Klinická studie terapeutické účinnosti in-silico navržených, inspirovaných strojovým učením a kvantově-molekulárně vázaných personalizovaných neoantigenních vakcín Microlyvaq™ u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (Microlyvaq™)
Klinická studie terapeutické účinnosti in-silico navržených, inspirovaných strojovým učením a kvantově-molekulárně propojených personalizovaných neoantigenních vakcín Microlyvaq™ u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
Microlyvaq™ je klinická studie první linie, nerandomizovaná, dvouramenná, u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). V obou ramenech pacienti dostávají personalizovanou multiepitopovou vakcínu (Microlyvaq™) navíc k standardní chemoimunoterapii, přičemž léčba je přizpůsobena histologii:
Rameno 1 – dlaždicobuněčný NSCLC: Microlyvaq™ + karboplatina AUC 5 + paklitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab Rameno 2 – nedlaždicobuněčný NSCLC: Microlyvaq™ + karboplatina AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab Protože se jedná o nerandomizovanou studii, pacienti jsou přiřazeni do ramen na základě histologie nádoru (dlaždicobuněčný vs. nedlaždicobuněčný), nikoli náhodným přidělením.
Jádrem problému, který řeší, je skutečnost, že i při léčbě pembrolizumabem a chemoterapií odpovídající histologii mnoho pacientů buď vůbec nereaguje, nebo reaguje krátce a poté dochází k progresi. Nádory unikají tím, že vyčerpávají T lymfocyty, vylučují je z nádorového ložiska, vyvíjejí ztrátu antigenů a udržují supresivní myeloidní a stromální niky. Microlyvaq™ je navržen tak, aby překonal tyto mechanismy rezistence aktivním vytvořením nové, trvalé, polyfunkční protinádorové imunity, místo aby se spoléhal pouze na již existující T lymfocyty.
Zde je princip fungování. Každému pacientovi je sekvenován nádor (celý exom a RNA-seq), aby byly identifikovány jak známé antigeny spojené s rakovinou plic (např. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE), tak privátní neoantigeny vytvořené specifickými mutacemi, fúzemi a sestřihovými variantami tohoto nádoru. Z tohoto velkého souboru antigenů modely strojového učení ohodnotí každý kandidátní epitop pro konkrétního pacienta. Modely zohledňují předpokládanou prezentaci HLA třídy I a II, jak efektivně bude antigen skutečně zpracován a prezentován, zda je exprimován v nádoru, ale ne ve zdravé tkáni, jak je zásadní pro většinu maligních buněk (aby se zabránilo snadnému úniku), a zda je pravděpodobné, že vyvolá funkční, nevyčerpané odpovědi T lymfocytů. Nejedná se o obecné hodnocení; je individualizováno pro každého pacienta.
Nejslibnější epitopy poté podstoupí hodnocení kvantové molekulární vazby. Namísto pouhého zjišťování, zda se peptid váže na daný HLA, modelování Microlyvaq™ simuluje peptid-MHC komplex jako fyzikální systém a přibližně řeší Ĥψ = Eψ, aby odhadlo, zda peptid vytvoří stabilní, nízkonergetickou, prezentaci schopnou konformaci, na kterou se může navázat realistický receptor T lymfocytů bez vysoké energetické ztráty. Epitopy, které vypadají dobře v jednoduchých vazebných testech, ale u nichž se předpovídá nestabilita, přechodnost nebo geometrická nepřístupnost pro TCR, jsou vyloučeny. Zbývající soubor epitopů je upraven tak, aby: (1) rekrutoval silné CD8⁺ cytotoxické T lymfocyty, které mohou zabíjet nádorové buňky, a (2) rekrutoval CD4⁺ Th1 pomocné T lymfocyty, které produkují IFN-γ, TNF-α a IL-2 k udržení a podpoře těchto zabíječů. Vakcína je tedy záměrně multiepitopová, Th1 orientovaná a pacientově specifická.
Každá personalizovaná šarže Microlyvaq™ je vyrobena podle GMP a podávána v rámci prime-boost série synchronizovaně s pembrolizumabem a vhodnou chemoterapeutickou kostrou pro histologické rameno pacienta (karboplatina/paklitaxel pro dlaždicobuněčný; karboplatina/pemetrexed pro nedlaždicobuněčný). Načasování je záměrné: chemoterapie indukuje imunogenní smrt nádorových buněk a uvolňování antigenů a přechodně "otevírá" nádorové mikroprostředí, zatímco pembrolizumab zvedá PD-1 zprostředkované brzdy vznikajících T lymfocytů. Microlyvaq™ je podáván v tomto zranitelném okně, aby rozšířil klony zakódované vakcínou právě tehdy, když je nový antigen vystaven a suprese je částečně uvolněna. Cílem je dosáhnout rychlého zmenšení nádoru, poté trvalého imunitního tlaku na reziduální onemocnění, plus rozšíření epitopů – kdy imunitní systém začne rozpoznávat další nádorové cíle nad rámec těch ve vakcíně, což ztěžuje únik.
Samotná studie je strukturována jako bezproblémová, adaptivní, nerandomizovaná studie fáze I/IIa se dvěma předdefinovanými rameny založenými na histologii (dlaždicobuněčný vs. nedlaždicobuněčný) spíše než randomizovaným přidělením léčby. Primární raný cílový ukazatel je objektivní míra odpovědi (RECIST v1.1). Klíčové sekundární cílové ukazatele zahrnují dobu bez progrese, délku odpovědi a celkové přežití. Studie navíc zahrnuje signály translace v reálném čase jako rozhodovací body, včetně:
- polyfunkčních Th1 a CD8⁺ odpovědí na epitopy vakcíny pomocí ELISpot/ICS,
- trvalé expanze a perzistence TCR klonotypů spojených s vakcínou v krvi a, pokud je to možné, v nádoru,
- rychlého poklesu cirkulující nádorové DNA jako časného molekulárního markeru odstranění nádoru,
- zvýšené infiltrace nádoru CD8⁺ a Th1 buňkami, a
- přestavby nádorového mikroprostředí od supresivních myeloidních stavů. Pokud dané histologické rameno vykazuje silné klinické odpovědi spolu s těmito imunitními/molekulárními signály, toto rameno může bezproblémově expandovat do potvrzení s dostatečnou silou pro přežití. Pokud ne, předdefinovaná pravidla pro futilititu umožňují toto rameno zastavit, vše v rámci tohoto nerandomizovaného, adaptivního rámce.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je časná studie fáze I, nerandomizovaná, otevřená, histologicky stratifikovaná, dvouramenná intervenční studie hodnotící Microlyvaq™, personalizovanou vícepivotovou peptidovou vakcínu, v kombinaci s prvním linií pembrolizumabu a platinové chemoterapie u dospělých s pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).
Pacienti jsou zařazeni do léčebného ramene pouze podle histologie nádoru (bez randomizace):
- Rameno 1 (skvamocelulární NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatina AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Rameno 2 (neskvamocelulární NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatina AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, se standardní premedikací folátem, vitaminem B12 a kortikosteroidy.
Odůvodnění a nenaplněná potřeba Pembrolizumab plus platinová chemoterapie je standardní možností první linie u metastatického NSCLC a zlepšuje přežití ve srovnání s chemoterapií samotnou. Mnoho pacientů však nikdy neodpoví a respondenti často zažívají časnou progresi. Současné biomarkery (např. exprese PD-L1 nebo tumor mutační zátěž) spolehlivě nepředpovídají trvalý přínos. Hlavní příčiny selhání zahrnují neúplné nebo vyčerpané repertoáry T-buněk reaktivních na nádor, stromální a vaskulární bariéry pro infiltraci T-buněk, imunosupresivní myeloidní a cytokinové prostředí, metabolická omezení v mikroprostředí nádoru a antigenní únik pod imunitním tlakem. Uvolnění inhibice zprostředkované PD-1, dokonce i společně s uvolněním antigenu indukovaným chemoterapií, často negeneruje udržitelnou, diverzifikovanou, polyfunkční protinádorovou imunitní odpověď.
Microlyvaq™ je navržen tak, aby každému pacientovi zavedl de novo, výpočetně definovanou sadu nádorově orientovaných specificit T-buněk, které jsou přizpůsobeny individuálnímu mutačnímu a antigennímu profilu nádoru, sladěny s HLA genotypem pacienta a upřednostňují klonálně významné, obtížně ztratitelné léze, aby se snížil únik ztrátou antigenu. Vakcína je podávána v režimu prime-boost záměrně synchronizovaném s pembrolizumabem a histologicky vhodnou chemoterapeutickou kostrou.
Základní hypotézou časné fáze I je, že personalizovaná vícepivotová vakcína může být bezpečně integrována se standardní chemoimunoterapií, vyvolá měřitelné polyfunkční odpovědi T-buněk a příznivé změny biomarkerů a může poskytnout předběžné signály hlubších a trvalejších klinických odpovědí, než by se očekávalo u chemoimunoterapie samotné, čímž odůvodní pozdější fáze studií.
Platforma Microlyvaq™ (profilování nádoru a výběr epitopů) U každého účastníka je nádorový materiál analyzován pomocí sekvenování nové generace a typizace HLA za účelem vytvoření pacientem specifického souboru kandidátních antigenů, včetně privátních neoantigenů (z nesynonymních mutací, indelů, fúzí nebo variant sestřihu) a vybraných nádorově asociovaných antigenů, které jsou v NSCLC nadměrně exprimovány. Systém skórování založený na AI/strojovém učení hodnotí každý kandidátní epitop s ohledem na předpokládanou vazbu HLA, zpracování a prezentaci, specificitu pro nádor, klonalitu a pravděpodobnost imunitního úniku. Kvantově inspirované strukturální modelování je pak použito k dalšímu upřednostnění peptidů předpovězených k tvorbě stabilních peptid-MHC komplexů, které jsou přístupné receptorům T-buněk. Z tohoto procesu je vybrán konečný panel peptidů třídy I a II, který tvoří personalizovanou šarži Microlyvaq™ pro daného pacienta.
Algoritmus výběru epitopů je „kontextově uvědomělý“ vůči plánované chemoterapeutické kostře (karboplatina/paclitaxel v rameni 1 vs karboplatina/pemetrexed v rameni 2), uznávající, že tyto režimy rozdílně formují vzorce smrti nádorových buněk, remodelace cév a stromatu a přechodné změny v lymfoidních a myeloidních kompartmentech. Panely jsou proto optimalizovány s ohledem jak na biologii nádoru pacienta, tak na očekávané léčbou indukované imunitní prostředí.
Výroba a podávání Microlyvaq™ je vyráběn za podmínek správné výrobní praxe (GMP). Vybrané peptidy jsou syntetizovány, purifikovány a smíchány do vícepivotové peptidové formulace, se standardním testováním identity, čistoty, sterility a endotoxinů a ověřením řetězce identity a řetězce opatrovnictví. Ukazatele proveditelnosti zahrnují podíl zařazených pacientů, u kterých může být šarže Microlyvaq™ úspěšně vygenerována a uvolněna v klinicky relevantním časovém okně od biopsie k první vakcinaci, stejně jako logistický výkon napříč výrobou, skladováním, přepravou a manipulací na místě.
Vakcína je podávána subkutánní nebo intradermální injekcí (konečná cesta definována v protokolu) v režimu prime-boost koordinovaném s pembrolizumabem a chemoterapií (např. prime v cyklu 1 následovaný boosty v následujících cyklech a, je-li to vhodné, během udržovací léčby pembrolizumabem). Standardní premedikace a pozorování po dávce se používají ke sledování lokálních a systémových reakcí.
Cíle a hodnocení studie Protože se jedná o časnou nerandomizovanou studii fáze I, primární zaměření je na bezpečnost, snášenlivost a proveditelnost integrace Microlyvaq™ do standardních režimů první linie pro skvamocelulární a neskvamocelulární NSCLC. Léčbou vzniklé nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody a imunitně zprostředkované nežádoucí příhody budou shromažďovány a hodnoceny pomocí standardních kritérií. Měření proveditelnosti zahrnují dodržování plánovaného vakcinačního schématu a schopnost doručit individualizované vakcinační šarže včas.
Klíčové sekundární a exploratorní cíle zahrnují hodnocení vakcínou indukovaných odpovědí CD4⁺ a CD8⁺ T-buněk proti epitopům zakódovaným ve vakcíně, dynamiku repertoáru receptorů T-buněk (TCR) (klonální expanze a perzistence vakcínou spojených klonotypů), kinetiku cirkulující nádorové DNA (ctDNA) a změny v mikroprostředí nádoru u pacientů, kteří souhlasí s biopsiemi během léčby. Předběžná protinádorová aktivita (např. celková míra odpovědi, doba trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití dle RECIST v1.1) bude popsána odděleně v každém rameni; studie není dimenzována pro formální meziramenná srovnání.
Populace pacientů a léčba Oprávnění pacienti jsou dospělí s pokročilým (stadium IIIB/IIIC) nebo metastatickým (stadium IV) NSCLC, kteří jsou kandidáty na první linii pembrolizumabu plus platinové chemoterapie podle místních standardů, mají výkonnostní stav ECOG 0-1, adekvátní funkci orgánů a dostatek nádorové tkáně pro sekvenování a typizaci HLA. Pacienti se skvamocelulární histologií jsou zařazeni do ramene 1; ti s neskvamocelulární histologií (např. adenokarcinom nebo velkobuněčný) jsou zařazeni do ramene 2. Klíčové vyloučení zahrnují předchozí blokádu PD-1/PD-L1/CTLA-4 v metastatickém stavu, nekontrolované metastázy CNS a klinicky významné aktivní autoimunitní onemocnění. Úplná kritéria způsobilosti jsou specifikována jinde v protokolu.
Monitorování bezpečnosti a dohled Pacienti podstoupí pravidelné klinické hodnocení, laboratorní testování a radiologická vyšetření. Dávkování Microlyvaq™, pembrolizumabu a chemoterapie může být pozastaveno, upraveno nebo ukončeno podle kritérií definovaných v protokolu v případě toxicity. Imunitně zprostředkované toxicity budou řízeny v souladu se současnými pokyny pro inhibitory kontrolních bodů, s dodatečným návodem pro podezřelé události související s vakcínou. Nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) bude pravidelně přezkoumávat kumulující se data o bezpečnosti, proveditelnosti a objevující se účinnosti/biomarkerech a může doporučit úpravu, dočasné pozastavení nebo předčasné ukončení jednoho nebo obou histologicky definovaných ramen, pokud to bude odůvodněno.
Shrnutí velikosti vzorku a designu Počáteční bezpečnostní kohorta zařadí 12 pacientů, kteří budou hodnotitelní pro toxicitu. Pokud nebude pozorována nežádoucí příhoda související s Microlyvaq™ > stupně 2 u více než 3 pacientů a nebude pozorována toxicita stupně 4 související s Microlyvaq™ u žádného pacienta, může být zápis rozšířen na celkem 30 pacientů napříč oběma nerandomizovanými rameny. Data z této časné studie fáze I mají podpořit proveditelnost, bezpečnost a biologickou aktivitu Microlyvaq™ a vést design následných studií fáze Ib/II ve skvamocelulárním a neskvamocelulárním NSCLC.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Řecko, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kriteria pro zařazení:
-
Subjekty jsou způsobilé, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:
Věk
≥18 let v době informovaného souhlasu. Diagnóza / Histologie
Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který je:
Neskvamózní (např. adenokarcinom, velkobuněčný, NSCLC-NOS klasifikovaný jako neskvamózní) nebo skvamózní (pokud/kdy je tato vrstva otevřená). Diagnóza musí být lokálně dokumentována a ověřitelná ze zdroje. Stádium / Stav onemocnění Stádium IIIB / IIIC / IV nebo recidivující/metastatický NSCLC nevhodný pro kurativní chirurgii nebo radioterapii podle stádia AJCC 8. vydání.
Onemocnění je považováno za první linii metastatického/systémového nastavení:
Žádná předchozí systémová terapie pro pokročilé/metastatické onemocnění v této linii. Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní terapie nebo konsolidační chemo-RT je povolena, pokud byla dokončena a subjekt recidivoval mimo protokolem definované období bez onemocnění (např. recidiva ≥6-12 měsíců po dokončení, podle konečného textu protokolu).
Měřitelné onemocnění Alespoň jedno měřitelné ložisko podle RECIST v1.1 při základním zobrazování. Základní zobrazování musí být provedeno do 28 dnů před Dnem 1 (CT hrudníku/břicha/pánve ± kontrast, plus MRI mozku, pokud je klinicky indikováno).
ECOG výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 při screeningu. Subjekt musí být ambulantní a klinicky dostatečně stabilní, aby mohl dostávat kombinační terapii (pembrolizumab + chemo ± Microlyvaq™).
Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně (Reprezentativní prahové hodnoty - budou finálně numericky upraveny v SOP protokolu, ale typicky:) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l. Destičky ≥100 × 10⁹/l. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze povolena podle institucionálního standardu před zařazením).
AST a ALT ≤2,5 × horní hranice normálu (ULN), nebo ≤5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN, pokud je znám Gilbertův syndrom). Clearance kreatininu / eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² (dostatečné pro pemetrexed/platina; konečná numerická hranice může odpovídat označení pemetrexedu).
Koagulace: INR a aPTT kompatibilní s bezpečnou biopsií (pokud je biopsie očekávána) podle zásad pracoviště.
Oxygenace: Žádná klidová hypoxemie, která by podle úsudku vyšetřovatele bránila bezpečné léčbě.
Dostupnost nádorové tkáně
Musí být k dispozici dostatečné množství nádorového materiálu pro:
Vyšetření PD-L1, extrakci DNA/RNA (sekvenování celého exomu / RNA-seq nebo cílený panel dostatečný pro objev epitopů), podporu vysoce rozlišujícího typizace HLA, volitelnou prostorovou profilaci. Přijatelné zdroje:
Nedávná biopsie jehlou nebo chirurgický vzorek (preferovaný), NEBO archivovaný FFPE blok nebo ≥15 neobarvených sklíček s dokumentovanou buněčností nádoru. Buněčnost nádoru musí splňovat minimální požadavky na vstup pro sekvenování a skórování PD-L1 (makrodisekce povolena).
Biospecimen / Ochota k translaci
Ochotný a schopný poskytnout požadované vzorky krve v časových bodech definovaných protokolem:
PBMC (pro ELISpot, ICS, sekvenování TCR), plazma/sérum (pro ctDNA, exosomální miRNA, cytokiny), typizace HLA. Ochota umožnit přepravu těchto biospecimenů pod řetězcem úschovy do centrálních laboratoří.
Ochota podstoupit volitelnou biopsii během léčby (např. kolem cyklu 3 / ~týden 6-9), pokud podle úsudku vyšetřovatele je klinicky bezpečná a technicky proveditelná. Pokud je nebezpečná, je přijatelná pouze tekutá biopsie.
Antikoncepce / Reprodukční stav Ženy v reprodukčním věku: negativní těhotenský test při screeningu a před první dávkou.
Ženy v reprodukčním věku a muži s partnery v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studijní léčby a v protokolem definovaném okně po léčbě:
Typicky ≥120 dní po poslední dávce pembrolizumabu a ≥90 dní po poslední dávce Microlyvaq™, podle toho, co je delší (konečné načasování podle protokolu).
Žádný úmysl počít nebo darovat gamety během tohoto ochranného okna. Informovaný souhlas
Schopný porozumět a podepsat informovaný souhlas(y), včetně:
Hlavního studijního souhlasu (chemo + pembrolizumab + Microlyvaq™), Souhlasu s genomickým profilováním / typizací HLA, Volitelného souhlasu s biopsií během léčby / leukaferezí (pokud je na pracovišti použitelný), Jazyka týkajícího se dat/soukromí (souladného s GDPR). Ochotný dodržovat studijní návštěvy, dávkovací schéma, bezpečnostní monitorování, dotazníky PRO (pokud je zařazen do podskupiny PRO) a následné sledování přežití.
Kriteria pro vyloučení:
Subjekty nesmí splňovat žádné z následujících:
Předchozí systémová terapie v metastatickém nastavení Jakákoli předchozí systémová terapie pro metastatický / neoperovatelný NSCLC v současné linii.
Výjimka: předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemo, IO nebo chemoradioterapie povolena, pokud došlo k recidivě mimo protokolem definované vylučovací období (např. recidiva ≥6-12 měsíců po dokončení); přesné období bude specifikováno.
Známé onkogenem poháněné onemocnění vyžadující cílenou SOC Subjekty, jejichž nádory obsahují ovladatelné drivery, pro které je schválená cílená terapie standardní péčí první linie (např. aktivační mutace EGFR, přestavba ALK, přestavba ROS1, určité drivery ERBB2/HER2, přeskočení exonu MET, fúze RET, fúze NTRK, KRAS G12C, kde je místním standardem cílená první linie), mohou být vyloučeny nebo zařazeny pouze do specifických podkohort, pokud to umožňuje statistický design.
Zdůvodnění: Mohlo by být neetické odpírat prokázané cílené látky první linie. Konečný protokol definuje, zda jsou tyto genotypy (a) vyloučeny, (b) stratifikovány nebo (c) směrovány do molekulárně omezené průzkumné kohorty.
Nekontrolované onemocnění CNS Aktivní, symptomatické metastázy mozku nebo leptomeningeální onemocnění vyžadující okamžitou lokální intervenci.
Povoleno:
Dříve léčené/stabilní metastázy mozku jsou povoleny, pokud:
Klinicky stabilní, Bez vysokých dávek steroidů (např. >10 mg ekvivalentu prednizonu denně) po dobu ≥14 dnů před Dnem 1, Žádné nové/zhoršující se neurologické příznaky po dobu ≥2 týdnů.
Vyloučeno:
Probíhající závislost na steroidech nad imunosupresivními prahy, nekontrolované záchvaty, hmotnostní efekt s vysokým nitrolebním tlakem nebo nestabilní neurologické deficity považované za nebezpečné.
Autoimunitní / Imuně zprostředkované stavy znepokojení Aktivní, nekontrolované autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou imunosupresi >10 mg/den ekvivalentu prednizonu (nebo biologický imunosupresivní prostředek) do 14 dnů před Dnem 1.
Historie závažné (život ohrožující) imunitně zprostředkované nežádoucí příhody (irAE) na předchozí PD-1/PD-L1/CTLA-4 (např. pneumonitida stupně 4, myokarditida, neurologická irAE, která se plně nevyřešila), pokud není schváleno lékařským monitorem.
Autoimunitní poruchy, které jsou mírné, stabilní a neočekává se jejich vzplanutí pod blokádou PD-1 (např. kontrolovaná hypotyreóza na substituci; vitiligo; stabilní diabetes 1. typu na inzulínu), mohou být povoleny.
Významná aktivní infekce Jakákoli nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující IV antibiotika nebo hospitalizaci při screeningu.
Nekontrolovaná viremie HBV, HCV nebo HIV nad prahy protokolu:
HBV: vysoká virová nálož bez vhodné antivirové léčby. HCV: neléčená, vysoká úroveň viremie s probíhající jaterní dekompenzací. HIV: nekontrolovaná (např. ne na stabilní antiretrovirové terapii, CD4 pod předem stanovenou bezpečnou hranicí); konečné numerické hranice definovány v protokolu.
Aktivní tuberkulóza nebo jiná závažná oportunní infekce. Klinicky významná plicní kompromitace Základní pneumonitida vyžadující steroidy. Předchozí ≥stupně 3 imunitně zprostředkované pneumonitidy z terapie inhibitory kontrolního bodu, která se nevyřešila na ≤stupeň 1.
Těžké, nekontrolované intersticiální plicní onemocnění, které by činilo pembrolizumab plus experimentální imunostimulaci nebezpečným.
Další závažné nekontrolované komorbidity Nekontrolované městnavé srdeční selhání, nestabilní angina, nedávný infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda (typicky <6 měsíců).
Klinicky významná nekontrolovaná arytmie. Těžká nekontrolovaná hypertenze. Jakýkoli stav, který by podle úsudku vyšetřovatele činil studijní terapii nepřijatelně vysoce rizikovou (např. drift ECOG, křehkost, těžká podvýživa).
Riziko krvácení / Nevhodnost pro biopsii (když je biopsie očekávána) Aktivní, klinicky významné krvácení nebo koagulopatie, kterou nelze korigovat.
Počet destiček nebo stav antikoagulace, který podle úsudku vyšetřovatele činí povinnou biopsii nebezpečnou.
POZNÁMKA: Pokud pracoviště/rameno vyžaduje biopsii během léčby pro jádrovou analýzu a je považována za nebezpečnou, subjekt může stále být způsobilý, pokud protokol umožňuje účast pouze s tekutou biopsií v této vrstvě. (Toto musí být výslovně povoleno, aby se nevyloučili medicínsky křehcí pacienti.) Známá přecitlivělost Známá těžká přecitlivělost (např. anafylaxe) na pembrolizumab, na plánovanou chemoterapeutickou kostru (např. pemetrexed, karboplatinu) i přes standardní strategie premedikace, nebo na kritické pomocné látky / adjuvansové složky Microlyvaq™.
V režimech obsahujících pemetrexed: neschopnost/neochota přijímat povinnou suplementaci folátu a vitaminu B12 a premedikaci steroidy.
V režimech s karboplatinou: nekontrolovaná předchozí přecitlivělost na karboplatinu nezvládnutelná desenzibilizací.
Těhotenství / Kojení Těhotné nebo kojící při screeningu. Úmysl otěhotnět (nebo oplodnit partnera) během studijní terapie nebo v požadovaném okně antikoncepce po poslední dávce.
Současná účast v matoucích intervenčních studiích Zařazení do jiné intervenční klinické studie, která by mohla zaměnit čitelnost účinnosti/bezpečnosti nebo interferovat s imunním profilováním.
Výjimky:
Neintervenční / observační registry, určité podpůrné péče studie se schválením lékařského monitora, Protokolem schválené kombinační podstudie (pokud jsou integrovány pod zastřešením Microlyvaq™ a statisticky plánovány).
Jakýkoli stav, který interferuje s dodržováním protokolu
Neschopnost nebo neochota dodržovat:
Naplánované návštěvy, Odběry biospecimenů (pro typizaci HLA, izolaci PBMC, ctDNA atd.), Harmonogram zobrazování (každých 6 týdnů do týdne 24, poté každých 9-12 týdnů), Bezpečnostní následné sledování a dotazníky PRO (pokud je podskupina PRO), Následné hovory o přežití přibližně každých 12 týdnů po léčbě. Kognitivní, psychiatrické nebo sociální situace, které podle úsudku vyšetřovatele by znemožnily bezpečnou, spolehlivou účast a následné sledování.
Poznámky / Provozní objasnění
Typizace HLA a proveditelnost sekvenování:
Subjekt musí mít dostatek životaschopné nádorové DNA/RNA + PBMC, aby umožnil:
WES / RNA-seq nebo ekvivalentní cílené sekvenování pro objev neoantigenů, Vysoce rozlišující typizaci HLA-A/B/C. Pokud subjekt nemůže generovat životaschopnou personalizovanou sadu epitopů (např. nedostatečný materiál pro design imunogenu), tento subjekt může být nezpůsobilý pro dávkování Microlyvaq™, ale mohl by být způsobilý pro bezpečnostní následné sledování / referenční kohorty SOC, v závislosti na tom, jak je rameno strukturováno.
Metastázy mozku:
Stabilní, léčené, asymptomatické metastázy mozku jsou povoleny. To je důležité u metastatického NSCLC první linie, protože vyloučení všech metastáz mozku by učinilo studii klinicky irelevantní. Klíčové vyloučení je nekontrolované onemocnění CNS vyžadující urgentní steroidy/radioterapii/chirurgii.
Ovladatelné onkogenové drivery:
Konečný protokol musí výslovně říci, zda EGFR/ALK/ROS1/atd. jsou:
zcela vyloučeny, povoleny, ale stratifikovány, nebo přesměrovány do průzkumných kohort „po standardní cílené terapii“. To je etické i regulační: nechcete randomizovat někoho mimo globálně uznávanou, mutací řízenou SOC.
Autoimunitní onemocnění:
Hranice není „žádná autoimunitní historie vůbec.“ Je to „žádná nekontrolovaná, vysoce riziková autoimunitní aktivita, která by pravděpodobně katastroficky vzplanula, když podáme personalizovanou vakcínu s Th1 posunem + blokádu PD-1.“
Okno antikoncepce:
Musí odpovídat označení pembrolizumabu a jakýmkoli údajům o reprodukční toxicitě z Microlyvaq™ (např. okna ≥120 dní / ≥90 dní). Udržujte to harmonizované napříč pacientskými materiály, farmaceutickou příručkou a souhlasem.
Tento blok kritérií je určen pro inspekci: chrání bezpečnost, zachovává interpretovatelnost imunitních koncových bodů, zajišťuje, že můžeme skutečně vyrobit/dodat personalizovanou šarži Microlyvaq™, a udržuje populaci v souladu se standardy první linie pembrolizumab+chemo u pokročilého NSCLC.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Microlyvaq™ + karboplatina AUC 5, pemetrexed 500 mg/m², pembrolizumab (neskvamózní kostra léčby)
Skupina A: Microlyvaq™ + karboplatina + pemetrexed + pembrolizumab (neskvamózní NSCLC) Cílová populace: Dospělí s pokročilým/metastatickým nesqvamózním NSCLC (adenokarcinom, velkobuněčný nebo NSCLC-NOS klasifikovaný jako neskvamózní) v první linii systémové léčby, bez předchozí systémové léčby metastatického onemocnění. Režim: Pacienti dostávají personalizovanou multi-epitopovou vakcínu Microlyvaq™ (rafinovanou pomocí AI/ML a kvantových metod, odvozenou z tumorového WES/RNA-seq a vysokorozlišeného HLA typizace) podávanou intradermálně nebo subkutánně (dle farmaceutické příručky), spolu s karboplatinou AUC 5, pemetrexedem 500 mg/m² a pembrolizumabem v dávkách a podle harmonogramu specifikovaného protokolem. Microlyvaq™ se podává jako primingová dávka v cyklu 1 den 1 (± okno), s posilujícími dávkami kolem cyklu 2 (~týden 3) a cyklu 3 (~týden 6), a volitelnými udržovacími/posilujícími dávkami synchronizovanými s udržovací léčbou pembrolizumabem (± pemetrexed). |
1. Zkoumaný zásah 1.1 Microlyvaq™ (Personalizovaná multiepitopová imunoterapie) Pacientsky specifická, algoritmicky sestavená, v souladu s GMP vyráběná multiepitopová imunoterapie. Každá šarže Microlyvaq™ pro subjekt je vytvořena pomocí: Sekvenování celého exomu (WES), RNA-seq nádoru daného subjektu, Spárované normální DNA (pokud je k dispozici), Typizace HLA s vysokým rozlišením, Hodnocení imunogenicity epitopů pomocí AI/ML (specificita pro nádor, klonalita, riziko úniku, Th1 bias), Kvantové modelování molekulárního párování/stability energetiky peptid-HLA-TCR. Konečný produkt záměrně obsahuje: Epitopy restrikované na třídu I (pro cytotoxické T buňky CD8⁺), Epitopy restrikované na třídu II (pro podporu a trvanlivost pomocných Th1 buněk CD4⁺), Všechny testované na výrobní proveditelnost, sterilitu a bezpečnost (GMP, uvolnění QP). Formulace / podávání Multipetid (nebo koprecipitát peptid-adjuvans) podávaný intradermálně/subkutánně (způsob podání finálně uveden v lékárenském manuálu). Společně podávaný s imunostimulátorem posunujícím směrem k Th1 odpovědi. |
|
Aktivní komparátor: Microlyvaq™ + karboplatin AUC5, paklitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Adaptovaný skelet pro dlaždicobuněčný karcinom)
Skupina A: Microlyvaq™ + karboplatina AUC5, paklitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (spinocelulární NSCLC) Cílová populace / stratum: Dospělí s pokročilým/metastatickým spinocelulárním NSCLC v první linii systémové léčby, bez předchozí systémové terapie metastatického onemocnění v této linii. Režim: Pacienti dostávají personalizovaný Microlyvaq™ (AI/ML-řízené objevování epitopů, screening kvantové molekulární stability, Th1-orientovaný design) plus karboplatinu AUC 5, paklitaxel 175 mg/m² a pembrolizumab v dávkách a harmonogramu stanoveném protokolem. Dávkování Microlyvaq™ dodržuje stejnou základní strukturu priming/boost jako u nespinocelulární skupiny: Priming: Cyklus 1 (Den 1 ± okno) Boost 1: ~týden 3 (Cyklus 2) Boost 2: ~týden 6 (Cyklus 3) Volitelné pokračující boostery synchronizované s údržbovou léčbou pembrolizumabem. Stejná pravidla pro pozorování, bezpečnost a monitorování reaktogenity platí jako u nespinocelulární skupiny. |
1. Zkoumaný zásah 1.1 Microlyvaq™ (Personalizovaná multiepitopová imunoterapie) Pacientsky specifická, algoritmicky sestavená, v souladu s GMP vyráběná multiepitopová imunoterapie. Každá šarže Microlyvaq™ pro subjekt je vytvořena pomocí: Sekvenování celého exomu (WES), RNA-seq nádoru daného subjektu, Spárované normální DNA (pokud je k dispozici), Typizace HLA s vysokým rozlišením, Hodnocení imunogenicity epitopů pomocí AI/ML (specificita pro nádor, klonalita, riziko úniku, Th1 bias), Kvantové modelování molekulárního párování/stability energetiky peptid-HLA-TCR. Konečný produkt záměrně obsahuje: Epitopy restrikované na třídu I (pro cytotoxické T buňky CD8⁺), Epitopy restrikované na třídu II (pro podporu a trvanlivost pomocných Th1 buněk CD4⁺), Všechny testované na výrobní proveditelnost, sterilitu a bezpečnost (GMP, uvolnění QP). Formulace / podávání Multipetid (nebo koprecipitát peptid-adjuvans) podávaný intradermálně/subkutánně (způsob podání finálně uveden v lékárenském manuálu). Společně podávaný s imunostimulátorem posunujícím směrem k Th1 odpovědi. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití (OS): řazení epitopů pomocí AI, kvantová energetika, inženýrství TCR repertoáru, kolaps ctDNA, prostorová imunitní remodelace – slouží k bezpečnému prodloužení OS. Subjekty živé v době ukončení sledování jsou cenzurovány na základě posledního známého živého stavu.
Časové okno: Stav přežití byl hodnocen přibližně každých 12 týdnů během dlouhodobého sledování, až do dokončení studie, přibližně do 36 měsíců.
|
Celkové přežití je čas od první dávky studijní léčby do úmrtí z jakékoli příčiny.
Přežití bude shrnuto pomocí Kaplan-Meierových křivek; srovnání mezi rameny bude využívat stratifikovaný Coxův model k odhadu poměru rizik (HR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI).
Pokud budou zjištěna nepřiměřená rizika, bude použita omezená střední doba přežití (RMST).
Stratifikační faktory mohou zahrnovat skóre podílu PD-L1 (TPS), kuřácký status, status ovlivnitelného drivera (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) a geografickou oblast.
Následná protinádorová léčba po progresi nenastaví čas přežití znovu (strategie léčebné politiky).
Pacienti ztracení z dohledu budou cenzurováni k poslednímu datu, kdy byli známi jako živí.
Celkové přežití bude hodnoceno ve dvou nerandomizovaných histologických kohortách: Rámen 1 (skvamózní NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatina + paklitaxel + pembrolizumab; Rámen 2 (neskvamózní NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatina + pemetrexed + pembrolizumab (s podporou folátu/B12 a steroidů).
|
Stav přežití byl hodnocen přibližně každých 12 týdnů během dlouhodobého sledování, až do dokončení studie, přibližně do 36 měsíců.
|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR; potvrzené CR+PR): Vakcína Microlyvaq™ je podávána do „okna susceptibility“: právě když chemoterapie vyvolala imunogenní buněčnou smrt a pembrolizumab odstranil PD-1 brzdy na vyčerpaných T buňkách.
Časové okno: Potvrzovací okno: Odpověď musí být potvrzena 8 týdnů po prvním CR/PR hovoru, tedy typicky ~týden 14 pro první respondenty.Aktualizace frekvence: Každý časový bod zobrazování: 6 týdnů do 24. týdne, poté každých 12 týdnů.
|
U Microlyvaq™ není ORR jen „zmenšil se nádor“. Je to „dokázal náš AI/ML/kvantově informovaný řídicí signál skutečně přinutit nádorový imunitní systém do předpovězeného zabíjecího stavu, a to podle plánu“. Každá šarže Microlyvaq™ není pevná komerční SKU. Je to výpočetně sestavený náklad přibližně 17–25 epitopů, z nichž každý je pro daného pacienta vybrán pomocí AI/ML a kvantového energetického modelování, aby se maximalizovala produktivní prezentace peptidu HLA, stabilní geometrie zapojení TCR a odolnost proti úniku nádoru před imunitou. U Microlyvaq™ není ORR jen „zmenšil se nádor“. Je to „dokázal náš AI/ML/kvantově informovaný signál skutečně přinutit nádorový imunitní systém do předpovězeného zabíjecího stavu, podle plánu“ |
Potvrzovací okno: Odpověď musí být potvrzena 8 týdnů po prvním CR/PR hovoru, tedy typicky ~týden 14 pro první respondenty.Aktualizace frekvence: Každý časový bod zobrazování: 6 týdnů do 24. týdne, poté každých 12 týdnů.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Progression-Free Survival (PFS): Čas od randomizace do prvního z následujících: 1. Progrese podle RECIST v1.1 (hodnoceno vyšetřujícím lékařem), nebo 2. Úmrtí z jakékoliv příčiny. Analýza citlivosti využívá slepá hodnocení progrese nezávislým hodnotícím výborem (ERC).
Časové okno: Časový rámec: Od výchozího stavu (skenování do 28 dnů před Dnem 1) až do ukončení studie, s hodnocením nádorů každých 6 týdnů do 24. týdne, poté každých 12 týdnů (až přibližně 24 měsíců).
|
Pokud se PFS významně zlepší a bude v souladu s imunitními výstupy (potlačení ctDNA, přetrvávající TCR klony, zachovaná intratumorální infiltrace CD8⁺/Th1), je to silná mechanistická validace. PFS měří, zda nový imunitní repertoár, který jsme vytvořili (podporovaný Th1, polyfunkční, perzistentní TCR klonotypy), je skutečně schopen udržet nádor v potlačeném stavu pod reálným stresem - metabolickým hladověním, stromální exkluzí, myeloidní supresí, prostorovou heterogenitou - poté, co skončí počáteční cytotoxická vlna. |
Časový rámec: Od výchozího stavu (skenování do 28 dnů před Dnem 1) až do ukončení studie, s hodnocením nádorů každých 6 týdnů do 24. týdne, poté každých 12 týdnů (až přibližně 24 měsíců).
|
|
Doba trvání odpovědi (DoR) u potvrzených respondentů (CR/PR)
Časové okno: Od konce sledování během léčby se stav přežití vyhodnocuje přibližně každých 12 týdnů až do ukončení studie, přibližně po dobu až 36 měsíců.
|
Délka odpovědi (DoR) je definována pro účastníky s potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí (CR/PR) jako doba od první zdokumentované odpovědi k progresi dle RECIST v1.1 nebo úmrtí; účastníci bez události jsou cenzurováni při posledním adekvátním hodnocení nádoru.
DoR bude shrnuta pomocí Kaplan-Meierových křivek u respondentů, s mediánem DoR a 95% intervaly spolehlivosti, a citlivostní analýzy pomocí nezávislého přezkumu ERC a alternativního cenzurování na začátku nové protinádorové léčby.
Průzkumné analýzy mohou překrývat kinetiku ctDNA během DoR, aby ukázaly molekulární trvanlivost spolu s radiologickou trvanlivostí, jako výstup perzistence vakcínou indukovaných T-buněčných odpovědí a základní strategie výběru epitopů.
|
Od konce sledování během léčby se stav přežití vyhodnocuje přibližně každých 12 týdnů až do ukončení studie, přibližně po dobu až 36 měsíců.
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR): CR + PR + trvalé stabilní onemocnění (SD ≥6 týdnů při první naplánované kontrole po výchozím vyšetření).
Časové okno: Od prvního posouzení nádoru po výchozí hodnotě (přibližně 6. týden) až do potvrzení kontroly onemocnění, s posouzením nádoru každých 6 týdnů až do 24. týdne, poté každých 12 týdnů až do ukončení studie (až přibližně 24 měsíců)
|
Míra kontroly onemocnění (DCR): Podíl pacientů s úplnou odpovědí (CR), částečnou odpovědí (PR) nebo stabilním onemocněním (SD) trvajícím ≥ 6 týdnů při nebo po prvním plánovaném posouzení nádoru po výchozím vyšetření podle RECIST v1.1. U metastatického NSCLC DCR zachycuje nejen zjevné zmenšení nádoru, ale také dlouhodobou „imunitně zprostředkovanou patovou situaci“, kdy přípravek Microlyvaq™ může přeměnit imunologicky „studené“, myeloidními buňkami bohaté léze na zánětlivé, T-buňkami infiltrované nádory, které přestanou postupovat, ale plně neustupují. Analýza: Podíl (s 95% intervalem spolehlivosti) v kompletní analytické skupině s měřitelným onemocněním; srovnání mezi rameny pomocí logistické regrese a/nebo metod Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifikovaných podle předem stanovených faktorů. |
Od prvního posouzení nádoru po výchozí hodnotě (přibližně 6. týden) až do potvrzení kontroly onemocnění, s posouzením nádoru každých 6 týdnů až do 24. týdne, poté každých 12 týdnů až do ukončení studie (až přibližně 24 měsíců)
|
|
Čas do odpovědi (TTR): Mezi respondenty, čas od randomizace k prvnímu potvrzenému CR/PR.
Časové okno: První hodnotitelné: První skenování s CR/PR (~týden 6). Potvrzovací kotva: Odezvy se počítají až po potvrzení za 4–8 týdnů (takže potvrzené TTR pro časné respondenty ~týden 10–14).
|
Harmonogram Microlyvaq™ prime/boost je fázově sladěn s časovými okny chemo/pembro, kdy je maximalizováno uvolňování antigenu, úleva kontrolních bodů a vaskulární přístup. Pokud jsme načasování zvolili správně, odpovědi by neměly být záhadně zpožděné; měly by se začít objevovat v těchto synchronizovaných oknech. Dlouhé zpoždění s pozdními "doháněcími" odpověďmi může signalizovat nesprávné fázování u(t).
|
První hodnotitelné: První skenování s CR/PR (~týden 6). Potvrzovací kotva: Odezvy se počítají až po potvrzení za 4–8 týdnů (takže potvrzené TTR pro časné respondenty ~týden 10–14).
|
|
Výskyt nežádoucích příhod vznikajících při léčbě (TEAE)
Časové okno: Od první dávky jakéhokoli studijního léčiva až do 30 dnů po poslední dávce jakéhokoli studijního léčiva (až přibližně 12 měsíců, v závislosti na délce léčby).
|
Výskyt, závažnost a vztah ke studijní léčbě budou shrnuty podle ramen pro všechny nežádoucí účinky vzniklé během léčby (TEAEs), včetně TEAEs stupně ≥3 a TEAEs vedoucích k ukončení léčby.
Budou prezentovány tabulky incidence podle ramen a míry incidence upravené o expozici.
Pro případné závažné systémové zánětlivé TEAEs časově spojené s přípravkem Microlyvaq™ bude poskytnuto narativní shrnutí.
|
Od první dávky jakéhokoli studijního léčiva až do 30 dnů po poslední dávce jakéhokoli studijního léčiva (až přibližně 12 měsíců, v závislosti na délce léčby).
|
|
Čas do trvalého zhoršení příznaků LC13 plic (dušnost, kašel, bolest na hrudi)
Časové okno: Od výchozí hodnoty (den 1) do prvního trvalého zhoršení skóre LC13 nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno přibližně do 24 měsíců.
|
Čas od výchozí hodnoty k prvnímu zhoršení o ≥10 bodů oproti výchozí hodnotě v předem definovaných položkách příznaků plic podle EORTC QLQ-LC13 (dušnost, kašel, bolest na hrudi), které je potvrzeno (tj. přetrvává) při dalším plánovaném hodnocení; úmrtí před dalším hodnocením se v primární analýze počítá jako zhoršení.
Tento cíl hodnotí, zda léčba oddaluje klinicky významné zhoršení plicních příznaků (pacienti lépe dýchají, méně kašlou a mají méně bolesti na hrudi).
Čas do zhoršení bude analyzován pomocí Kaplan-Meierových metod se stratifikovanými Coxovými poměry rizik a 95% intervaly spolehlivosti; pro popis průměrných změn příznaků v čase jako podpůrné analýzy budou použity smíšené modely pro opakovaná měření (MMRM).
|
Od výchozí hodnoty (den 1) do prvního trvalého zhoršení skóre LC13 nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno přibližně do 24 měsíců.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt závažných nežádoucích příhod (SAE) souvisejících s výkonem
Časové okno: Od výchozí hodnoty (1. den) až do ukončení studie, přibližně až 36 měsíců.
|
Procento účastníků s ≥1 závažnou nežádoucí příhodou posouzenou jako související s postupy vyžadovanými protokolem (např. biopsie nádoru, leukaféza), jako je krvácení, pneumotorax, sepse nebo hemodynamická nestabilita.
Události budou kódovány pomocí MedDRA a shrnuty popisně, přičemž hlavní uváděnou hodnotou bude podíl účastníků, u kterých došlo alespoň k jedné SAE související s postupem.
|
Od výchozí hodnoty (1. den) až do ukončení studie, přibližně až 36 měsíců.
|
|
Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém zdravotním stavu/kvalitě života (QoL) podle dotazníku EORTC QLQ-C30
Časové okno: Od výchozí hodnoty (den 1) do konce studie nebo přibližně až 36 měsíců, s hodnoceními EORTC QLQ-C30 provedenými během plánovaných návštěv studie (přibližně každé 3 týdny do 24. týdne, poté každých 9–12 týdnů).
|
Změna od výchozí hodnoty ve skóre globálního zdravotního stavu/kvality života EORTC QLQ-C30 bude hodnocena v průběhu času; bude uvedena průměrná změna od výchozí hodnoty a podíl účastníků s klinicky významnou změnou (zlepšení nebo zhoršení ≥10 bodů).
Analýza použije smíšený model pro opakovaná měření (MMRM) s pevnými efekty pro léčbu, čas, interakci léčba-čas a výchozí skóre.
|
Od výchozí hodnoty (den 1) do konce studie nebo přibližně až 36 měsíců, s hodnoceními EORTC QLQ-C30 provedenými během plánovaných návštěv studie (přibližně každé 3 týdny do 24. týdne, poté každých 9–12 týdnů).
|
|
Podíl pacientů dosahujících hlavní molekulární odpovědi (MMR) na základě ctDNA
Časové okno: Od výchozí hodnoty (vzorek před léčbou) do prvního hodnocení ctDNA během léčby přibližně v týdnu 6 (s oknem hodnocení sahajícím až do týdne 9).
|
ctDNA MMR je definováno jako předem stanovený velký pokles (např. ≥80-90 %) od výchozí hodnoty ve frakci alelového podílu cirkulující nádorové DNA pro pacientem specifické driver nebo truncal varianty v prvním on-treatment milníku.
Primární hlášená hodnota je podíl pacientů s ctDNA MMR; průzkumné analýzy budou posuzovat asociace mezi ctDNA MMR a mírou objektivní odpovědi (ORR), dobou do progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS).
|
Od výchozí hodnoty (vzorek před léčbou) do prvního hodnocení ctDNA během léčby přibližně v týdnu 6 (s oknem hodnocení sahajícím až do týdne 9).
|
|
Expanze a perzistence klonotypu TCR vázaného na vakcínu
Časové okno: Od výchozího stavu (před očkováním) přes hodnotící milníky po očkování přibližně v týdnu 6, týdnu 13, týdnu 25 a až do 90 dnů po poslední imunologicky aktivní dávce.
|
Změna od výchozí hodnoty v četnosti klonotypů T-buněčného receptoru (TCR) specifických pro epitopy vybrané přípravkem Microlyvaq™ bude kvantifikována v periferní krvi (a pokud je k dispozici, v nádorové tkáni).
Hodnota bude vyjádřena jako násobná změna od výchozí hodnoty v abundanci klonotypů spojených s vakcínou v předem stanovených časových bodech po vakcinaci.
|
Od výchozího stavu (před očkováním) přes hodnotící milníky po očkování přibližně v týdnu 6, týdnu 13, týdnu 25 a až do 90 dnů po poslední imunologicky aktivní dávce.
|
|
Změna oproti výchozí hodnotě v polyfunkčních odpovědích Th1/cytotoxických T-buněk (ELISpot/ICS)
Časové okno: Výchozí hodnoty (den 1, před očkováním) a přibližně 13. týden po zahájení léčby.
|
Změna oproti výchozí hodnotě ve frekvenci (procentuálním podílu) antigen-specifických T buněk produkujících více Th1/cytotoxických cytokinů (např. IFN-γ, TNF-α, IL-2, s granzymem/perforinem nebo bez nich) po ex vivo restimulaci epitopy vybranými pomocí Microlyvaq™, měřeno metodou ELISpot a/nebo intracelulárním barvením cytokinů (ICS).
Uvedená hodnota bude průměrnou (a/nebo mediánovou) změnou oproti výchozí hodnotě ve frekvenci polyfunkčních T buněk, odrážející vakcínou indukovanou Th1/cytotoxickou imunitní aktivaci.
|
Výchozí hodnoty (den 1, před očkováním) a přibližně 13. týden po zahájení léčby.
|
|
Změna oproti výchozí hodnotě v intratumorální hustotě CD8⁺ T-lymfocytů
Časové okno: Biopsie výchozí (před léčbou, den 1) a biopsie během léčby přibližně 13 týdnů po zahájení studijní terapie.
|
Změna od výchozí hodnoty v hustotě intratumorálních CD8⁺ T-buněk (uvnitř nádorových hnízd) mezi výchozími a léčebnými biopsiemi.
Uvedená hodnota bude průměrná (a/nebo mediánová) změna od výchozí hodnoty v hustotě CD8⁺ T-buněk, odrážející zvýšenou infiltraci intratumorálních T-buněk.
|
Biopsie výchozí (před léčbou, den 1) a biopsie během léčby přibližně 13 týdnů po zahájení studijní terapie.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Biogenea2
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Budou zahrnuta následující anonymizovaná data na úrovni účastníků:
Klíčová klinická data o účinnosti Demografické údaje a charakteristiky základního onemocnění (např. věk, pohlaví, výkonnostní status ECOG, histologie, strata skóre podílu nádorů PD-L1, přítomnost/nepřítomnost cílitelných onkogenních driverů).
Přiřazení léčby (studijní rameno) a expozice léčbě (data a počet cyklů přípravku Microlyvaq™, pembrolizumabu, platinové/taxanové nebo pemetrexedové chemoterapie).
Hodnocení odpovědi nádoru podle RECIST v1.1 (měření cílových lézí, nejlepší celková odpověď, status potvrzení).
Časové událostní koncové body: přežití bez progrese (PFS), doba trvání odpovědi (DoR), celkové přežití (OS) a informace o cenzorování (data a důvody).
Status kontroly onemocnění v protokolem definovaných časových bodech. Souběžné protinádorové terapie podané po ukončení studijní léčby.
Časový rámec sdílení IPD
Výše popsaný balíček IPD bude připraven po:
Uzavření databáze pro primární klinickou analýzu příslušné kohorty/ramene, Vyřešení všech závažných bezpečnostních dotazů pro tuto analytickou sadu, Přijetí nebo veřejné prezentaci/publikaci primárních výsledků účinnosti a klíčových bezpečnostních výsledků.
Sdíleným IPD bude doprovázet strukturovaný slovník/kodex (definice proměnných, odvození, pravidla cenzurování), aby externí vyšetřovatelé mohli interpretovat pole bez nutnosti přístupu k interním SOP.
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic)
-
Indiana UniversityRichard L. Roudebush VA Medical CenterDokončeno
-
Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.DokončenoNon Small Cell LungČína
-
SanofiRegeneron PharmaceuticalsDokončenoKarcinom | Non Small Cell LungSpojené státy, Francie, Kanada, Německo, Holandsko, Portugalsko, Španělsko, Švédsko, Čína, Bulharsko, Estonsko, Indie, Malajsie, Singapur, Tchaj-wan, Argentina, Rakousko, Finsko, Maďarsko, Itálie, Austrálie, Chile, Hongkong, Polsko, Řecko, ... a více
-
EpiBiologicsNáborRakovina hlavy a krku | Nemalobuněčný karcinom plic | Spinocelulární karcinom hlavy a krku | Spinocelulární karcinom hlavy a krku | Rakoviny hlavy a krku | HNSCC | Hlava a krk | Non Small Cell | Epidermální růstový faktor | EGFR | Spinocelulární karcinom hlavy a krku HNSCC | NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) | Non... a další podmínkySpojené státy
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterDokončenoRakovina plic | Non Small CellSpojené státy
-
Taichung Veterans General HospitalDokončenoKardiotoxicita | Nádor plic bez malých buněk (MeSH termín: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung) | Lékové nežádoucí účinky a nežádoucí reakce (MeSH termín) | Inhibitor tyrozinkinázy EGFRTchaj-wan
-
Assistance Publique Hopitaux De MarseilleNáborMelanom | Rakovina plic | Non-small CellFrancie
-
Tzu Chi UniversityNeznámýRakovina plic Non Small CellTchaj-wan
-
Fudan UniversityDokončeno
-
D'Or Institute for Research and EducationBristol-Myers SquibbZatím nenabírámeRakovina plic Non Small Cell