Étude clinique de l'efficacité thérapeutique des vaccins néoantigéniques personnalisés Microlyvaq™ conçus in silico, inspirés de l'apprentissage automatique et couplés quant-moléculairement chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé (Microlyvaq™)
Étude clinique de l'efficacité thérapeutique des vaccins néoantigéniques personnalisés Microlyvaq™, conçus in silico, inspirés de l'apprentissage automatique et couplés quantico-moléculairement, chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé
Microlyvaq™ est un essai clinique de première ligne, non randomisé, à deux bras, dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. Dans les deux bras, les patients reçoivent un vaccin multi-épitopes personnalisé (Microlyvaq™) en plus de la chimiothérapie-immunothérapie standard, avec un traitement adapté à l'histologie :
Bras 1 - CPNPC épidermoïde : Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Bras 2 - CPNPC non épidermoïde : Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Comme il s'agit d'une étude non randomisée, les patients sont affectés aux bras en fonction de l'histologie tumorale (épidermoïde vs non épidermoïde), et non par allocation aléatoire.
Le problème fondamental qu'il aborde est que même avec le pembrolizumab associé à une chimiothérapie adaptée à l'histologie, de nombreux patients ne répondent jamais ou répondent brièvement avant de progresser. Les tumeurs échappent à la réponse immunitaire en épuisant les lymphocytes T, en les excluant du lit tumoral, en évoluant vers une perte d'antigènes et en maintenant des niches myéloïdes et stromales suppressives. Microlyvaq™ est conçu pour surmonter ces mécanismes de résistance en induisant activement une nouvelle immunité anti-tumorale durable et polyfonctionnelle, plutôt qu'en s'appuyant uniquement sur les lymphocytes T préexistants.
Voici comment cela fonctionne. La tumeur de chaque patient est séquencée (exome entier et RNA-seq) pour identifier à la fois des antigènes bien connus associés au cancer du poumon (par exemple, NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) et des néoantigènes privés créés par les mutations, fusions et variants d'épissage spécifiques de cette tumeur. À partir de ce large répertoire antigénique, des modèles d'apprentissage automatique évaluent chaque épitope candidat pour ce patient spécifique. Les modèles prennent en compte la présentation prédite par les molécules HLA de classe I et II, l'efficacité avec laquelle l'antigène sera effectivement traité et présenté, son expression dans la tumeur mais pas dans les tissus sains, son caractère essentiel pour la plupart des cellules malignes (pour éviter un échappement facile) et sa capacité potentielle à induire des réponses fonctionnelles des lymphocytes T non épuisés. Il ne s'agit pas d'un classement générique ; il est individualisé pour chaque patient.
Les épitopes les plus prometteurs subissent ensuite une évaluation par couplage moléculaire quantique. Au lieu de simplement se demander si un peptide se lie à un HLA donné, la modélisation Microlyvaq™ simule le complexe peptide-CMH comme un système physique et approche des solutions de Ĥψ = Eψ pour estimer si le peptide formera une conformation stable, à faible énergie, capable d'être présentée et à laquelle un récepteur de lymphocyte T réaliste pourra se lier sans pénalité énergétique élevée. Les épitopes qui semblent bons dans des tests de liaison simples mais qui sont prédits comme instables, transitoires ou géométriquement inaccessibles aux TCR sont exclus. L'ensemble d'épitopes restant est conçu pour : (1) recruter des lymphocytes T cytotoxiques CD8⁺ puissants capables de tuer les cellules tumorales, et (2) recruter des lymphocytes T auxiliaires CD4⁺ Th1 qui produisent de l'IFN-γ, du TNF-α et de l'IL-2 pour soutenir et maintenir ces cellules tueuses. Le vaccin est donc intentionnellement multi-épitopes, biaisé vers Th1 et spécifique au patient.
Chaque lot personnalisé de Microlyvaq™ est fabriqué selon les bonnes pratiques de fabrication (GMP) et administré selon un schéma prime-boost synchronisé avec le pembrolizumab et la chimiothérapie de fond appropriée pour le bras histologique du patient (carboplatine/paclitaxel pour l'épidermoïde ; carboplatine/pemetrexed pour le non épidermoïde). Le timing est délibéré : la chimiothérapie induit une mort cellulaire tumorale immunogène et la libération d'antigènes, et ouvre temporairement le microenvironnement tumoral, tandis que le pembrolizumab lève les freins médiés par PD-1 sur les lymphocytes T émergents. Microlyvaq™ est administré pendant cette fenêtre de vulnérabilité pour amplifier les clones encodés par le vaccin au moment même où de nouveaux antigènes sont exposés et la suppression est partiellement levée. L'objectif est de générer une réduction tumorale rapide, puis une pression immunitaire soutenue sur la maladie résiduelle, ainsi qu'une propagation des épitopes - où le système immunitaire commence à reconnaître des cibles tumorales supplémentaires au-delà de celles incluses dans le vaccin, rendant l'échappement plus difficile.
L'essai lui-même est structuré comme une étude non randomisée, adaptative et sans transition de phase I/IIa, avec deux bras prédéfinis basés sur l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde) plutôt que des allocations de traitement randomisées. Le critère d'évaluation principal précoce est le taux de réponse objective (RECIST v1.1). Les critères secondaires clés incluent la survie sans progression, la durée de la réponse et la survie globale. En outre, l'étude intègre des signaux translationnels en temps réel comme points de décision, notamment :
- les réponses polyfonctionnelles Th1 et CD8⁺ aux épitopes du vaccin par ELISpot/ICS,
- l'expansion durable et la persistance des clonotypes TCR liés au vaccin dans le sang et, lorsque cela est possible, dans la tumeur,
- la diminution rapide de l'ADN tumoral circulant comme marqueur moléculaire précoce de l'élimination tumorale,
- l'amélioration de l'infiltration tumorale par les cellules CD8⁺ et Th1, et
- la remodelage du microenvironnement tumoral loin des états myéloïdes suppressifs. Si un bras histologique donné montre de fortes réponses cliniques ainsi que ces signaux immunitaires/moléculaires, ce bras peut s'étendre sans transition vers une phase de confirmation avec une puissance statistique pour la survie. Si ce n'est pas le cas, des règles prédéfinies de futilité permettent d'arrêter ce bras, le tout dans ce cadre non randomisé et adaptatif.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude interventionnelle de Phase I précoce, non randomisée, en ouvert, stratifiée selon l'histologie, à deux bras, évaluant Microlyvaq™, un vaccin peptidique multi-épitope personnalisé, en association avec le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de platine de première intention chez des adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique.
Les patients sont assignés à un bras de traitement uniquement selon l'histologie tumorale (pas de randomisation) :
- Bras 1 (CPNPC épidermoïde) : Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Bras 2 (CPNPC non épidermoïde) : Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, avec une prémédication standard par folates, vitamine B12 et corticostéroïdes.
Justification et besoin non satisfait Le pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de platine est une option standard de première intention dans le CPNPC métastatique et améliore la survie par rapport à la chimiothérapie seule. Cependant, de nombreux patients ne répondent jamais, et les répondeurs subissent souvent une progression précoce. Les biomarqueurs actuels (par exemple, l'expression de PD-L1 ou la charge mutationnelle tumorale) ne prédisent pas de manière fiable un bénéfice durable. Les principales causes d'échec incluent des répertoires de lymphocytes T réactifs contre la tumeur incomplets ou épuisés, des barrières stromales et vasculaires à l'infiltration des lymphocytes T, des environnements immunosuppresseurs myéloïdes et cytokiniques, des contraintes métaboliques dans le microenvironnement tumoral, et l'échappement antigénique sous pression immunitaire. La levée de l'inhibition médiée par PD-1, même associée à la libération d'antigènes induite par la chimiothérapie, ne génère souvent pas une réponse immunitaire antitumorale soutenue, diversifiée et polyfonctionnelle.
Microlyvaq™ est conçu pour introduire chez chaque patient un ensemble de novo, défini par calcul, de spécificités de lymphocytes T dirigées contre la tumeur, qui sont adaptées au paysage mutationnel et antigénique tumoral individuel, alignées sur le génotype HLA du patient, et orientées vers des lésions clonales importantes, difficiles à perdre pour réduire l'échappement par perte d'antigène. Le vaccin est administré selon un schéma prime-boost intentionnellement synchronisé avec le pembrolizumab et le socle de chimiothérapie approprié à l'histologie.
L'hypothèse globale de cette Phase I précoce est qu'un vaccin multi-épitope personnalisé peut être intégré en toute sécurité à une chimiothérapie-immunothérapie standard, induira des réponses mesurables de lymphocytes T polyfonctionnels et des changements favorables des biomarqueurs, et pourrait fournir des signaux préliminaires de réponses cliniques plus profondes et plus durables que celles attendues avec la chimiothérapie-immunothérapie seule, justifiant ainsi des études de phase ultérieure.
Plateforme Microlyvaq™ (Profilage tumoral et sélection d'épitopes) Pour chaque participant, le matériel tumoral est analysé par séquençage de nouvelle génération et typage HLA pour générer une banque d'antigènes candidats spécifique au patient, incluant des néoantigènes privés (issus de mutations non synonymes, d'indels, de fusions ou de variants d'épissage) et des antigènes associés aux tumeurs sélectionnés qui sont surexprimés dans le CPNPC. Un système de score immunogénétique basé sur l'IA/le machine learning évalue chaque épitope candidat en fonction de la liaison HLA prédite, du traitement et de la présentation, de la spécificité tumorale, de la clonalité et de la probabilité d'échappement immunitaire. Une modélisation structurelle inspirée de la mécanique quantique est ensuite utilisée pour prioriser davantage les peptides prédits pour former des complexes peptide-CMH stables accessibles aux récepteurs des lymphocytes T. À partir de ce processus, un panel fini de peptides de classe I et de classe II est sélectionné pour composer le lot personnalisé de Microlyvaq™ pour ce patient.
L'algorithme de sélection d'épitopes est « conscient du contexte » du socle de chimiothérapie planifié (carboplatine/paclitaxel dans le Bras 1 vs carboplatine/pemetrexed dans le Bras 2), reconnaissant que ces régimes façonnent différemment les profils de mort cellulaire tumorale, de remodelage vasculaire et stromal, et les changements transitoires dans les compartiments lymphoïdes et myéloïdes. Les panels sont donc optimisés à la fois en fonction de la biologie tumorale du patient et de l'environnement immunitaire induit par le traitement attendu.
Fabrication et administration Microlyvaq™ est fabriqué dans des conditions de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Les peptides sélectionnés sont synthétisés, purifiés et mélangés dans une formulation peptidique multi-épitope, avec des tests standard d'identité, de pureté, de stérilité et d'endotoxines, et une vérification de la chaîne d'identité et de la chaîne de traçabilité. Les critères de jugement de faisabilité incluent la proportion de patients inclus pour lesquels un lot de Microlyvaq™ peut être généré et libéré avec succès dans un délai cliniquement pertinent entre la biopsie et la première vaccination, ainsi que la performance logistique à travers la fabrication, le stockage, l'expédition et la manipulation sur site.
Le vaccin est administré par injection sous-cutanée ou intradermique (voie finale définie dans le protocole) selon un schéma prime-boost coordonné avec le pembrolizumab et la chimiothérapie (par exemple, une primo-injection au Cycle 1 suivie de rappels dans les cycles ultérieurs et, le cas échéant, pendant la maintenance par pembrolizumab). Une prémédication standard et une observation post-dose sont utilisées pour surveiller les réactions locales et systémiques.
Objectifs et évaluations de l'étude Comme il s'agit d'un essai de Phase I précoce non randomisé, l'objectif principal est la sécurité, la tolérance et la faisabilité de l'intégration de Microlyvaq™ dans les schémas standard de première intention pour le CPNPC épidermoïde et non épidermoïde. Les événements indésirables émergents du traitement, les événements indésirables graves et les événements indésirables liés à l'immunité seront collectés et classés selon des critères standard. Les mesures de faisabilité incluent l'adhésion au calendrier de vaccination prévu et la capacité à fournir les lots de vaccin individualisés à temps.
Les objectifs secondaires et exploratoires clés incluent l'évaluation des réponses des lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ induites par le vaccin contre les épitopes codés par le vaccin, la dynamique du répertoire des récepteurs des lymphocytes T (expansion clonale et persistance des clonotypes liés au vaccin), la cinétique de l'ADN tumoral circulant (ADNtc), et les changements dans le microenvironnement tumoral chez les patients qui consentent à des biopsies pendant le traitement. L'activité antitumorale préliminaire (par exemple, le taux de réponse globale, la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale selon RECIST v1.1) sera décrite séparément dans chaque bras ; l'étude n'est pas dimensionnée pour des comparaisons formelles entre les bras.
Population de patients et traitement Les patients éligibles sont des adultes atteints d'un CPNPC avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) qui sont candidats à un traitement de première intention par pembrolizumab plus chimiothérapie à base de platine selon les standards locaux, ont un état général ECOG 0-1, une fonction organique adéquate, et un tissu tumoral suffisant pour le séquençage et le typage HLA. Les patients avec une histologie épidermoïde sont assignés au Bras 1 ; ceux avec une histologie non épidermoïde (par exemple, adénocarcinome ou à grandes cellules) sont assignés au Bras 2. Les principales exclusions incluent un blocage antérieur de PD-1/PD-L1/CTLA-4 dans le cadre métastatique, des métastases cérébrales non contrôlées, et une maladie auto-immune active cliniquement significative. Les critères d'éligibilité complets sont spécifiés ailleurs dans le protocole.
Surveillance de la sécurité et supervision Les patients subiront des évaluations cliniques régulières, des tests de laboratoire et des évaluations radiologiques. L'administration de Microlyvaq™, du pembrolizumab et de la chimiothérapie peut être interrompue, modifiée ou arrêtée selon les critères définis par le protocole en cas de toxicité. Les toxicités liées à l'immunité seront gérées conformément aux directives contemporaines pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, avec des recommandations supplémentaires pour les événements suspectés d'être liés au vaccin. Un Comité indépendant de surveillance des données de sécurité (DSMB) examinera périodiquement les données de sécurité, de faisabilité et d'efficacité/biomarqueurs émergentes accumulées et pourra recommander la modification, la suspension temporaire ou l'arrêt précoce d'un ou des deux bras définis par l'histologie si cela est justifié.
Résumé de la taille d'échantillon et de la conception La cohorte de sécurité initiale inclura 12 patients évaluables pour la toxicité. Si aucun événement indésirable lié à Microlyvaq™ de grade > 2 n'est observé chez plus de 3 patients et qu'aucune toxicité liée à Microlyvaq™ de grade 4 n'est observée chez aucun patient, le recrutement pourra être étendu à un total de 30 patients dans les deux bras non randomisés. Les données de cette étude de Phase I précoce sont destinées à soutenir la faisabilité, la sécurité et l'activité biologique de Microlyvaq™ et à guider la conception des essais de Phase Ib/II ultérieurs dans le CPNPC épidermoïde et non épidermoïde.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Macedonia
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Thessaloniki, Macedonia, Grèce, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
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Les sujets sont éligibles si tous les critères suivants sont remplis :
Âge
Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé. Diagnostic / Histologie
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) confirmé histologiquement ou cytologiquement, qui est :
Non squameux (par ex. adénocarcinome, carcinome à grandes cellules, CBNPC-NOS jugé non squameux), ou Squameux (si/quand ce bras est ouvert). Le diagnostic doit être documenté localement et vérifiable à la source. Stade / État de la maladie Stade IIIB / IIIC / IV ou CBNPC récurrent/métastatique non accessible à une chirurgie ou radiothérapie curative, selon la classification de stade AJCC 8ème édition.
La maladie est considérée comme un premier traitement métastatique/systémique :
Aucun traitement systémique antérieur pour la maladie avancée/métastatique dans cette ligne. Un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur ou une chimioradiothérapie de consolidation est autorisé s'il est terminé et si le sujet a rechuté en dehors de l'intervalle sans maladie défini par le protocole (par ex. rechute ≥ 6-12 mois après l'achèvement, selon le texte final du protocole).
Maladie mesurable Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 à l'imagerie de base. L'imagerie de base doit être réalisée dans les 28 jours précédant le Jour 1 (scanner thorax/abdomen/bassin ± contraste, plus IRM cérébrale si cliniquement indiqué).
État général ECOG ECOG 0 ou 1 au dépistage. Le sujet doit être ambulatoire et cliniquement suffisamment stable pour recevoir le traitement combiné (pembrolizumab + chimiothérapie ± Microlyvaq™).
Fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate (Seuils représentatifs - à finaliser numériquement dans la SOP du protocole, mais typiquement :) Numération des neutrophiles absolue (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion autorisée selon la norme institutionnelle avant l'inclusion).
AST et ALT ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN en cas de syndrome de Gilbert connu). Clairance de la créatinine / DFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m² (suffisant pour le pemetrexed/platine ; le seuil numérique final peut s'aligner sur l'étiquette du pemetrexed).
Coagulation : INR et TCA compatibles avec une biopsie sûre (si une biopsie est prévue) selon la politique du site.
Oxygénation : Aucune hypoxémie au repos jugée interdite pour un traitement sûr selon l'investigateur.
Disponibilité du tissu tumoral
Un matériel tumoral adéquat doit être disponible pour :
Évaluation PD-L1, extraction d'ADN/ARN (séquençage de l'exome entier / RNA-seq ou panel ciblé suffisant pour la découverte d'épitopes), support de typage HLA haute résolution, profilage spatial optionnel. Sources acceptables :
Biopsie récente à l'aiguille ou échantillon chirurgical (préféré), OU Bloc FFPE d'archives ou ≥ 15 lames non colorées avec une cellularité tumorale documentée. La cellularité tumorale doit répondre à l'exigence minimale d'entrée pour le séquençage et le score PD-L1 (macrodissection autorisée).
Biospecimen / Volonté translationnelle
Disposé et capable de fournir les échantillons sanguins requis aux moments définis par le protocole :
PBMC (pour ELISpot, ICS, séquençage TCR), Plasma/sérum (pour ADNtc, miRNA exosomal, cytokines), typage HLA. Disposé à autoriser l'expédition de ces biospecimens sous chaîne de traçabilité vers les laboratoires centraux.
Disposé à subir une biopsie optionnelle sous traitement (par ex. autour du Cycle 3 / ~Semaine 6-9) si, selon le jugement de l'investigateur, elle est cliniquement sûre et techniquement réalisable. Si non sûre, une biopsie liquide seule est acceptable.
Contraception / Statut reproductif Femmes en âge de procréer : test de grossesse négatif au dépistage et avant la première dose.
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude et pendant la fenêtre post-traitement définie par le protocole :
Typiquement ≥ 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab et ≥ 90 jours après la dernière dose de Microlyvaq™, la plus longue étant retenue (calendrier final selon le protocole).
Aucune intention de concevoir ou de donner des gamètes pendant cette fenêtre de protection. Consentement éclairé
Capable de comprendre et de signer le(s) consentement(s) éclairé(s), y compris :
Consentement principal de l'étude (chimiothérapie + pembrolizumab + Microlyvaq™), Consentement pour le profilage génomique / typage HLA, Consentement pour la biopsie sous traitement / leucaphérèse optionnelle (si applicable sur le site), Langage données/vie privée (conforme au RGPD). Disposé à se conformer aux visites de l'étude, au calendrier de dosage, à la surveillance de sécurité, aux questionnaires PRO (si inclus dans le sous-ensemble PRO), et au suivi de survie.
Critères d'exclusion :
Les sujets ne doivent répondre à aucun des critères suivants :
Traitement systémique antérieur en contexte métastatique Tout traitement systémique antérieur pour CBNPC métastatique / non résécable dans la ligne actuelle.
Exception : chimiothérapie, IO ou chimioradiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure autorisée si la rechute est survenue en dehors de l'intervalle d'exclusion défini par le protocole (par ex. rechute ≥ 6-12 mois après l'achèvement) ; l'intervalle exact sera spécifié.
Maladie oncogénique dépendante connue nécessitant une thérapie ciblée SOC Les sujets dont les tumeurs présentent des altérations actionnables pour lesquelles une thérapie ciblée approuvée est le traitement de première intention standard (par ex. mutation activatrice de l'EGFR, réarrangement ALK, réarrangement ROS1, certaines altérations ERBB2/HER2, saut d'exon 14 de MET, fusion RET, fusion NTRK, KRAS G12C lorsque la norme locale est une thérapie ciblée en première ligne) peuvent être exclus ou inclus uniquement dans des sous-cohortes spécifiques si autorisé par le plan statistique.
Justification : Il pourrait être contraire à l'éthique de priver de thérapies ciblées de première intention prouvées. Le protocole final définira si ces génotypes sont (a) exclus, (b) stratifiés, ou (c) orientés vers une cohorte exploratoire restreinte moléculairement.
Maladie du SNC non contrôlée Métastases cérébrales actives, symptomatiques ou maladie leptoméningée nécessitant une intervention locale immédiate.
Autorisé :
Les métastases cérébrales précédemment traitées/stables sont permises si :
Cliniquement stables, Sans corticostéroïdes à haute dose (par ex. > 10 mg équivalent prednisone par jour) pendant ≥ 14 jours avant le Jour 1, Aucun symptôme neurologique nouveau/aggravé pendant ≥ 2 semaines.
Exclu :
Dépendance continue aux stéroïdes au-dessus des seuils immunosuppresseurs, crises convulsives non contrôlées, effet de masse avec hypertension intracrânienne élevée, ou déficits neurologiques instables jugés dangereux.
Affections auto-immunes / à médiation immunitaire préoccupantes Maladie auto-immune active, non contrôlée, ayant nécessité une immunosuppression systémique > 10 mg/jour d'équivalent prednisone (ou agent immunosuppresseur biologique) dans les 14 jours précédant le Jour 1.
Antécédent d'effet indésirable lié à l'immunité (irAE) sévère (menaçant le pronostic vital) lors d'un traitement antérieur par PD-1/PD-L1/CTLA-4 (par ex. pneumonite de grade 4, myocardite, irAE neurologique qui ne s'est pas complètement résolu), sauf autorisation du moniteur médical.
Les troubles auto-immuns légers, stables et non susceptibles de s'exacerber sous blocage PD-1 (par ex. hypothyroïdie contrôlée sous substitution ; vitiligo ; diabète de type 1 stable sous insuline) peuvent être autorisés.
Infection active significative Toute infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV ou une hospitalisation au dépistage.
Virémie VHB, VHC ou VIH non contrôlée au-dessus des seuils du protocole :
VHB : charge virale élevée sans prise en charge antivirale appropriée. VHC : non traité, virémie à haut niveau avec décompensation hépatique continue. VIH : non contrôlé (par ex. pas sous traitement antirétroviral stable, CD4 en dessous d'un seuil de sécurité prédéfini) ; les seuils numériques finaux sont définis dans le protocole.
Tuberculose active ou autre infection opportuniste grave. Compromission pulmonaire cliniquement significative Pneumonite de base nécessitant des stéroïdes. Pneumonite à médiation immunitaire antérieure de grade ≥ 3 due à une thérapie par inhibiteur de point de contrôle qui ne s'est pas résolue à un grade ≤ 1.
Maladie pulmonaire interstitielle sévère, non contrôlée, qui rendrait le pembrolizumab plus une stimulation immunitaire expérimentale dangereuse.
Autres comorbidités graves non contrôlées Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral récent (typiquement < 6 mois).
Arythmie cliniquement significative non contrôlée. Hypertension sévère non contrôlée. Toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le traitement de l'étude d'un risque inacceptablement élevé (par ex. dérive ECOG, fragilité, malnutrition sévère).
Risque hémorragique / Inaptitude à la biopsie (Lorsqu'une biopsie est prévue) Saignement actif, cliniquement significatif ou coagulopathie qui ne peut être corrigée.
Numération plaquettaire ou état d'anticoagulation qui, selon le jugement de l'investigateur, rend la biopsie obligatoire dangereuse.
NOTE : Si un site/bras nécessite une biopsie sous traitement pour l'analyse principale et qu'elle est jugée dangereuse, le sujet peut toujours être éligible si le protocole autorise une participation par biopsie liquide uniquement dans ce bras. (Cela doit être explicitement autorisé pour éviter d'exclure les patients médicalement fragiles.) Hypersensibilité connue Hypersensibilité sévère connue (par ex. anaphylaxie) au pembrolizumab, à la chimiothérapie de base prévue (par ex. pemetrexed, carboplatine) malgré les stratégies de prémédication standard, ou aux excipients / composants adjuvants critiques de Microlyvaq™.
Dans les schémas contenant du pemetrexed : incapacité/réticence à recevoir la supplémentation obligatoire en folates et vitamine B12 et la prémédication par stéroïdes.
Dans les schémas à base de carboplatine : hypersensibilité antérieure au carboplatine non contrôlée non gérable par désensibilisation.
Grossesse / Allaitement Enceinte ou allaitante au dépistage. Intention de devenir enceinte (ou de rendre enceinte un partenaire) pendant le traitement de l'étude ou dans la fenêtre de contraception requise après la dernière dose.
Participation concomitante à des essais interventionnels confondants Inscription à un autre essai clinique interventionnel qui pourrait fausser les résultats d'efficacité/sécurité ou interférer avec le profilage immunitaire.
Exceptions :
Registres non interventionnels / observationnels, Certains essais de soins de support avec approbation du moniteur médical, Sous-études de combinaison approuvées par le protocole (si intégrées sous l'égide de Microlyvaq™ et planifiées statistiquement).
Toute condition interférant avec la conformité au protocole
Incapacité ou réticence à se conformer à :
Visites programmées, Collectes de biospecimens (pour typage HLA, isolation de PBMC, ADNtc, etc.), Calendrier d'imagerie (toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 9-12 semaines), Suivi de sécurité et questionnaires PRO (si sous-ensemble PRO), Appels de suivi de survie environ toutes les 12 semaines après le traitement. Situations cognitives, psychiatriques ou sociales qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcheraient une participation et un suivi sûrs et fiables.
Notes / Clarifications opérationnelles
Faisabilité du typage HLA et du séquençage :
Le sujet doit avoir suffisamment d'ADN/ARN tumoral viable + PBMC pour permettre :
WES / RNA-seq ou séquençage ciblé équivalent pour la découverte de néoantigènes, Typage HLA-A/B/C haute résolution. Si un sujet ne peut générer un ensemble d'épitopes personnalisés viable (par ex. matériel insuffisant pour la conception de l'immunogène), ce sujet peut être inéligible pour le dosage de Microlyvaq™ mais pourrait être éligible pour le suivi de sécurité / les cohortes de référence SOC, selon la structure du bras.
Métastases cérébrales :
Les métastases cérébrales traitées, stables, asymptomatiques sont autorisées. Cela est important dans le CBNPC métastatique de première ligne, car exclure toutes les métastases cérébrales rendrait l'essai cliniquement non pertinent. L'exclusion clé est la maladie du SNC non contrôlée nécessitant des stéroïdes/radiothérapie/chirurgie urgents.
Altérations oncogéniques actionnables :
Le protocole final doit indiquer explicitement si EGFR/ALK/ROS1/etc. sont :
exclus entièrement, autorisés mais stratifiés, ou déviés vers des cohortes exploratoires « post-thérapie ciblée standard ». Cela est à la fois éthique et réglementaire : on ne veut pas randomiser quelqu'un loin d'un SOC mondialement reconnu, dirigé par mutation.
Maladie auto-immune :
La barrière n'est pas « aucun antécédent auto-immun jamais ». C'est « aucune activité auto-immune non contrôlée, à haut risque, qui risquerait de s'exacerber de manière catastrophique lorsque nous administrons un vaccin personnalisé polarisant Th1 + un blocage PD-1. »
Fenêtre de contraception :
Doit s'aligner sur l'étiquette du pembrolizumab et sur toute donnée de toxicité reproductive de Microlyvaq™ (par ex. fenêtres de ≥ 120 jours / ≥ 90 jours). Gardez cela harmonisé dans les documents patient, le manuel de pharmacie et le consentement.
Ce bloc de critères est destiné à l'inspection : il protège la sécurité, préserve l'interprétabilité des points finaux immunitaires, garantit que nous pouvons réellement fabriquer/livrer un lot personnalisé de Microlyvaq™, et maintient la population conforme aux standards du pembrolizumab+chimiothérapie de première ligne dans le CBNPC avancé.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Microlyvaq™ + carboplatine AUC 5, pemetrexed 500 mg/m², pembrolizumab (Squelette non-épidermoïde)
Bras A : Microlyvaq™ + Carboplatine + Pémétrexed + Pembrolizumab (CPNPC non épidermoïde) Population cible : Adultes atteints d'un CPNPC non épidermoïde avancé/métastatique (adénocarcinome, à grandes cellules, ou CPNPC-NOS jugé non épidermoïde) en première ligne de traitement systémique, sans thérapie systémique antérieure pour la maladie métastatique. Schéma thérapeutique : Les patients reçoivent un vaccin multi-épitope personnalisé Microlyvaq™ (affiné par IA/ML et quantique, dérivé du séquençage complet de l'exome tumoral/séquençage d'ARN et du typage HLA haute résolution) administré par voie intradermique ou sous-cutanée (selon le manuel de pharmacie), avec du carboplatine AUC 5, du pémétrexed 500 mg/m² et du pembrolizumab aux doses et selon le calendrier spécifiés par le protocole. Microlyvaq™ est administré en injection initiale au Cycle 1 Jour 1 (± fenêtre), avec des rappels vers le Cycle 2 (~ Semaine 3) et le Cycle 3 (~ Semaine 6), et des doses d'entretien/rappel facultatives alignées sur le pembrolizumab (± pémétrexed) en entretien. |
1. Intervention expérimentale 1.1 Microlyvaq™ (Immunothérapeutique multi-épitope personnalisé) Une immunothérapie multi-épitope spécifique au patient, composée algorithmiquement et fabriquée selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Chaque lot de Microlyvaq™ du sujet est construit en utilisant : Séquençage de l'exome complet (WES), RNA-seq de la tumeur de ce sujet, ADN normal apparié (lorsqu'il est disponible), Typage HLA haute résolution, Classement d'immunogénicité des épitopes par IA/ML (spécificité tumorale, clonalité, risque d'échappement, biais Th1), Modélisation quantique du couplage moléculaire / stabilité énergétique peptide-HLA-TCR. Le produit final contient intentionnellement : Épitopes restreints de classe I (pour les cellules T cytotoxiques CD8⁺), Épitopes restreints de classe II (pour le soutien des cellules auxiliaires Th1 CD4⁺ et la durabilité), Tous criblés pour la fabricabilité, la stérilité et la sécurité (BPF, libération par le pharmacien responsable). Formulation / administration Multi-peptides (ou co-formulation peptide-adjuvant) administrée par voie intradermique/sous-cutanée (voie finalisée dans le manuel de pharmacie). Co-administré avec un immunostimulant orienté Th1 |
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Comparateur actif: Microlyvaq™ + carboplatine AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Schéma adapté pour le carcinome épidermoïde)
Bras A : Microlyvaq™ + carboplatine AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (CPNPC épidermoïde) Population cible / strate : Adultes atteints de CPNPC épidermoïde avancé/métastatique dans le cadre d'un traitement systémique de première intention, sans traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique dans cette ligne de traitement. Schéma thérapeutique : Les patients reçoivent Microlyvaq™ personnalisé (découverte d'épitopes pilotée par IA/ML, criblage de stabilité moléculaire quantique, conception polarisée Th1) plus carboplatine AUC 5, paclitaxel 175 mg/m², et pembrolizumab selon les doses et le calendrier spécifiés dans le protocole. Le dosage de Microlyvaq™ suit la même structure de base prime/boost que le bras non épidermoïde : Prime : Cycle 1 (Jour 1 ± fenêtre) Boost 1 : ~Semaine 3 (Cycle 2) Boost 2 : ~Semaine 6 (Cycle 3) Rappels optionnels supplémentaires alignés sur la maintenance par pembrolizumab. Les mêmes règles d'observation, de sécurité et de surveillance de la réactogénicité s'appliquent que dans le bras non épidermoïde. |
1. Intervention expérimentale 1.1 Microlyvaq™ (Immunothérapeutique multi-épitope personnalisé) Une immunothérapie multi-épitope spécifique au patient, composée algorithmiquement et fabriquée selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Chaque lot de Microlyvaq™ du sujet est construit en utilisant : Séquençage de l'exome complet (WES), RNA-seq de la tumeur de ce sujet, ADN normal apparié (lorsqu'il est disponible), Typage HLA haute résolution, Classement d'immunogénicité des épitopes par IA/ML (spécificité tumorale, clonalité, risque d'échappement, biais Th1), Modélisation quantique du couplage moléculaire / stabilité énergétique peptide-HLA-TCR. Le produit final contient intentionnellement : Épitopes restreints de classe I (pour les cellules T cytotoxiques CD8⁺), Épitopes restreints de classe II (pour le soutien des cellules auxiliaires Th1 CD4⁺ et la durabilité), Tous criblés pour la fabricabilité, la stérilité et la sécurité (BPF, libération par le pharmacien responsable). Formulation / administration Multi-peptides (ou co-formulation peptide-adjuvant) administrée par voie intradermique/sous-cutanée (voie finalisée dans le manuel de pharmacie). Co-administré avec un immunostimulant orienté Th1 |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (OS) : le classement des épitopes par IA, la quantification énergétique, l'ingénierie du répertoire des TCR, l'effondrement de l'ADNct, le remodelage spatial immunitaire - sont au service de l'extension sûre de l'OS. Les sujets vivants à la date de coupure sont censurés à la dernière date de vie connue.
Délai: Statut de survie évalué approximativement toutes les 12 semaines pendant le suivi à long terme, jusqu'à la fin de l'étude, jusqu'à environ 36 mois.
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La survie globale correspond au délai entre la première dose du traitement de l'étude et le décès, quelle qu'en soit la cause.
La survie sera résumée à l'aide de courbes de Kaplan-Meier ; les comparaisons entre les bras utiliseront un modèle de Cox stratifié pour estimer les rapports de risque (HR) avec des intervalles de confiance à 95 % (IC).
Si des risques non proportionnels sont détectés, le temps de survie moyen restreint (RMST) sera utilisé.
Les facteurs de stratification peuvent inclure le score de proportion PD-L1 (TPS), le statut tabagique, le statut de mutation actionnable (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) et la région géographique.
Les traitements anticancéreux ultérieurs après progression ne réinitialiseront pas le temps de survie (stratégie de traitement-politique).
Les patients perdus de vue seront censurés à la dernière date où ils étaient connus vivants.
La survie globale sera évaluée dans deux cohortes histologiques non randomisées : Bras 1 (CPNPC épidermoïde) : Microlyvaq™ + carboplatine + paclitaxel + pembrolizumab ; Bras 2 (CPNPC non épidermoïde) : Microlyvaq™ + carboplatine + pemetrexed + pembrolizumab (avec support en folate/B12 et stéroïdes).
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Statut de survie évalué approximativement toutes les 12 semaines pendant le suivi à long terme, jusqu'à la fin de l'étude, jusqu'à environ 36 mois.
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Taux de réponse objective (TRO ; RC+RP confirmés) : Le vaccin Microlyvaq™ est administré dans une « fenêtre de susceptibilité » : juste au moment où la chimiothérapie a induit une mort cellulaire immunogène et où le pembrolizumab a levé les freins PD-1 sur les lymphocytes T épuisés.
Délai: Fenêtre de confirmation : La réponse doit être confirmée 8 semaines après le premier appel CR/PR, donc généralement vers la semaine 14 pour les premiers répondants.Cadence de mise à jour : À chaque point d'imagerie : 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis 12 semaines par la suite.
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Dans Microlyvaq™, le TRO ne se limite pas à « la tumeur rétrécit-elle ? ». Il s'agit de « notre signal de contrôle informé par l'IA / l'apprentissage automatique / la quantique force-t-il réellement le système immunitaire de la tumeur à entrer dans l'état de destruction que nous avons prédit, selon le calendrier prévu ». • Chaque lot de Microlyvaq™ n'est pas une référence commerciale fixe. C'est une charge utile composée par calcul d'environ 17 à 25 épitopes, chacun sélectionné spécifiquement pour ce patient précis par IA/apprentissage automatique, associé à une modélisation énergétique quantique pour maximiser la présentation productive des peptides par le HLA, la géométrie stable de l'engagement du TCR et la résistance à l'échappement immunitaire de la tumeur. Dans Microlyvaq™, le TRO ne se limite pas à « la tumeur rétrécit-elle ? ». Il s'agit de « notre signal informé par l'IA / l'apprentissage automatique / la quantique force-t-il réellement le système immunitaire de la tumeur à entrer dans l'état de destruction que nous avons prédit, selon le calendrier prévu ». |
Fenêtre de confirmation : La réponse doit être confirmée 8 semaines après le premier appel CR/PR, donc généralement vers la semaine 14 pour les premiers répondants.Cadence de mise à jour : À chaque point d'imagerie : 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis 12 semaines par la suite.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS) : Temps entre la randomisation et le premier des événements suivants : 1. Progression selon RECIST v1.1 (évaluateur), ou 2. Décès quelle qu'en soit la cause. L'analyse de sensibilité utilise les appels de progression en aveugle du comité d'évaluation externe.
Délai: Délai : De la ligne de base (scanner dans les 28 jours précédant le jour 1) jusqu'à la fin de l'étude, avec des évaluations tumorales toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines par la suite (jusqu'à environ 24 mois).
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Si la SSP s'améliore de manière significative et correspond aux résultats immunologiques (suppression de l'ADN tumoral circulant, clones TCR durables, infiltration intratumorale CD8⁺/Th1 maintenue), cela constitue une validation mécanistique solide. La SSP mesure si le nouveau répertoire immunitaire que nous avons conçu (clonotypes TCR polyfonctionnels, persistants, soutenus par Th1) est effectivement capable de maintenir la tumeur dans un état supprimé sous des contraintes du monde réel - privation métabolique, exclusion stromale, suppression myéloïde, hétérogénéité spatiale - une fois la vague cytotoxique initiale terminée. |
Délai : De la ligne de base (scanner dans les 28 jours précédant le jour 1) jusqu'à la fin de l'étude, avec des évaluations tumorales toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines par la suite (jusqu'à environ 24 mois).
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Durée de la réponse (DoR) pour les répondeurs confirmés (CR/PR)
Délai: À partir de la fin du suivi sous traitement, l'état de survie est évalué environ toutes les 12 semaines jusqu'à la fin de l'étude, jusqu'à environ 36 mois.
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La durée de réponse (DoR) est définie, pour les participants ayant une réponse complète ou partielle confirmée (CR/PR), comme le temps écoulé entre la première réponse documentée et la progression selon RECIST v1.1 ou le décès ; les participants sans événement sont censurés à la dernière évaluation tumorale adéquate.
La DoR sera résumée à l'aide de courbes de Kaplan-Meier chez les répondeurs, avec la médiane de la DoR et des intervalles de confiance à 95 %, et des analyses de sensibilité utilisant une revue indépendante par le comité d'évaluation externe (ERC) et une censure alternative au début d'une nouvelle thérapie anticancéreuse.
Des analyses exploratoires peuvent superposer la cinétique de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pendant la DoR pour montrer la durabilité moléculaire parallèlement à la durabilité radiologique, comme indicateur de la persistance des réponses des lymphocytes T induites par le vaccin et de la stratégie sous-jacente de sélection des épitopes.
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À partir de la fin du suivi sous traitement, l'état de survie est évalué environ toutes les 12 semaines jusqu'à la fin de l'étude, jusqu'à environ 36 mois.
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Taux de contrôle de la maladie (DCR) : RC + RP + maladie stable durable (MS ≥6 semaines au premier examen programmé après le référencement).
Délai: De la première évaluation tumorale postérieure à la ligne de base (environ la semaine 6) jusqu'à la confirmation du contrôle de la maladie, avec des évaluations tumorales toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à environ 24)
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Taux de contrôle de la maladie (DCR) : Proportion de patients présentant une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une maladie stable (SD) durant ≥ 6 semaines au moment ou au-delà de la première évaluation tumorale post-inclusion prévue, selon RECIST v1.1. Dans le CBNPC métastatique, le DCR capture non seulement une réduction tumorale évidente mais aussi une "impasse immuno-médiée" durable, où Microlyvaq™ peut convertir des lésions immunologiquement froides, riches en cellules myéloïdes, en tumeurs inflammées, infiltrées de lymphocytes T qui cessent de progresser mais ne régressent pas complètement. Analyse : Proportion (avec intervalle de confiance à 95 %) dans l'ensemble d'analyse complet avec maladie mesurable ; comparaisons entre les bras utilisant une régression logistique et/ou les méthodes de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifiées par des facteurs pré-spécifiés. |
De la première évaluation tumorale postérieure à la ligne de base (environ la semaine 6) jusqu'à la confirmation du contrôle de la maladie, avec des évaluations tumorales toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à environ 24)
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Temps jusqu'à la réponse (TTR) : Chez les répondeurs, délai entre la randomisation et la première CR/PR confirmée.
Délai: Première évaluable : Premier scanner avec CR/PR (~Semaine 6).Ancre de confirmation : Les réponses ne sont comptées qu'une fois confirmées 4 à 8 semaines plus tard (donc TTR confirmé pour les répondeurs précoces ~Semaine 10-14).
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Le schéma prime/boost de Microlyvaq™ est synchronisé en phase avec les fenêtres temporelles de chimio/pembro, lorsque la libération d'antigène, le relâchement des points de contrôle et l'accès vasculaire sont maximisés. Si nous avons correctement synchronisé le timing, les réponses ne devraient pas être mystérieusement retardées ; elles devraient commencer à apparaître dans ces fenêtres synchronisées. Un long délai avec des réponses tardives de "rattrapage" pourrait signaler un déphasage de u(t).
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Première évaluable : Premier scanner avec CR/PR (~Semaine 6).Ancre de confirmation : Les réponses ne sont comptées qu'une fois confirmées 4 à 8 semaines plus tard (donc TTR confirmé pour les répondeurs précoces ~Semaine 10-14).
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Incidence des événements indésirables émergents du traitement (EIET)
Délai: Depuis la première dose de tout médicament de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose de tout médicament de l'étude (jusqu'à environ 12 mois, selon la durée du traitement).
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L'incidence, la gravité et la relation avec le traitement de l'étude seront résumées par bras pour tous les événements indésirables émergents du traitement (EIET), y compris les EIET de grade ≥3 et les EIET entraînant l'arrêt du traitement.
Des tableaux d'incidence par bras et des taux d'incidence ajustés à l'exposition seront présentés.
Une revue narrative sera fournie pour tout EIET inflammatoire systémique sévère associé temporellement à Microlyvaq™.
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Depuis la première dose de tout médicament de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose de tout médicament de l'étude (jusqu'à environ 12 mois, selon la durée du traitement).
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Délai jusqu'à la détérioration soutenue des symptômes pulmonaires LC13 (dyspnée, toux, douleur thoracique)
Délai: De la valeur initiale (jour 1) jusqu'à la première détérioration soutenue du score LC13 ou au décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à environ 24 mois.
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Temps entre la valeur de base et la première aggravation ≥10 points par rapport à la valeur de base dans les items de symptômes pulmonaires EORTC QLQ-LC13 prédéfinis (dyspnée, toux, douleur thoracique) confirmée (c'est-à-dire persistante) lors de l'évaluation programmée suivante ; un décès avant la prochaine évaluation est considéré comme une détérioration dans l'analyse primaire.
Ce critère d'évaluation examine si le traitement retarde l'aggravation cliniquement significative des symptômes pulmonaires (les patients respirent mieux, toussent moins et ont moins de douleurs thoraciques).
Le temps jusqu'à la détérioration sera analysé à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier avec des rapports de risque de Cox stratifiés et des intervalles de confiance à 95 % ; des modèles mixtes pour mesures répétées (MMRM) seront utilisés pour décrire les changements moyens des symptômes au fil du temps comme analyses de soutien.
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De la valeur initiale (jour 1) jusqu'à la première détérioration soutenue du score LC13 ou au décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à environ 24 mois.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables graves (EIG) liés à la procédure
Délai: Du début de l'étude (Jour 1) jusqu'à la fin de l'étude, jusqu'à environ 36 mois.
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Pourcentage de participants avec ≥ 1 événement indésirable grave jugé lié aux procédures obligatoires du protocole (par exemple, biopsies tumorales, leucaphérèses), tels que saignement, pneumothorax, sepsis ou instabilité hémodynamique.
Les événements seront codés à l'aide de MedDRA et résumés de manière descriptive, la valeur principale rapportée étant la proportion de participants ayant subi au moins un événement indésirable grave lié à la procédure.
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Du début de l'étude (Jour 1) jusqu'à la fin de l'étude, jusqu'à environ 36 mois.
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Évolution par rapport au niveau de base du score de l'état de santé global/qualité de vie (QdV) de l'EORTC QLQ-C30
Délai: De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à environ 36 mois, avec des évaluations EORTC QLQ-C30 recueillies lors des visites d'étude programmées (environ toutes les 3 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 9 à 12 semaines par la suite).
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L'évolution par rapport à la valeur initiale du score de l'état de santé général/qualité de vie de l'EORTC QLQ-C30 sera évaluée au fil du temps ; la variation moyenne par rapport à la valeur initiale et la proportion de participants présentant une évolution cliniquement significative (amélioration ou aggravation ≥ 10 points) seront rapportées.
L'analyse utilisera un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) avec des effets fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement-temps et le score initial.
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De la ligne de base (Jour 1) jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à environ 36 mois, avec des évaluations EORTC QLQ-C30 recueillies lors des visites d'étude programmées (environ toutes les 3 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 9 à 12 semaines par la suite).
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Proportion de patients atteignant une réponse moléculaire majeure (RMM) de l'ADN tumoral circulant (ADNtc)
Délai: De la valeur de référence (échantillon avant traitement) à la première évaluation de l'ADN tumoral circulant sous traitement, à environ la semaine 6 (avec une fenêtre d'évaluation pouvant s'étendre jusqu'à la semaine 9).
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Le ctDNA MMR est défini comme une réduction prédéfinie importante (par exemple, ≥80-90 %) par rapport à la valeur de base de la fraction d'allèle variant de l'ADN tumoral circulant pour les variants conducteurs ou troncaux spécifiques au patient au premier point de repère sous traitement.
La valeur rapportée principale est la proportion de patients présentant un ctDNA MMR ; des analyses exploratoires évalueront les associations entre le ctDNA MMR et le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
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De la valeur de référence (échantillon avant traitement) à la première évaluation de l'ADN tumoral circulant sous traitement, à environ la semaine 6 (avec une fenêtre d'évaluation pouvant s'étendre jusqu'à la semaine 9).
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Expansion et Persistance des Clonotypes TCR Associés au Vaccin
Délai: Du point de départ (pré-vaccination) jusqu'aux évaluations post-vaccination aux moments clés d'environ la semaine 6, la semaine 13, la semaine 25, et jusqu'à 90 jours après la dernière dose immunologiquement active.
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La variation par rapport à la valeur initiale de la fréquence des clonotypes du récepteur des lymphocytes T (TCR) spécifiques aux épitopes sélectionnés par Microlyvaq™ sera quantifiée dans le sang périphérique (et, si disponible, dans le tissu tumoral).
La valeur rapportée sera la variation en multiples par rapport à la valeur initiale de l'abondance des clonotypes liés au vaccin à des points temporels prédéfinis après la vaccination.
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Du point de départ (pré-vaccination) jusqu'aux évaluations post-vaccination aux moments clés d'environ la semaine 6, la semaine 13, la semaine 25, et jusqu'à 90 jours après la dernière dose immunologiquement active.
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Évolution par rapport à la valeur de base des réponses des lymphocytes T polyfonctionnels Th1/cytotoxiques (ELISpot/ICS)
Délai: Baseline (Jour 1, pré-vaccination) et environ Semaine 13 après le début du traitement.
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Variation par rapport à la ligne de base de la fréquence (pourcentage) des lymphocytes T spécifiques de l'antigène produisant plusieurs cytokines Th1/cytotoxiques (par exemple, IFN-γ, TNF-α, IL-2, avec ou sans granzyme/perforine) après restimulation ex vivo avec des épitopes sélectionnés par Microlyvaq™, mesurée par ELISpot et/ou par marquage intracellulaire des cytokines (ICS).
La valeur rapportée sera la variation moyenne (et/ou médiane) par rapport à la ligne de base de la fréquence des lymphocytes T polyfonctionnels, reflétant l'activation immunitaire Th1/cytotoxique induite par le vaccin.
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Baseline (Jour 1, pré-vaccination) et environ Semaine 13 après le début du traitement.
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Variation par rapport à la ligne de base de la densité des lymphocytes T CD8⁺ intratumoraux
Délai: Biopsie de référence (pré-traitement, Jour 1) et biopsie sous traitement vers la semaine 13 après le début du traitement de l'étude.
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Changement par rapport à la valeur initiale de la densité des lymphocytes T CD8⁺ intratumoraux (dans les nids tumoraux) entre les biopsies initiales et sous traitement.
La valeur rapportée sera le changement moyen (et/ou médian) par rapport à la valeur initiale de la densité des lymphocytes T CD8⁺, reflétant une infiltration T intratumorale accrue.
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Biopsie de référence (pré-traitement, Jour 1) et biopsie sous traitement vers la semaine 13 après le début du traitement de l'étude.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Biogenea2
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Les données dé-identifiées au niveau des participants suivantes seront incluses :
Données d'efficacité clinique de base. Démographie et caractéristiques de la maladie à l'inclusion (par ex. âge, sexe, statut fonctionnel ECOG, histologie, strates du score de proportion tumorale PD-L1, présence/absence de mutations oncogènes actionnables).
Attribution du traitement (bras d'étude) et exposition au traitement (dates et nombre de cycles de Microlyvaq™, pembrolizumab, chimiothérapie à base de platine/taxane ou pemetrexed).
Évaluations de la réponse tumorale selon RECIST v1.1 (mesures des lésions cibles, meilleure réponse globale, statut de confirmation).
Critères d'évaluation temporels : survie sans progression (SSP), durée de la réponse (DoR), survie globale (OS) et informations de censure (dates et raisons).
Statut de contrôle de la maladie aux temps définis par le protocole. Thérapies anticancéreuses concomitantes reçues après l'arrêt du traitement de l'étude.
Délai de partage IPD
Le package IPD décrit ci-dessus sera préparé après :
Verrouillage de la base de données pour l'analyse clinique primaire de la cohorte/bras concerné, Résolution de toutes les questions de sécurité graves pour cet ensemble d'analyse, Acceptation ou présentation publique/publication des résultats d'efficacité primaire et des principaux résultats de sécurité.
Un dictionnaire structuré / codebook (définitions des variables, dérivations, règles de censure) accompagnera les IPD partagés afin que les chercheurs externes puissent interpréter les champs sans avoir besoin d'accéder aux SOP internes.
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- ANALYTIC_CODE
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .