedplaatjestelling of antistollingsstatus die, naar oordeel van onderzoeker, verplichte biopsie onveilig maakt.
OPMERKING: Indien een locatie/arm een onder-behandeling biopsie vereist voor kernanalyse en dit als onveilig wordt beoordeeld, kan deelnemer nog steeds in aanmerking komen indien protocol alleen-vloeibare-biopsie-deelname in die stratum toestaat. (Dit moet expliciet zijn toegestaan om medisch kwetsbare patiënten niet uit te sluiten.) Bekende overgevoeligheid Bekende ernstige overgevoeligheid (bijv. anafylaxie) voor pembrolizumab, voor de geplande chemotherapie-backbone (bijv. pemetrexed, carboplatin) ondanks standaard premedicatiestrategieën, of voor kritieke Microlyvaq™ hulpstoffen / adjuvante componenten.
In pemetrexed-bevattende regimes: onvermogen/onwil om verplichte foliumzuur- en vitamine B12-suppletie en steroïde premedicatie te ontvangen.
In carboplatin-regimes: ongereguleerde eerdere carboplatin-overgevoeligheid niet beheersbaar door desensibilisatie.
Zwangerschap / Borstvoeding Zwanger of borstvoeding gevend bij screening. Intentie om zwanger te worden (of partner te bevruchten) tijdens studietherapie of binnen het vereiste anticonceptievenster na laatste dosis.
Gelijktijdige deelname aan verstorende interventionele studies Insluiting in een andere interventionele klinische studie die effectiviteit/veiligheid uitlezingen kan verstoren of interfereren met immuunprofilering.
Uitzonderingen:
Niet-interventionele / observationele registraties, Bepaalde ondersteunende zorgstudies met Medical Monitor-goedkeuring, Protocol-goedgekeurde combinatie-substudies (indien geïntegreerd onder de Microlyvaq™ paraplu en statistisch gepland).
Elke aandoening die protocolnaleving verstoort
Onvermogen of onwil om te voldoen aan:
Geplande bezoeken, Biospecimen-collecties (voor HLA-typering, PBMC-isolatie, ctDNA, etc.), Beeldvormingsschema (q6 weken tot Week 24, dan q9-12 weken), Veiligheidsfollow-up en PRO-vragenlijsten (indien PRO-subset), Overlevingsfollow-up telefoontjes ~q12 weken na behandeling. Cognitieve, psychiatrische, of sociale situaties die naar oordeel van de onderzoeker veilige, betrouwbare deelname en follow-up zouden verhinderen.
Notities / Operationele verduidelijkingen
HLA-typering en sequencing haalbaarheid:
De deelnemer moet voldoende levensvatbaar tumor- + PBMC-DNA/RNA hebben om toe te staan:
WES / RNA-seq of equivalente gerichte sequencing voor neoantigeen discovery, Hoogresolutie HLA-A/B/C-typering. Indien een deelnemer geen levensvatbare gepersonaliseerde epitope-set kan genereren (bijv. onvoldoende materiaal voor immunogen-ontwerp), kan die deelnemer niet in aanmerking komen voor Microlyvaq™ dosering maar wel in aanmerking komen voor veiligheidsfollow-up / SOC-referentiecohorten, afhankelijk van hoe de arm is gestructureerd.
Hersentumormetastasen:
Stabiele, behandelde, asymptomatische hersentumormetastasen zijn toegestaan. Dit is relevant in eerstelijns metastatisch NSCLC, omdat uitsluiting van alle hersentumormetastasen de studie klinisch irrelevant zou maken. De belangrijkste uitsluiting is ongereguleerde CNS-ziekte die dringende steroïden/radiatie/chirurgie vereist.
Behandelbare oncogene drivers:
Definitief protocol moet expliciet vermelden of EGFR/ALK/ROS1/etc. zijn:
volledig uitgesloten, toegestaan maar gestratificeerd, of omgeleid naar exploratieve "post-standaard-gerichte-therapie" cohorten. Dit is zowel ethisch als regelgevend: je wilt iemand niet randomiseren weg van wereldwijd erkende, mutatie-gerichte SOC.
Auto-immuunziekte:
De drempel is niet "geen auto-immuungeschiedenis ooit." Het is "geen ongereguleerde, hoog-risico auto-immuunactiviteit die waarschijnlijk catastrofaal zou opvlammen wanneer we een gepersonaliseerde Th1-skewing vaccin + PD-1-blokkade geven."
Anticonceptievenster:
Moet aansluiten bij pembrolizumab-label en met eventuele reproductieve toxiciteitsdata van Microlyvaq™ (bijv. ≥120 dagen / ≥90 dagen vensters). Houd dit geharmoniseerd over patiëntenmaterialen, apotheekhandboek, en toestemming.
Dit criteria-blok is inspectie-gericht: het beschermt veiligheid, behoudt interpreteerbaarheid van immuuneindpunten, zorgt ervoor dat we daadwerkelijk een gepersonaliseerde Microlyvaq™ partij kunnen produceren/leveren, en houdt de populatie consistent met eerstelijns pembrolizumab+chemo standaarden in gevorderd NSCLC.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Microlyvaq™ + carboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m², pembrolizumab (Niet-plaveiselcelruggegraat)
Arm A: Microlyvaq™ + Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Niet-plaveiselcel NSCLC) Doelpopulatie: Volwassenen met gevorderde/uitgezaaide niet-plaveiselcel NSCLC (adenocarcinoom, grootcellig of NSCLC-NOS beoordeeld als niet-plaveiselcel) in de eerstelijns systemische setting, zonder eerdere systemische therapie voor uitgezaaide ziekte. Regime: Patiënten krijgen een gepersonaliseerd Microlyvaq™ multi-epitoopvaccin (AI/ML- en kwantumverfijnd, afgeleid van tumor WES/RNA-seq en hoge-resolutie HLA-typering) intradermaal of subcutaan toegediend (volgens apotheekhandleiding), samen met carboplatin AUC 5, pemetrexed 500 mg/m², en pembrolizumab volgens protocol-gespecificeerde doses en schema. Microlyvaq™ wordt gegeven als prime op Cyclus 1 Dag 1 (±venster), met boosters rond Cyclus 2 (~Week 3) en Cyclus 3 (~Week 6), en optionele onderhouds-/boosterdoses afgestemd op pembrolizumab (±pemetrexed) onderhoud. |
1. Onderzoeksinterventie 1.1 Microlyvaq™ (Gepersonaliseerde Multi-Epitope Immunotherapeut) Een patiëntspecifieke, algoritmisch samengestelde, GMP-geproduceerde multi-epitope-immunotherapie. Elk lot Microlyvaq™ van een proefpersoon wordt samengesteld met behulp van: Whole exome sequencing (WES), RNA-seq van de tumor van die proefpersoon, Gekoppeld normaal DNA (indien beschikbaar), HLA-typering met hoge resolutie, AI/ML-immunogeniciteitsrangschikking van epitopen (tumorspecificiteit, klonaliteit, ontsnappingsrisico, Th1-bias), Kwantum moleculaire koppeling / stabiliteitsmodellering van peptide-HLA-TCR-energetica. Het eindproduct bevat opzettelijk: Klasse I-gelimiteerde epitopen (voor CD8⁺ cytotoxische T-cellen), Klasse II-gelimiteerde epitopen (voor CD4⁺ Th1-helperondersteuning en duurzaamheid), Alle gescreend op produceerbaarheid, steriliteit en veiligheid (GMP, QP-vrijgave). Formulering / toediening Multi-peptide (of peptide-adjuvans co-formulering) intradermaal/subcutaan toegediend (route vastgesteld in apotheekhandleiding). Gecombineerd toegediend met een Th1-skewing immunostimulator |
|
Actieve vergelijker: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m2, pembrolizumab (Squamous-Adapted Backbone)
Arm A: Microlyvaq™ + carboplatin AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Plaveiselcel NSCLC) Doelpopulatie / stratum: Volwassenen met gevorderd/metastatisch plaveiselcel NSCLC in de eerstelijns systemische setting, zonder eerdere systemische therapie voor metastatische ziekte in deze lijn. Regime: Patiënten ontvangen gepersonaliseerde Microlyvaq™ (AI/ML-gestuurde epitopeontdekking, kwantummoleculaire stabiliteitsscreening, Th1-gericht ontwerp) plus carboplatin AUC 5, paclitaxel 175 mg/m², en pembrolizumab volgens protocol-gespecificeerde doses en schema. Microlyvaq™ dosering volgt dezelfde kern prime/boost structuur als de niet-plaveiselcel arm: Prime: Cyclus 1 (Dag 1 ± venster) Boost 1: ~Week 3 (Cyclus 2) Boost 2: ~Week 6 (Cyclus 3) Optionele vervolgboosters afgestemd op pembrolizumab onderhoud. |
1. Onderzoeksinterventie 1.1 Microlyvaq™ (Gepersonaliseerde Multi-Epitope Immunotherapeut) Een patiëntspecifieke, algoritmisch samengestelde, GMP-geproduceerde multi-epitope-immunotherapie. Elk lot Microlyvaq™ van een proefpersoon wordt samengesteld met behulp van: Whole exome sequencing (WES), RNA-seq van de tumor van die proefpersoon, Gekoppeld normaal DNA (indien beschikbaar), HLA-typering met hoge resolutie, AI/ML-immunogeniciteitsrangschikking van epitopen (tumorspecificiteit, klonaliteit, ontsnappingsrisico, Th1-bias), Kwantum moleculaire koppeling / stabiliteitsmodellering van peptide-HLA-TCR-energetica. Het eindproduct bevat opzettelijk: Klasse I-gelimiteerde epitopen (voor CD8⁺ cytotoxische T-cellen), Klasse II-gelimiteerde epitopen (voor CD4⁺ Th1-helperondersteuning en duurzaamheid), Alle gescreend op produceerbaarheid, steriliteit en veiligheid (GMP, QP-vrijgave). Formulering / toediening Multi-peptide (of peptide-adjuvans co-formulering) intradermaal/subcutaan toegediend (route vastgesteld in apotheekhandleiding). Gecombineerd toegediend met een Th1-skewing immunostimulator |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Overall Survival (OS): AI-epitopenrangschikking, kwantumenergetica, TCR-repertoire-engineering, ctDNA-collaps, ruimtelijke immunologische hermodellering - staat in dienst van het veilig verlengen van OS. Proefpersonen die op het afkappunt nog in leven zijn, worden gecensureerd op het laatst bekende levende tijdstip.
Tijdsspanne: Overlevingsstatus beoordeeld ongeveer elke 12 weken tijdens langdurige follow-up, tot aan studievoltooiing, tot ongeveer 36 maanden.
|
Algehele overleving is de tijd vanaf de eerste dosis van de studiebehandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Overleving wordt samengevat met Kaplan-Meier-curven; vergelijkingen tussen de armen gebruiken een gelaagd Cox-model om hazard ratio's (HR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) te schatten.
Als niet-proportionele hazards worden gedetecteerd, wordt de beperkte gemiddelde overlevingstijd (RMST) gebruikt.
Stratificatiefactoren kunnen PD-L1 proportiescore (TPS), rookstatus, status van behandelbare drivers (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) en geografische regio omvatten.
Latere antikankertherapie na progressie reset de overlevingstijd niet (behandelingsbeleidsstrategie).
Patiënten die uit het oog verloren zijn, worden gecensureerd op de laatste datum waarop ze in leven waren.
Algehele overleving wordt geëvalueerd in twee niet-gerandomiseerde histologiecohorten: Arm 1 (plaveiseleel NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatin + paclitaxel + pembrolizumab; Arm 2 (niet-plaveiseleel NSCLC): Microlyvaq™ + carboplatin + pemetrexed + pembrolizumab (met foliumzuur/B12 en steroïdeondersteuning).
|
Overlevingsstatus beoordeeld ongeveer elke 12 weken tijdens langdurige follow-up, tot aan studievoltooiing, tot ongeveer 36 maanden.
|
|
Doelresponspercentage (ORR; Bevestigde CR+PR): Het Microlyvaq™-vaccin wordt toegediend in een "venster van vatbaarheid": precies wanneer chemotherapie immunogene celdood heeft veroorzaakt en pembrolizumab de PD-1-remming van uitgeputte T-cellen heeft opgeheven.
Tijdsspanne: Bevestigingsvenster: Reactie moet 8 weken na de eerste CR/PR-melding worden bevestigd, dus typisch ~week 14 voor eerste responders. Update frequentie: Elk beeldvormingstijdstip: 6 weken tot week 24, daarna elke 12 weken.
|
In Microlyvaq™ is ORR niet alleen "krimpt de tumor". Het is "dwingt ons AI/ML/kwantum-geïnformeerde controlesignaal het tumor-immuunsysteem daadwerkelijk in de voorspelde kill-toestand, volgens planning". • Elke Microlyvaq™ batch is geen vast commercieel SKU. Het is een computationeel samengestelde lading van ~17-25 epitopen, elk geselecteerd voor die specifieke patiënt door AI/ML plus kwantumenergiemodellering om productieve peptide-HLA-presentatie, stabiele TCR-engagementgeometrie en resistentie tegen tumor-immuunontsnapping te maximaliseren. In Microlyvaq™ is ORR niet alleen "krimpt de tumor". Het is "dwingt ons AI/ML/kwantum-geïnformeerde signaal het tumor-immuunsysteem daadwerkelijk in de voorspelde kill-toestand, volgens planning" |
Bevestigingsvenster: Reactie moet 8 weken na de eerste CR/PR-melding worden bevestigd, dus typisch ~week 14 voor eerste responders. Update frequentie: Elk beeldvormingstijdstip: 6 weken tot week 24, daarna elke 12 weken.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progression-Free Survival (PFS): Tijd vanaf randomisatie tot het eerste van twee: 1. RECIST v1.1 progressie (onderzoeker), of 2. Overlijden door welke oorzaak dan ook. Sensitiviteitsanalyse maakt gebruik van geblindeerde ERC-progressiebepalingen.
Tijdsspanne: Tijdsbestek: Vanaf baseline (scan binnen 28 dagen voor Dag 1) tot en met studievoltooiing, met tumorevaluaties elke 6 weken tot en met week 24, en vervolgens elke 12 weken daarna (tot ongeveer 24 maanden).
|
Als PFS betekenisvol verbetert en overeenkomt met immuunresultaten (ctDNA-onderdrukking, aanhoudende TCR-klonen, behouden intratumorale CD8⁺/Th1-infiltratie), is dat een sterke mechanistische validatie. PFS meet of het nieuwe immuunrepertoire dat we hebben ontworpen (Th1-ondersteunde, polyfunctionele, persistente TCR-klonotypen) daadwerkelijk in staat is de tumor in een onderdrukte toestand te houden onder real-world stress - metabole uithongering, stromale uitsluiting, myeloïde onderdrukking, ruimtelijke heterogeniteit - zodra de initiële cytotoxische golf voorbij is. |
Tijdsbestek: Vanaf baseline (scan binnen 28 dagen voor Dag 1) tot en met studievoltooiing, met tumorevaluaties elke 6 weken tot en met week 24, en vervolgens elke 12 weken daarna (tot ongeveer 24 maanden).
|
|
Duur van respons (DoR) voor bevestigde respondenten (CR/PR)
Tijdsspanne: Vanaf het einde van de follow-up na behandeling wordt de overlevingsstatus ongeveer elke 12 weken beoordeeld tot aan het einde van de studie, tot ongeveer 36 maanden.
|
De duur van respons (DoR) wordt gedefinieerd, voor deelnemers met een bevestigde volledige of gedeeltelijke respons (CR/PR), als de tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons tot RECIST v1.1 progressie of overlijden; deelnemers zonder een gebeurtenis worden gecensureerd bij de laatste adequate tumorbeoordeling.
DoR zal worden samengevat met behulp van Kaplan-Meier-curven bij responders, met mediane DoR en 95% betrouwbaarheidsintervallen, en gevoeligheidsanalyses met behulp van onafhankelijke ERC-beoordeling en alternatieve censurering bij aanvang van nieuwe antikankertherapie.
Exploratieve analyses kunnen ctDNA-kinetiek tijdens DoR over elkaar heen leggen om moleculaire duurzaamheid naast radiologische duurzaamheid te tonen, als een aflezing van persistentie van vaccin-geïnduceerde T-celresponsen en de onderliggende epitoopselectiestrategie.
|
Vanaf het einde van de follow-up na behandeling wordt de overlevingsstatus ongeveer elke 12 weken beoordeeld tot aan het einde van de studie, tot ongeveer 36 maanden.
|
|
Ziektecontrolepercentage (DCR): CR + PR + duurzame stabiele ziekte (SD ≥6 weken bij de eerste geplande scan na baseline).
Tijdsspanne: Vanaf de eerste post-baseline tumorbeoordeling (ongeveer week 6) tot en met de bevestiging van ziektecontrole, met tumorbeoordelingen elke 6 weken tot en met week 24, daarna elke 12 weken tot en met de voltooiing van de studie (tot ongeveer 24 maanden)
|
Ziektecontrolepercentage (DCR): Het aandeel patiënten met volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) die ≥ 6 weken aanhoudt bij of na de eerste geplande tumorbeoordeling na de basislijn, volgens RECIST v1.1. Bij gemetastaseerd NSCLC omvat DCR niet alleen duidelijke tumorkrimp maar ook duurzame "immunogemedieerde patstelling", waarbij Microlyvaq™ immuun-koude, myeloïd-rijke laesies kan omzetten in ontstoken, T-cel-geïnfiltreerde tumoren die stoppen met progressie maar niet volledig regresseren. Analyse: Proportie (met 95% betrouwbaarheidsinterval) in de volledige analyseset met meetbare ziekte; vergelijkingen tussen armen met logistische regressie en/of Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-methoden gestratificeerd volgens vooraf bepaalde factoren. |
Vanaf de eerste post-baseline tumorbeoordeling (ongeveer week 6) tot en met de bevestiging van ziektecontrole, met tumorbeoordelingen elke 6 weken tot en met week 24, daarna elke 12 weken tot en met de voltooiing van de studie (tot ongeveer 24 maanden)
|
|
Tijd tot respons (TTR): Onder de respondenten, de tijd vanaf randomisatie tot de eerste bevestigde CR/PR.
Tijdsspanne: Eerste evalueerbare: Eerste scan met CR/PR (~Week 6).Bevestigingsanker: Responsen worden alleen geteld zodra ze 4-8 weken later zijn bevestigd (dus bevestigde TTR voor vroege responders ~Week 10-14).
|
Het Microlyvaq™ prime/boost-schema is fase-afgestemd op de timingvensters van chemo/pembro wanneer antigeenvrijgave, checkpointverlichting en vasculaire toegang worden gemaximaliseerd. Als we de timing goed hebben, zouden responsen niet mysterieus vertraagd moeten zijn; ze zouden moeten beginnen te verschijnen in die gesynchroniseerde vensters. Een lange vertraging met late "inhaalslag"-responsen kan een verkeerde fase-aansluiting van u(t) signaleren.
|
Eerste evalueerbare: Eerste scan met CR/PR (~Week 6).Bevestigingsanker: Responsen worden alleen geteld zodra ze 4-8 weken later zijn bevestigd (dus bevestigde TTR voor vroege responders ~Week 10-14).
|
|
Incidentie van Behandelingsgerelateerde Bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis van een studiegeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van een studiegeneesmiddel (tot ongeveer 12 maanden, afhankelijk van de behandelingsduur).
|
De incidentie, ernst en relatie met de studiebehandeling zullen per arm worden samengevat voor alle behandeling-gerelateerde ongewenste voorvallen (TEAEs), inclusief TEAEs van graad ≥3 en TEAEs die leiden tot stopzetting van de behandeling.
Incidentietabellen per arm en blootstellingsgecorrigeerde incidentiepercentages zullen worden gepresenteerd.
Een narratieve review zal worden verstrekt voor eventuele ernstige systemische inflammatoire TEAEs die tijdelijk geassocieerd zijn met Microlyvaq™.
|
Vanaf de eerste dosis van een studiegeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van een studiegeneesmiddel (tot ongeveer 12 maanden, afhankelijk van de behandelingsduur).
|
|
Tijd tot aanhoudende verslechtering van LC13-longsymptomen (dyspneu, hoesten, pijn op de borst)
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn (dag 1) tot de eerste aanhoudende verslechtering van de LC13-score of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, geëvalueerd tot ongeveer 24 maanden.
|
Tijd vanaf baseline tot de eerste ≥10-punts verslechtering vanaf baseline in vooraf gespecificeerde EORTC QLQ-LC13 longsymptoomitems (dyspneu, hoest, pijn op de borst) die bevestigd is (d.w.z., aanhoudt) bij de volgende geplande beoordeling; overlijden vóór de volgende beoordeling wordt in de primaire analyse als verslechtering geteld.
Dit eindpunt evalueert of behandeling klinisch betekenisvolle verslechtering van longsymptomen vertraagt (patiënten ademen beter, hoesten minder en hebben minder pijn op de borst).
Tijd tot verslechtering zal worden geanalyseerd met Kaplan-Meier-methoden met gestratificeerde Cox hazard ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen; mixed models for repeated measures (MMRM) zullen worden gebruikt om gemiddelde symptoomveranderingen over tijd te beschrijven als ondersteunende analyses.
|
Vanaf de basislijn (dag 1) tot de eerste aanhoudende verslechtering van de LC13-score of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, geëvalueerd tot ongeveer 24 maanden.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van procedure-gerelateerde Ernstige Bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Vanaf baseline (dag 1) tot aan voltooiing van de studie, tot ongeveer 36 maanden.
|
Percentage van deelnemers met ≥1 ernstige bijwerking beoordeeld als gerelateerd aan protocol-verplichte procedures (bijv. tumorbiopten, leukafese), zoals bloedingen, pneumothorax, sepsis of hemodynamische instabiliteit.
Gebeurtenissen worden gecodeerd met MedDRA en beschrijvend samengevat, waarbij de primair gerapporteerde waarde de proportie deelnemers is die ten minste één procedure-gerelateerde SAE ervaart.
|
Vanaf baseline (dag 1) tot aan voltooiing van de studie, tot ongeveer 36 maanden.
|
|
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de EORTC QLQ-C30 Globale Gezondheidsstatus/Kwaliteit van Leven (QoL) Score
Tijdsspanne: Vanaf baseline (dag 1) tot het einde van de studie of tot ongeveer 36 maanden, met EORTC QLQ-C30-beoordelingen verzameld tijdens geplande studiebezoeken (ongeveer elke 3 weken tot week 24, daarna elke 9-12 weken).
|
De verandering ten opzichte van de baseline in de EORTC QLQ-C30 globale gezondheidsstatus/kwaliteit van leven score zal in de tijd worden beoordeeld; de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline en het aandeel deelnemers met een klinisch betekenisvolle verandering (≥10-punts verbetering of verslechtering) zullen worden gerapporteerd.
De analyse zal gebruik maken van een mixed model for repeated measures (MMRM) met vaste effecten voor behandeling, tijd, behandeling-tijd-interactie en baseline score.
|
Vanaf baseline (dag 1) tot het einde van de studie of tot ongeveer 36 maanden, met EORTC QLQ-C30-beoordelingen verzameld tijdens geplande studiebezoeken (ongeveer elke 3 weken tot week 24, daarna elke 9-12 weken).
|
|
Proportie van patiënten die ctDNA Major Molecular Response (MMR) bereiken
Tijdsspanne: Vanaf de uitgangswaarde (pre-behandelingsmonster) tot de eerste ctDNA-beoordeling tijdens de behandeling op ongeveer week 6 (met een beoordelingsvenster dat zich uitstrekt tot week 9).
|
ctDNA MMR wordt gedefinieerd als een vooraf vastgestelde grote reductie (bijv. ≥80-90%) ten opzichte van de baseline in de circulerende tumor DNA variant allelfractie voor patiëntspecifieke driver- of truncal-varianten op het eerste behandelingslandmark.
De primair gerapporteerde waarde is het aandeel patiënten met ctDNA MMR; verkennende analyses zullen de associaties tussen ctDNA MMR en objectieve responsratio (ORR), progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) beoordelen.
|
Vanaf de uitgangswaarde (pre-behandelingsmonster) tot de eerste ctDNA-beoordeling tijdens de behandeling op ongeveer week 6 (met een beoordelingsvenster dat zich uitstrekt tot week 9).
|
|
Vaccine-gerelateerde TCR-klonotype-expansie en -persistentie
Tijdsspanne: Vanaf baseline (voor vaccinatie) tot en met post-vaccinatie mijlpaalbeoordelingen op ongeveer Week 6, Week 13, Week 25 en tot 90 dagen na de laatste immuunactieve dosis.
|
De verandering ten opzichte van de baseline in de frequentie van T-celreceptor (TCR) clonotypen specifiek voor Microlyvaq™-geselecteerde epitopen zal worden gekwantificeerd in perifeer bloed (en, waar beschikbaar, tumorweefsel).
De gerapporteerde waarde zal de fold-change zijn ten opzichte van de baseline in de overvloed aan vaccin-gerelateerde clonotypen op vooraf bepaalde tijdspunten na vaccinatie.
|
Vanaf baseline (voor vaccinatie) tot en met post-vaccinatie mijlpaalbeoordelingen op ongeveer Week 6, Week 13, Week 25 en tot 90 dagen na de laatste immuunactieve dosis.
|
|
Verandering vanaf baseline in polyfunctionele Th1/cytotoxische T-celresponsen (ELISpot/ICS)
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-vaccinatie) en ongeveer week 13 na start van de behandeling.
|
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de frequentie (percentage) van antigeenspecifieke T-cellen die meerdere Th1/cytotoxische cytokinen produceren (bijv. IFN-γ, TNF-α, IL-2, met of zonder granzym/perforine) na ex vivo herstimulatie met Microlyvaq™-geselecteerde epitopen, zoals gemeten met ELISpot en/of intracellulaire cytokinekleuring (ICS).
De gerapporteerde waarde is de gemiddelde (en/of mediane) verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de frequentie van polyfunctionele T-cellen, wat de door het vaccin geïnduceerde Th1/cytotoxische immuunactivatie weerspiegelt.
|
Baseline (dag 1, pre-vaccinatie) en ongeveer week 13 na start van de behandeling.
|
|
Verandering vanaf baseline in intratumorale CD8⁺ T-celdichtheid
Tijdsspanne: Baseline (voor behandeling, dag 1) en biopsie tijdens behandeling op ongeveer week 13 na start van de studiebehandeling.
|
Verandering vanaf de baseline in intratumorale CD8⁺ T-celdichtheid (binnen tumor nesten) tussen baseline- en tijdens-behandeling biopten.
De gerapporteerde waarde zal de gemiddelde (en/of mediaan) verandering vanaf baseline in CD8⁺ T-celdichtheid zijn, wat een toegenomen intratumorale T-celinfiltratie weerspiegelt.
|
Baseline (voor behandeling, dag 1) en biopsie tijdens behandeling op ongeveer week 13 na start van de studiebehandeling.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Biogenea2
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
De volgende geanonimiseerde, deelnemersspecifieke gegevens zullen worden opgenomen:
Kern klinische effectiviteitsgegevens Demografie en baseline ziektekenmerken (bijv. leeftijd, geslacht, ECOG-prestatiestatus, histologie, PD-L1 tumorproportiescore strata, aanwezigheid/afwezigheid van behandelbare oncogene drivers).
Behandelingstoewijzing (studiearm) en behandelingsexpositie (data en aantal cycli van Microlyvaq™, pembrolizumab, platina/taxaan of pemetrexed-gebaseerde chemotherapie).
Tumorresponsbeoordelingen volgens RECIST v1.1 (doellesiemetingen, beste algemene respons, bevestigingsstatus).
Tijd-tot-gebeurtenis eindpunten: progressievrije overleving (PFS), responsduur (DoR), algehele overleving (OS), en censureringsinformatie (data en redenen).
Ziektecontrole status op protocolgedefinieerde tijdspunten. Gelijktijdige antikankertherapieën ontvangen na stopzetting van de behandeling tijdens de studie.
IPD-tijdsbestek voor delen
Het hierboven beschreven IPD-pakket zal worden opgesteld na:
Database-lock voor de primaire klinische analyse van de relevante cohort/arm, Oplossing van alle ernstige veiligheidsvragen voor die analysereeks, Acceptatie of openbare presentatie/publicatie van primaire werkzaamheids- en belangrijke veiligheidsresultaten.
Een gestructureerd woordenboek / codeboek (variabeledefinities, afleidingen, censureringsregels) zal de gedeelde IPD begeleiden, zodat externe onderzoekers de velden kunnen interpreteren zonder toegang te hoeven hebben tot interne SOP's.
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- MVO
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .