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Klinische Studie zur therapeutischen Wirksamkeit von In-silico-entworfenen, maschinelles Lernen inspirierten und quantenmolekular gekoppelten personalisierten Neoantigen-Vakzinen Microlyvaq™ bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Microlyvaq™)

2. Dezember 2025 aktualisiert von: John Grigoriadis PharmDrs, Biogenea Pharmaceuticals Ltd.

Klinische Studie zur therapeutischen Wirksamkeit von In-silico-entworfenen, maschinelles Lernen inspirierten und quantenmolekular gekoppelten personalisierten Neoantigen-Impfstoffen Microlyvaq™ bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Microlyvaq™ ist eine Erstlinien-, nicht-randomisierte, zweiarmige klinische Studie bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). In beiden Armen erhalten Patienten einen personalisierten Multi-Epitop-Impfstoff (Microlyvaq™) zusätzlich zur Standard-Chemo-Immuntherapie, wobei die Behandlung nach Histologie angepasst wird:

Arm 1 – Plattenepithel-NSCLC: Microlyvaq™ + Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m² + Pembrolizumab Arm 2 – Nicht-Plattenepithel-NSCLC: Microlyvaq™ + Carboplatin AUC 5 + Pemetrexed 500 mg/m² + Pembrolizumab Da es sich um eine nicht-randomisierte Studie handelt, werden Patienten basierend auf der Tumorhistologie (Plattenepithel vs. Nicht-Plattenepithel) den Armen zugeordnet, nicht durch Zufallsallokation.

Das Kernproblem, das es angeht, ist, dass selbst mit Pembrolizumab plus histologieangemessener Chemotherapie viele Patienten entweder nie ansprechen oder nur kurz ansprechen und dann fortschreiten. Tumore entgehen durch Erschöpfung von T-Zellen, deren Ausschluss aus dem Tumorbett, Antigenverlust durch Evolution und Aufrechterhaltung suppressiver myeloider und stromaler Nischen. Microlyvaq™ ist darauf ausgelegt, diese Resistenzmechanismen zu überwinden, indem aktiv neue, dauerhafte, polyfunktionale Anti-Tumor-Immunität etabliert wird, anstatt sich nur auf vorhandene T-Zellen zu verlassen.

So funktioniert es. Der Tumor jedes Patienten wird sequenziert (Whole-Exom und RNA-Seq), um sowohl bekannte Lungenkrebs-assoziierte Antigene (z.B. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) als auch private Neoantigene zu identifizieren, die durch tumorspezifische Mutationen, Fusionen und Spleißvarianten entstehen. Aus diesem großen Antigenpool bewerten maschinelle Lernmodelle jedes Kandidaten-Epitop für diesen spezifischen Patienten. Die Modelle berücksichtigen vorhergesagte HLA-Klasse-I- und -II-Präsentation, wie effizient das Antigen tatsächlich prozessiert und präsentiert wird, ob es im Tumor, aber nicht im gesunden Gewebe exprimiert wird, wie essentiell es für die meisten malignen Zellen ist (um einfache Entkommen zu vermeiden) und ob es wahrscheinlich funktionelle, nicht erschöpfte T-Zell-Antworten auslöst. Dies ist kein generisches Ranking; es ist individuell pro Patient.

Die vielversprechendsten Epitope durchlaufen dann eine Quantenmolekularkopplungsbewertung. Anstatt einfach zu fragen, ob ein Peptid an ein bestimmtes HLA bindet, simuliert die Microlyvaq™-Modellierung den Peptid-MHC-Komplex als physikalisches System und approximiert Lösungen für Ĥψ = Eψ, um abzuschätzen, ob das Peptid eine stabile, niedrigenergetische, präsentationsfähige Konformation bildet, an die ein realistischer T-Zell-Rezeptor ohne hohen energetischen Aufwand andocken kann. Epitope, die in einfachen Bindungsscreenings gut aussehen, aber als instabil, transient oder geometrisch für TCRs unzugänglich vorhergesagt werden, werden ausgeschlossen. Die verbleibende Epitopmenge wird so konstruiert, dass sie: (1) potente CD8⁺ zytotoxische T-Zellen rekrutiert, die Tumorzellen abtöten können, und (2) CD4⁺ Th1-Helfer-T-Zellen rekrutiert, die IFN-γ, TNF-α und IL-2 produzieren, um diese Killerzellen zu erhalten und zu unterstützen. Der Impfstoff ist daher bewusst multi-epitop, Th1-betont und patientenspezifisch.

Jede personalisierte Microlyvaq™-Charge wird unter GMP hergestellt und als Prime-Boost-Serie synchron mit Pembrolizumab und der geeigneten Chemotherapie-Backbone für den histologischen Arm des Patienten verabreicht (Carboplatin/Paclitaxel für Plattenepithel; Carboplatin/Pemetrexed für Nicht-Plattenepithel). Der Zeitpunkt ist gezielt: Chemotherapie induziert immunogenen Tumorzelltod und Antigenfreisetzung und „öffnet“ vorübergehend das Tumormikromilieu, während Pembrolizumab PD-1-vermittelte Bremsen auf entstehende T-Zellen löst. Microlyvaq™ wird in dieses vulnerable Fenster dosiert, um impfstoffkodierte Klone zu expandieren, genau wenn neues Antigen freigelegt wird und die Suppression teilweise aufgehoben ist. Das Ziel ist eine schnelle Tumorschrumpfung, dann anhaltender Immundruck auf Resterkrankung plus Epitop-Spreading – wobei das Immunsystem beginnt, zusätzliche Tumorziele jenseits derer im Impfstoff zu erkennen, was Entkommen erschwert.

Die Studie selbst ist als nahtlose, adaptive, nicht-randomisierte Phase-I/IIa-Studie strukturiert, mit zwei vordefinierten, histologiebasierten Armen (Plattenepithel vs. Nicht-Plattenepithel) anstelle randomisierter Behandlungszuweisungen. Das primäre frühe Endpunkt ist die objektive Ansprechrate (RECIST v1.1). Wichtige sekundäre Endpunkte umfassen progressionsfreies Überleben, Ansprechdauer und Gesamtüberleben. Zusätzlich integriert die Studie Echtzeit-Translationssignale als Entscheidungspunkte, einschließlich:

  1. polyfunktionale Th1- und CD8⁺-Antworten auf Impfstoff-Epitope durch ELISpot/ICS,
  2. dauerhafte Expansion und Persistenz impfstoffverknüpfter TCR-Klonotypen im Blut und, wenn möglich, im Tumor,
  3. schneller Abfall zirkulierender Tumor-DNA als früher molekularer Marker für Tumorelimination,
  4. verbesserte Tumorinfiltration durch CD8⁺- und Th1-Zellen, und
  5. Umgestaltung des Tumormikromilieus weg von suppressiven myeloischen Zuständen. Wenn ein bestimmter Histologiearm starke klinische Ansprechen plus diese Immun-/Molekularsignale zeigt, kann dieser Arm nahtlos in überlebensgestützte Bestätigung expandieren. Wenn nicht, erlauben vordefinierte Futility-Regeln das Stoppen dieses Arms, alles innerhalb dieses nicht-randomisierten, adaptiven Rahmens.

Studienübersicht

Status

Anmeldung auf Einladung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine frühe Phase-I-, nicht randomisierte, offene, histologisch-stratifizierte, zweiarmige Interventionsstudie, die Microlyvaq™, einen personalisierten Multi-Epitop-Peptidimpfstoff, in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie und platinbasierter Chemotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) untersucht.

Patienten werden ausschließlich nach Tumorhistologie den Behandlungsarmen zugeordnet (keine Randomisierung):

  • Arm 1 (Plattenepithelkarzinom-NSCLC): Microlyvaq™ + Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m² + Pembrolizumab.
  • Arm 2 (Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC): Microlyvaq™ + Carboplatin AUC 5 + Pemetrexed 500 mg/m² + Pembrolizumab, mit Standardvorbehandlung mit Folsäure, Vitamin B12 und Kortikosteroiden.

Begründung und ungedeckter Bedarf Pembrolizumab plus platinbasierte Chemotherapie ist eine Standard-Erstlinienoption bei metastasiertem NSCLC und verbessert das Überleben im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie. Viele Patienten sprechen jedoch nie an, und Responder erleiden oft ein frühes Fortschreiten. Aktuelle Biomarker (z. B. PD-L1-Expression oder Tumor-Mutationslast) sagen einen dauerhaften Nutzen nicht zuverlässig vorher. Hauptursachen für das Versagen sind unvollständige oder erschöpfte tumorreaktive T-Zell-Repertoires, stromale und vaskuläre Barrieren für die T-Zell-Infiltration, immunsuppressive myeloide und Zytokin-Milieus, metabolische Einschränkungen in der Tumormikroumgebung und antigene Flucht unter Immundruck. Die Aufhebung der PD-1-vermittelten Hemmung, selbst zusammen mit chemotherapieinduzierter Antigenfreisetzung, erzeugt oft keine anhaltende, diversifizierte, polyfunktionale antitumorale Immunantwort.

Microlyvaq™ ist darauf ausgelegt, jedem Patienten einen neuartigen, computergestützt definierten Satz tumorgerichteter T-Zell-Spezifitäten zuzuführen, der auf die individuelle Tumor-Mutations- und Antigenlandschaft zugeschnitten ist, mit dem HLA-Genotyp des Patienten übereinstimmt und auf klonal wichtige, schwer zu verlierende Läsionen ausgerichtet ist, um Antigenverlust-Flucht zu reduzieren. Der Impfstoff wird nach einem Prime-Boost-Schema verabreicht, das bewusst mit Pembrolizumab und der histologiegerechten Chemotherapie-Basis synchronisiert ist.

Die übergeordnete frühe Phase-I-Hypothese ist, dass ein personalisierter Multi-Epitop-Impfstoff sicher in die Standard-Chemo-Immuntherapie integriert werden kann, messbare polyfunktionale T-Zell-Antworten und günstige Biomarker-Veränderungen induzieren wird und vorläufige Hinweise auf tiefere und länger anhaltende klinische Ansprechraten liefern kann als mit alleiniger Chemo-Immuntherapie zu erwarten wäre, was spätere Phasenstudien rechtfertigt.

Microlyvaq™-Plattform (Tumorprofilierung und Epitopauswahl) Für jeden Teilnehmer wird Tumormaterial mittels Next-Generation-Sequenzierung und HLA-Typisierung analysiert, um einen patientenspezifischen Pool von Kandidatenantigenen zu generieren, einschließlich privater Neo-Antigene (aus nicht-synonymen Mutationen, Indels, Fusionen oder Splice-Varianten) und ausgewählter tumorassozierter Antigene, die in NSCLC überexprimiert werden. Ein KI/maschinelles Lernen-basiertes immunogenetisches Bewertungssystem evaluiert jedes Kandidaten-Epitop hinsichtlich vorhergesagter HLA-Bindung, -Prozessierung und -Präsentation, Tumorspezifität, Klonalität und Wahrscheinlichkeit der Immunflucht. Quanteninspiriertes strukturelles Modellieren wird dann verwendet, um Peptide weiter zu priorisieren, von denen vorhergesagt wird, dass sie stabile Peptid-MHC-Komplexe bilden, die für T-Zell-Rezeptoren zugänglich sind. Aus diesem Prozess wird eine endliche Gruppe von Klasse-I- und Klasse-II-Peptiden ausgewählt, um die personalisierte Microlyvaq™-Charge für diesen Patienten zu komponieren.

Der Epitopauswahlalgorithmus ist „kontextbewusst“ hinsichtlich der geplanten Chemotherapie-Basis (Carboplatin/Paclitaxel in Arm 1 vs. Carboplatin/Pemetrexed in Arm 2) und erkennt, dass diese Regime Muster von Tumorzelltod, vaskulärer und stromaler Umgestaltung sowie vorübergehende Veränderungen in lymphoiden und myeloischen Kompartimenten unterschiedlich beeinflussen. Die Panels werden daher sowohl in Bezug auf die Tumorbiologie des Patienten als auch auf das erwartete therapieinduzierte Immunmilieu optimiert.

Herstellung und Verabreichung Microlyvaq™ wird unter GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practice) hergestellt. Ausgewählte Peptide werden synthetisiert, gereinigt und zu einer Multi-Epitop-Peptidformulierung gemischt, mit Standardtests auf Identität, Reinheit, Sterilität und Endotoxine sowie Verifizierung der Identitätskette und Verwahrungskette. Machbarkeitsendpunkte umfassen den Anteil der eingeschriebenen Patienten, bei denen eine Microlyvaq™-Charge erfolgreich innerhalb eines klinisch relevanten Zeitfensters von der Biopsie bis zur ersten Impfung generiert und freigegeben werden kann, sowie die logistische Leistung über Herstellung, Lagerung, Versand und Vor-Ort-Handhabung.

Der Impfstoff wird subkutan oder intradermal verabreicht (endgültige Route im Protokoll definiert) nach einem Prime-Boost-Schema, das mit Pembrolizumab und Chemotherapie koordiniert ist (z. B. eine Prime-Impfung in Zyklus 1, gefolgt von Booster-Impfungen in nachfolgenden Zyklen und, falls angemessen, während der Pembrolizumab-Erhaltungstherapie). Standardvorbehandlung und Nachbeobachtung nach der Dosis werden verwendet, um lokale und systemische Reaktionen zu überwachen.

Studienziele und Bewertungen Da es sich um eine frühe Phase-I-nicht-randomisierte Studie handelt, liegt der Hauptfokus auf Sicherheit, Verträglichkeit und Machbarkeit der Integration von Microlyvaq™ in Standard-Erstlinienregime für Plattenepithelkarzinom- und Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und immunvermittelte unerwünschte Ereignisse werden nach Standardkriterien erfasst und bewertet. Machbarkeitsmaßnahmen umfassen die Einhaltung des geplanten Impfplans und die Fähigkeit, individualisierte Impfstoffchargen termingerecht zu liefern.

Wichtige sekundäre und explorative Ziele umfassen die Bewertung von impfstoffinduzierten CD4⁺- und CD8⁺-T-Zell-Antworten gegen impfstoffkodierte Epitope, T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoire-Dynamiken (klonale Expansion und Persistenz von impfstoffassoziierten Klonotypen), Kinetik von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und Veränderungen in der Tumormikroumgebung bei Patienten, die einer Biopsie unter Therapie zustimmen. Vorläufige antitumorale Aktivität (z. B. Gesamtansprechrate, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben gemäß RECIST v1.1) wird in jedem Arm separat beschrieben; die Studie ist nicht für formale Vergleiche zwischen den Armen ausgelegt.

Patientenpopulation und Behandlung Berechtigte Patienten sind Erwachsene mit fortgeschrittenem (Stadium IIIB/IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC, die Kandidaten für Pembrolizumab plus platinbasierte Chemotherapie als Erstlinientherapie nach lokalen Standards sind, einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben, eine angemessene Organfunktion aufweisen und ausreichend Tumorgewebe für Sequenzierung und HLA-Typisierung verfügbar haben. Patienten mit Plattenepithelkarzinom-Histologie werden Arm 1 zugeordnet; solche mit Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie (z. B. Adenokarzinom oder großzellig) werden Arm 2 zugeordnet. Wichtige Ausschlusskriterien umfassen vorherige PD-1/PD-L1/CTLA-4-Blockade im metastasierten Setting, unkontrollierte ZNS-Metastasen und klinisch signifikante aktive Autoimmunerkrankungen. Vollständige Einschlusskriterien sind an anderer Stelle im Protokoll spezifiziert.

Sicherheitsüberwachung und Aufsicht Patienten werden regelmäßigen klinischen Bewertungen, Labortests und radiologischen Untersuchungen unterzogen. Die Dosierung von Microlyvaq™, Pembrolizumab und Chemotherapie kann gemäß protokoll-definierten Kriterien bei Toxizität ausgesetzt, modifiziert oder abgebrochen werden. Immunvermittelte Toxizitäten werden gemäß aktuellen Leitlinien für Checkpoint-Inhibitoren behandelt, mit zusätzlicher Anleitung für vermutete impfstoffbezogene Ereignisse. Ein unabhängiges Datensicherheitsüberwachungsgremium (DSMB) wird regelmäßig die sich ansammelnden Sicherheits-, Machbarkeits- und aufkommenden Wirksamkeits-/Biomarker-Daten überprüfen und kann bei Bedarf Modifikation, vorübergehende Aussetzung oder vorzeitige Beendigung eines oder beider histologiedefinierter Arme empfehlen.

Stichprobengröße und Design-Zusammenfassung Die anfängliche Sicherheitskohorte wird 12 Patienten einschließen, die für Toxizität auswertbar sind. Wenn bei nicht mehr als 3 Patienten ein Microlyvaq™-bezogenes unerwünschtes Ereignis > Grad 2 beobachtet wird und bei keinem Patienten eine Microlyvaq™-bezogene Toxizität Grad 4 auftritt, kann die Einschreibung auf insgesamt 30 Patienten über beide nicht-randomisierte Arme erweitert werden. Daten aus dieser frühen Phase-I-Studie sollen die Machbarkeit, Sicherheit und biologische Aktivität von Microlyvaq™ unterstützen und das Design nachfolgender Phase-Ib/II-Studien in Plattenepithelkarzinom- und Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC leiten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

90

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Griechenland
    • Macedonia
      • Thessaloniki, Macedonia, Griechenland, 54627
        • Biogenea Pharmaceuticals Ltd

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

-

Teilnehmer sind berechtigt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

Alter

≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung. Diagnose/Histologie

Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), das:

Nicht-plattenepithelial (z.B. Adenokarzinom, großzellig, NSCLC-NOS als nicht-plattenepithelial eingestuft) oder Plattenepithelial (wenn/dieser Stratum geöffnet ist). Die Diagnose muss lokal dokumentiert und quellenverifizierbar sein. Stadium/Krankheitsstatus Stadium IIIB/IIIC/IV oder rezidivierendes/metastasiertes NSCLC, das nicht für kurative Chirurgie oder Strahlentherapie geeignet ist, gemäß AJCC 8. Auflage Staging.

Die Erkrankung gilt als erstlinige metastatische/systemische Situation:

Keine vorherige systemische Therapie für fortgeschrittene/metastatische Erkrankung in dieser Linie. Vorherige adjuvante/neoadjuvante Therapie oder konsolidierende Chemo-RT ist erlaubt, wenn abgeschlossen und der Teilnehmer außerhalb des protokoll-definierten krankheitsfreien Intervalls rezidivierte (z.B. Rezidiv ≥6-12 Monate nach Abschluss, gemäß finalem Protokolltext).

Messbare Erkrankung Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 in der Baseline-Bildgebung. Die Baseline-Bildgebung muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 erfolgen (CT Thorax/Abdomen/Becken ± Kontrast, plus Hirn-MRT falls klinisch indiziert).

ECOG-Leistungsstatus ECOG 0 oder 1 beim Screening. Der Teilnehmer muss gehfähig und klinisch stabil genug sein, um Kombinationstherapie (Pembrolizumab + Chemo ± Microlyvaq™) zu erhalten.

Adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion (Repräsentative Schwellenwerte – numerisch im Protokoll-SOP zu finalisieren, aber typischerweise:) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Thrombozyten ≥100 × 10⁹/L. Hämoglobin ≥9,0 g/dL (Transfusion gemäß institutionellem Standard vor Einschluss erlaubt).

AST und ALT ≤2,5 × obere Normgrenze (ULN), oder ≤5 × ULN bei Lebermetastasen.

Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN bei bekanntem Gilbert-Syndrom). Kreatinin-Clearance/eGFR ≥45 mL/min/1,73 m² (ausreichend für Pemetrexed/Platin; finaler numerischer Grenzwert kann an Pemetrexed-Label angepasst werden).

Gerinnung: INR und aPTT kompatibel mit sicherer Biopsie (falls Biopsie erwartet) gemäß Standortrichtlinie.

Sauerstoffversorgung: Keine Ruhehypoxämie, die nach Einschätzung des Prüfers eine sichere Behandlung verbietet.

Tumorgewebe-Verfügbarkeit

Ausreichendes Tumormaterial muss verfügbar sein für:

PD-L1-Bewertung, DNA/RNA-Extraktion (Whole-Exom-Sequenzierung/RNA-Seq oder gezieltes Panel ausreichend für Epitop-Entdeckung), Hochauflösende HLA-Typisierung Unterstützung, Optionale räumliche Profilerstellung.

Akzeptable Quellen:

Kürzliche Stanzbiopsie oder chirurgisches Präparat (bevorzugt), ODER Archiv-FFPE-Block oder ≥15 ungefärbte Objektträger mit dokumentierter Tumorzellularität. Die Tumorzellularität muss die Mindestanforderung für Sequenzierung und PD-L1-Bewertung erfüllen (Makrodissektion erlaubt).

Biomaterial/Translationale Bereitschaft

Bereit und in der Lage, erforderliche Blutproben zu protokoll-definierten Zeitpunkten bereitzustellen:

PBMC (für ELISpot, ICS, TCR-Sequenzierung), Plasma/Serum (für ctDNA, exosomale miRNA, Zytokine), HLA-Typisierung. Bereit, den Versand dieser Biomaterialien unter Kette der Beweissicherung an Zentrallabore zu erlauben.

Bereit, sich einer optionalen On-Treatment-Biopsie (z.B. um Zyklus 3/~Woche 6-9) zu unterziehen, wenn nach Einschätzung des Prüfers klinisch sicher und technisch machbar. Wenn unsicher, ist nur Flüssigbiopsie akzeptabel.

Verhütung/Reproduktionsstatus Frauen mit gebärfähigem Potenzial: negativer Schwangerschaftstest beim Screening und vor der ersten Dosis.

Frauen mit gebärfähigem Potenzial und Männer mit Partnern mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, während der Studientherapie und für das protokoll-definierte Nachbehandlungsfenster hochwirksame Verhütung zu verwenden:

Typischerweise ≥120 Tage nach letzter Pembrolizumab-Dosis und ≥90 Tage nach letzter Microlyvaq™-Dosis, je nachdem was länger ist (finaler Zeitpunkt gemäß Protokoll).

Keine Absicht, während dieses Schutzfensters zu empfangen oder Gameten zu spenden. Einwilligungserklärung

In der Lage, Einwilligungserklärung(en) zu verstehen und zu unterzeichnen, einschließlich:

Hauptstudien-Einwilligung (Chemo + Pembrolizumab + Microlyvaq™), Genomische Profilerstellung/HLA-Typisierung Einwilligung, Optionale On-Treatment-Biopsie/Leukapherese Einwilligung (falls am Standort anwendbar), Daten/Datenschutz-Sprache (DSGVO-konform). Bereit, Studienvisiten, Dosierungsschema, Sicherheitsüberwachung, PRO-Fragebögen (falls in PRO-Subset eingeschlossen) und Überlebens-Nachsorge einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

Vorherige Systemische Therapie in Metastatischer Situation Jede vorherige systemische Therapie für metastatisches/unresektables NSCLC in der aktuellen Linie.

Ausnahme: Vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemo, IO oder Chemoradiation erlaubt, wenn Rezidiv außerhalb des protokoll-definierten Ausschlussintervalls auftrat (z.B. Rezidiv ≥6-12 Monate nach Abschluss); genaues Intervall wird spezifiziert.

Bekannte Onkogen-Abhängige Erkrankung, Die Gezielte SOC Erfordert Teilnehmer, deren Tumore treibende Mutationen aufweisen, für die eine zugelassene zielgerichtete Therapie Standard-Erstlinienversorgung ist (z.B. EGFR-Aktivierungsmutation, ALK-Umlagerung, ROS1-Umlagerung, bestimmte ERBB2/HER2-Treiber, MET Exon 14 Skipping, RET-Fusion, NTRK-Fusion, KRAS G12C wo lokaler Standard gezielte Erstlinie ist) können ausgeschlossen oder nur in spezifischen Subkohorten eingeschlossen werden, wenn durch das statistische Design erlaubt.

Begründung: Es könnte unethisch sein, bewährte erstlinige zielgerichtete Wirkstoffe vorzuenthalten. Das finale Protokoll wird definieren, ob diese Genotypen (a) ausgeschlossen, (b) stratifiziert oder (c) in eine molekular eingeschränkte explorative Kohorte geleitet werden.

Unkontrollierte ZNS-Erkrankung Aktive, symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung, die sofortige lokale Intervention erfordert.

Erlaubt:

Zuvor behandelt/stabile Hirnmetastasen sind erlaubt, wenn:

Klinisch stabil, Ohne hochdosierte Steroide (z.B. >10 mg Prednison-Äquivalent täglich) für ≥14 Tage vor Tag 1, Keine neuen/verschlechternden neurologischen Symptome für ≥2 Wochen.

Ausgeschlossen:

Laufende Steroidabhängigkeit über immunsuppressiven Schwellenwerten, unkontrollierte Anfälle, Masseneffekt mit hohem intrakraniellen Druck oder instabile neurologische Defizite, die als unsicher eingestuft werden.

Autoimmun-/Immunvermittelte Bedenkenliche Zustände Aktive, unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die systemische Immunsuppression >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent (oder biologischen immunsuppressiven Wirkstoff) innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 erforderte.

Anamnese schwerer (lebensbedrohlicher) immunvermittelter Nebenwirkungen (irAE) auf vorherige PD-1/PD-L1/CTLA-4 (z.B. Grad 4 Pneumonitis, Myokarditis, neurologische irAE, die nicht vollständig abklangen), es sei denn durch Medical Monitor freigegeben.

Autoimmunstörungen, die mild, stabil sind und nicht unter PD-1-Blockade aufflammen werden (z.B. kontrollierte Hypothyreose unter Substitution; Vitiligo; stabiler Typ-1-Diabetes unter Insulin) können erlaubt sein.

Signifikante Aktive Infektion Jede unkontrollierte aktive Infektion, die IV-Antibiotika oder Hospitalisierung beim Screening erfordert.

Unkontrollierte HBV-, HCV- oder HIV-Virämie über Protokollschwellenwerten:

HBV: Hohe Viruslast ohne angemessenes antivirales Management. HCV: Unbehandelt, hochgradige Virämie mit anhaltender Leberdekompensation. HIV: Unkontrolliert (z.B. nicht unter stabiler antiretroviraler Therapie, CD4 unter einem vordefinierten sicheren Grenzwert); finale numerische Grenzwerte im Protokoll definiert.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere opportunistische Infektion. Klinisch Signifikante Pulmonale Beeinträchtigung Baseline-Pneumonitis, die Steroide erfordert. Vorherige ≥Grad 3 immunvermittelte Pneumonitis von Checkpoint-Inhibitor-Therapie, die nicht auf ≤Grad 1 abklang.

Schwere, unkontrollierte interstitielle Lungenerkrankung, die Pembrolizumab plus experimentelle Immunstimulation unsicher machen würde.

Andere Schwere Unkontrollierte Komorbiditäten Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina, kürzlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall (typischerweise <6 Monate).

Klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmie. Schwere unkontrollierte Hypertonie. Jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Studientherapie inakzeptabel riskant machen würde (z.B. ECOG-Verschlechterung, Gebrechlichkeit, schwere Mangelernährung).

Blutungsrisiko/Biopsie-Ungeeignetheit (Wenn Biopsie Erwartet Wird) Aktive, klinisch signifikante Blutung oder Gerinnungsstörung, die nicht korrigiert werden kann.

Thrombozytenzahl oder Antikoagulationsstatus, die nach Einschätzung des Prüfers eine obligatorische Biopsie unsicher machen.

HINWEIS: Wenn ein Standort/Arm eine On-Treatment-Biopsie für Kernanalyse erfordert und sie als unsicher eingestuft wird, kann der Teilnehmer dennoch berechtigt sein, wenn das Protokoll nur-Flüssigbiopsie-Teilnahme in diesem Stratum erlaubt. (Dies muss explizit erlaubt sein, um medizinisch fragile Patienten nicht auszuschließen.) Bekannte Überempfindlichkeit Bekannte schwere Überempfindlichkeit (z.B. Anaphylaxie) gegen Pembrolizumab, gegen den geplanten Chemotherapie-Backbone (z.B. Pemetrexed, Carboplatin) trotz Standard-Prämedikationsstrategien, oder gegen kritische Microlyvaq™-Hilfsstoffe/Adjuvans-Komponenten.

Bei Pemetrexed-haltigen Regimen: Unfähigkeit/Unwilligkeit, obligatorische Folat- und Vitamin-B12-Supplementierung und Steroid-Prämedikation zu erhalten.

Bei Carboplatin-Regimen: Unkontrollierte vorherige Carboplatin-Überempfindlichkeit, nicht durch Desensibilisierung handhabbar.

Schwangerschaft/Stillzeit Schwanger oder stillend beim Screening. Absicht, während der Studientherapie oder innerhalb des erforderlichen Verhütungsfensters nach letzter Dosis schwanger zu werden (oder Partner zu befruchten).

Gleichzeitige Teilnahme an Störenden Interventionellen Studien Einschluss in eine andere interventionelle klinische Studie, die Wirksamkeits-/Sicherheitsauswertungen stören oder mit Immunprofilierung interferieren könnte.

Ausnahmen:

Nicht-interventionelle/beobachtende Register, Bestimmte supportive-care-Studien mit Medical Monitor-Genehmigung, Protokoll-genehmigte Kombinations-Substudien (falls unter Microlyvaq™-Dach integriert und statistisch geplant).

Jeder Zustand, Der Mit Protokoll-Compliance Interferiert

Unfähigkeit oder Unwilligkeit, einzuhalten:

Geplante Visiten, Biomaterial-Sammlungen (für HLA-Typisierung, PBMC-Isolation, ctDNA, etc.), Bildgebungsplan (q6 Wochen bis Woche 24, dann q9-12 Wochen), Sicherheits-Nachsorge und PRO-Fragebögen (falls PRO-Subset), Überlebens-Nachsorge-Anrufe ~q12 Wochen post-Therapie. Kognitive, psychiatrische oder soziale Situationen, die nach Einschätzung des Prüfers sichere, zuverlässige Teilnahme und Nachsorge ausschließen würden.

Notizen/Operative Klarstellungen

HLA-Typisierung und Sequenzierungs-Machbarkeit:

Der Teilnehmer muss genug lebensfähiges Tumor- + PBMC-DNA/RNA haben, um zu ermöglichen:

WES/RNA-Seq oder äquivalente gezielte Sequenzierung für Neoepitop-Entdeckung, Hochauflösende HLA-A/B/C-Typisierung. Wenn ein Teilnehmer keinen lebensfähigen personalisierten Epitop-Satz generieren kann (z.B. unzureichendes Material für Immunogen-Design), kann dieser Teilnehmer für Microlyvaq™-Dosierung ungeeignet sein, aber für Sicherheits-Nachsorge/SOC-Referenzkohorten berechtigt sein, je nachdem wie der Arm strukturiert ist.

Hirnmetastasen:

Stabile, behandelte, asymptomatische Hirnmetastasen sind erlaubt. Dies ist wichtig bei erstlinigem metastatischem NSCLC, weil Ausschluss aller Hirnmetastasen die Studie klinisch irrelevant machen würde. Der Schlüsselausschluss ist unkontrollierte ZNS-Erkrankung, die dringend Steroide/Strahlung/Chirurgie erfordert.

Handelbare Onkogen-Treiber:

Finales Protokoll muss explizit sagen, ob EGFR/ALK/ROS1/etc. sind:

vollständig ausgeschlossen, erlaubt aber stratifiziert, oder zu explorativen "post-standard-zielfgerichteter-Therapie"-Kohorten umgeleitet. Dies ist sowohl ethisch als auch regulatorisch: Man möchte niemanden von global anerkannten, mutations-gerichteten SOC randomisieren.

Autoimmunerkrankung:

Die Schwelle ist nicht "keine Autoimmunanamnese jemals." Es ist "keine unkontrollierte, hochriskante Autoimmunaktivität, die wahrscheinlich katastrophal aufflammen würde, wenn wir einen personalisierten Th1-prägenden Impfstoff + PD-1-Blockade geben."

Verhütungsfenster:

Muss mit Pembrolizumab-Label und mit reproduktionstoxikologischen Daten von Microlyvaq™ übereinstimmen (z.B. ≥120 Tage/≥90 Tage Fenster). Halten Sie das über Patientenmaterialien, Pharmaziehandbuch und Einwilligung abgestimmt.

Dieser Kriterienblock ist inspectionsorientiert: Er schützt Sicherheit, bewahrt Interpretierbarkeit von Immun-Endpunkten, stellt sicher, dass wir tatsächlich eine personalisierte Microlyvaq™-Charge herstellen/liefern können, und hält die Population konsistent mit erstlinigen Pembrolizumab+Chemo-Standards bei fortgeschrittenem NSCLC.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Microlyvaq™ + Carboplatin AUC 5, Pemetrexed 500 mg/m², Pembrolizumab (Nicht-plattenepitheliales Rückgrat)

Arm A: Microlyvaq™ + Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (nicht-plattenepitheliales NSCLC) Zielpopulation: Erwachsene mit fortgeschrittenem/metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC (Adenokarzinom, großzellig oder NSCLC-NOS, als nicht-plattenepithelial eingestuft) in der Erstlinien-Systemtherapie ohne vorherige systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung.

Schema: Patienten erhalten einen personalisierten Microlyvaq™ Multi-Epitop-Impfstoff (KI/ML- und quantenoptimiert, abgeleitet aus Tumor-WES/RNA-Seq und Hochauflösungs-HLA-Typisierung), intradermal oder subkutan verabreicht (gemäß Apothekenhandbuch), zusammen mit Carboplatin AUC 5, Pemetrexed 500 mg/m² und Pembrolizumab in protokoll-spezifischen Dosen und Zeitplan. Microlyvaq™ wird als Priming am Zyklus 1 Tag 1 (±Fenster) gegeben, mit Boostern um Zyklus 2 (~Woche 3) und Zyklus 3 (~Woche 6) sowie optionalen Erhaltungs-/Booster-Dosen, die mit der Pembrolizumab (±Pemetrexed)-Erhaltungstherapie abgestimmt sind.
Biologisch: Microlyvaq™ (Personalisierte Multi-Epitop-Immuntherapie)

1. Prüfintervention 1.1 Microlyvaq™ (personalisierte Multi-Epitop-Immuntherapie) Eine patientenspezifische, algorithmisch zusammengesetzte, GMP-hergestellte Multi-Epitop-Immuntherapie.

Jede Microlyvaq™-Charge für einen Probanden wird erstellt unter Verwendung von:

Ganz-Exom-Sequenzierung (WES), RNA-Sequenzierung des Tumors des Probanden, Passender normaler DNA (falls verfügbar), Hochauflösende HLA-Typisierung, KI/ML-Epitop-Immunogenitäts-Ranking (Tumorspezifität, Klonalität, Escape-Risiko, Th1-Bias), Quantenmolekulare Kopplungs-/Stabilitätsmodellierung der Peptid-HLA-TCR-Energetik.

Das Endprodukt enthält absichtlich:

Klasse-I-restringierte Epitope (für CD8⁺ zytotoxische T-Zellen), Klasse-II-restringierte Epitope (für CD4⁺ Th1-Helfer-Unterstützung und Dauerhaftigkeit), Alle auf Herstellbarkeit, Sterilität und Sicherheit geprüft (GMP, QP-Freigabe). Formulierung/Verabreichung Multi-Peptid (oder Peptid-Adjuvans-Co-Formulierung) intradermal/subkutan verabreicht (Verabreichungsweg im Pharmaziehandbuch festgelegt).

Zusammen mit einem Th1-orientierenden Immunstimulator verabreicht.
Aktiver Komparator: Microlyvaq™ + Carboplatin AUC5, Paclitaxel 175 mg/m², Pembrolizumab (Plattenepithel-angepasstes Rückgrat)

Arm A: Microlyvaq™ + Carboplatin AUC5, Paclitaxel 175 mg/m², Pembrolizumab (Plattenepithelkarzinom des NSCLC) Zielpopulation/Stratum: Erwachsene mit fortgeschrittenem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom des NSCLC in der Erstlinien-Systemtherapie, ohne vorherige systemische Therapie für die metastatische Erkrankung in dieser Linie.

Regime: Patienten erhalten personalisiertes Microlyvaq™ (KI/ML-gesteuerte Epitop-Entdeckung, quantenmolekulare Stabilitätsscreening, Th1-gerichtetes Design) plus Carboplatin AUC 5, Paclitaxel 175 mg/m² und Pembrolizumab in protokoll-spezifizierten Dosen und Zeitplan.

Die Dosierung von Microlyvaq™ folgt der gleichen Kern-Prime/Boost-Struktur wie im nicht-plattenepithelialen Arm:

Prime: Zyklus 1 (Tag 1 ± Fenster) Boost 1: ~Woche 3 (Zyklus 2) Boost 2: ~Woche 6 (Zyklus 3) Optionale fortgesetzte Booster abgestimmt mit Pembrolizumab-Erhaltungstherapie. Die gleichen Beobachtungs-, Sicherheits- und Reaktogenitätsüberwachungsregeln gelten wie im nicht-plattenepithelialen Arm.
Biologisch: Microlyvaq™ (Personalisierte Multi-Epitop-Immuntherapie)

1. Prüfintervention 1.1 Microlyvaq™ (personalisierte Multi-Epitop-Immuntherapie) Eine patientenspezifische, algorithmisch zusammengesetzte, GMP-hergestellte Multi-Epitop-Immuntherapie.

Jede Microlyvaq™-Charge für einen Probanden wird erstellt unter Verwendung von:

Ganz-Exom-Sequenzierung (WES), RNA-Sequenzierung des Tumors des Probanden, Passender normaler DNA (falls verfügbar), Hochauflösende HLA-Typisierung, KI/ML-Epitop-Immunogenitäts-Ranking (Tumorspezifität, Klonalität, Escape-Risiko, Th1-Bias), Quantenmolekulare Kopplungs-/Stabilitätsmodellierung der Peptid-HLA-TCR-Energetik.

Das Endprodukt enthält absichtlich:

Klasse-I-restringierte Epitope (für CD8⁺ zytotoxische T-Zellen), Klasse-II-restringierte Epitope (für CD4⁺ Th1-Helfer-Unterstützung und Dauerhaftigkeit), Alle auf Herstellbarkeit, Sterilität und Sicherheit geprüft (GMP, QP-Freigabe). Formulierung/Verabreichung Multi-Peptid (oder Peptid-Adjuvans-Co-Formulierung) intradermal/subkutan verabreicht (Verabreichungsweg im Pharmaziehandbuch festgelegt).

Zusammen mit einem Th1-orientierenden Immunstimulator verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Overall Survival (OS): KI-Epitop-Ranking, Quantenenergetik, TCR-Repertoire-Engineering, ctDNA-Kollaps, räumliche Immunremodellierung – dienen dem Ziel, das OS sicher zu verlängern. Probanden, die zum Stichtag lebten, werden zum Zeitpunkt der letzten bekannten Lebensäußerung zensiert.
Zeitfenster: Überlebensstatus wird während der Langzeitnachbeobachtung etwa alle 12 Wochen bis zum Studienabschluss, bis zu etwa 36 Monaten, bewertet.
Das Gesamtüberleben ist die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Tod aus beliebiger Ursache. Das Überleben wird mit Kaplan-Meier-Kurven zusammengefasst; Vergleiche zwischen den Armen verwenden ein geschichtetes Cox-Modell zur Schätzung von Hazard Ratios (HRs) mit 95%-Konfidenzintervallen (KIs). Bei Nachweis nicht-proportionaler Hazards wird die eingeschränkte mittlere Überlebenszeit (RMST) verwendet. Schichtungsfaktoren können den PD-L1-Proportionsscore (TPS), Raucherstatus, Status treibbarer Treiber (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) und geografische Region umfassen. Eine nachfolgende Antikrebstherapie nach Progression setzt die Überlebenszeit nicht zurück (Behandlungspolitik-Strategie). Patienten, die aus der Nachbeobachtung ausscheiden, werden zum letzten bekannten Lebenddatum zensiert. Das Gesamtüberleben wird in zwei nicht randomisierten Histologie-Kohorten bewertet: Arm 1 (Plattenepithel-NSCLC): Microlyvaq™ + Carboplatin + Paclitaxel + Pembrolizumab; Arm 2 (Nicht-Plattenepithel-NSCLC): Microlyvaq™ + Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (mit Folat/B12- und Steroid-Unterstützung).
Überlebensstatus wird während der Langzeitnachbeobachtung etwa alle 12 Wochen bis zum Studienabschluss, bis zu etwa 36 Monaten, bewertet.
Ansprechrate (ORR; bestätigte CR+PR): Der Microlyvaq™-Impfstoff wird in ein "Fenster der Anfälligkeit" verabreicht: genau dann, wenn die Chemotherapie immunogenen Zelltod induziert hat und Pembrolizumab die PD-1-Bremse auf erschöpften T-Zellen gelöst hat.
Zeitfenster: Bestätigungsfenster: Die Antwort muss 8 Wochen nach dem ersten CR/PR-Aufruf bestätigt werden, also typischerweise ~Woche 14 für Erstresponder. Aktualisierungsrhythmus: Jeder Bildgebungszeitpunkt: 6 Wochen bis Woche 24, danach 12 Wochen.
  • ORR (%) mit 95 %-KI in der Gesamtanalysegruppe (alle randomisierten Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn).
  • Vergleich zwischen den Behandlungsarmen mittels geschichteter CMH oder logistischer Regression unter Adjustierung für vordefinierte Schichten.
  • Fehlende Bestätigungsaufnahmen werden in der Primäranalyse standardmäßig als „Non-Responder“ gewertet, um falsche Inflation zu vermeiden.

Bei Microlyvaq™ ist ORR nicht nur „schrumpft der Tumor“. Es ist „zwingt unser KI-/ML-/quanteninformiertes Kontrollsignal das Tumor-Immunsystem tatsächlich, wie vorhergesagt und zeitgerecht, in den Kill-Zustand“. Jede Microlyvaq™-Charge ist kein festes kommerzielles SKU. Es ist eine computergestützt zusammengesetzte Nutzlast von ~17–25 Epitopen, die jeweils durch KI/ML plus Quantenenergie-Modellierung für genau diesen Patienten ausgewählt werden, um die produktive Peptid-HLA-Präsentation, stabile TCR-Bindungsgeometrie und Resistenz gegen Tumor-Immunevasion zu maximieren. Bei Microlyvaq™ ist ORR nicht nur „schrumpft der Tumor“. Es ist „zwingt unser KI-/ML-/quanteninformiertes Signal das Tumor-Immunsystem tatsächlich, wie vorhergesagt und zeitgerecht, in den Kill-Zustand“
Bestätigungsfenster: Die Antwort muss 8 Wochen nach dem ersten CR/PR-Aufruf bestätigt werden, also typischerweise ~Woche 14 für Erstresponder. Aktualisierungsrhythmus: Jeder Bildgebungszeitpunkt: 6 Wochen bis Woche 24, danach 12 Wochen.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS): Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Ereignis von entweder: 1. RECIST v1.1-Progression (Untersucher) oder 2. Tod aus jeglicher Ursache. Die Sensitivitätsanalyse verwendet geblindete ERC-Progressionsbewertungen.
Zeitfenster: Zeitraum: Von der Baseline (Scan innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1) bis zum Studienabschluss, mit Tumorbewertungen alle 6 Wochen bis Woche 24, danach alle 12 Wochen (bis zu ca. 24 Monate).
  • Kaplan-Meier-Kurven, stratifizierter Log-Rank-Test und stratifizierte Cox-HR mit 95% KI.
  • Behandlung neuer Therapie vor dokumentiertem PD: In der Primäranalyse wird ein früher Wechsel zu einer anderen systemischen Therapie so behandelt, als wäre die Progression bei der letzten adäquaten Tumorbeurteilung aufgetreten; die Sensitivitätsanalyse zensiert beim Wechsel und stützt sich auf die ERC-Adjudikation.

Wenn sich das PFS bedeutsam verbessert und mit den Immunreadouts übereinstimmt (ctDNA-Unterdrückung, anhaltende TCR-Klone, erhaltene intratumorale CD8⁺/Th1-Infiltration), ist das eine starke mechanistische Validierung. PFS misst, ob das von uns konstruierte neue Immunrepertoire (Th1-unterstützt, polyfunktional, persistierende TCR-Klonotypen) tatsächlich in der Lage ist, den Tumor unter realen Stressbedingungen – metabolischem Hunger, stromaler Exklusion, myeloider Suppression, räumlicher Heterogenität – in einem unterdrückten Zustand zu halten, sobald die initiale zytotoxische Welle vorüber ist.
Zeitraum: Von der Baseline (Scan innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1) bis zum Studienabschluss, mit Tumorbewertungen alle 6 Wochen bis Woche 24, danach alle 12 Wochen (bis zu ca. 24 Monate).
Dauer des Ansprechens (DoR) für bestätigte Responder (CR/PR)
Zeitfenster: Vom Ende der Nachbeobachtungsbehandlung an wird der Überlebensstatus etwa alle 12 Wochen bis zum Studienabschluss, bis zu etwa 36 Monaten, beurteilt.
Die Ansprechdauer (DoR) ist definiert für Teilnehmer mit bestätigtem komplettem oder partiellem Ansprechen (CR/PR) als die Zeit vom ersten dokumentierten Ansprechen bis zur RECIST v1.1-Progression oder Tod; Teilnehmer ohne Ereignis werden bei der letzten adäquaten Tumorbewertung zensiert. DoR wird mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven bei Respondern zusammengefasst, mit medianer DoR und 95%-Konfidenzintervallen, sowie Sensitivitätsanalysen unter Verwendung unabhängiger ERC-Begutachtung und alternativer Zensierung zum Beginn neuer Krebstherapien. Explorative Analysen können ctDNA-Kinetik während der DoR überlagern, um molekulare Dauerhaftigkeit neben radiologischer Dauerhaftigkeit zu zeigen, als Auslese der Persistenz impfstoffinduzierter T-Zell-Antworten und der zugrundeliegenden Epitop-Selektionsstrategie.
Vom Ende der Nachbeobachtungsbehandlung an wird der Überlebensstatus etwa alle 12 Wochen bis zum Studienabschluss, bis zu etwa 36 Monaten, beurteilt.
Krankheitskontrollrate (DCR): CR + PR + dauerhaft stabile Erkrankung (SD ≥6 Wochen bei der ersten geplanten Nachuntersuchung nach der Basisuntersuchung).
Zeitfenster: Von der ersten Tumorbeurteilung nach der Baseline (etwa Woche 6) bis zur Bestätigung der Krankheitskontrolle, mit Tumorbeurteilungen alle 6 Wochen bis Woche 24, danach alle 12 Wochen bis zum Studienabschluss (bis zu etwa 24 Wochen).

Krankheitskontrollrate (DCR): Anteil der Patienten mit kompletter Remission (CR), partieller Remission (PR) oder stabiler Erkrankung (SD), die ≥ 6 Wochen zum oder über den ersten geplanten post-Baseline-Tumorassessment andauert, gemäß RECIST v1.1. Bei metastasierendem NSCLC erfasst die DCR nicht nur offensichtliche Tumorschrumpfung, sondern auch dauerhafte "immunvermittelte Pattsituation", bei der Microlyvaq™ immun-kalte, myeloidreiche Läsionen in entzündete, T-Zell-infiltrierte Tumoren umwandeln kann, die das Fortschreiten stoppen, aber nicht vollständig zurückgehen.

Analyse: Anteil (mit 95%-Konfidenzintervall) im vollständigen Analysedatensatz mit messbarer Erkrankung; Vergleich zwischen den Gruppen mittels logistischer Regression und/oder Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Methoden, stratifiziert nach vorgegebenen Faktoren.
Von der ersten Tumorbeurteilung nach der Baseline (etwa Woche 6) bis zur Bestätigung der Krankheitskontrolle, mit Tumorbeurteilungen alle 6 Wochen bis Woche 24, danach alle 12 Wochen bis zum Studienabschluss (bis zu etwa 24 Wochen).
Zeit bis zum Ansprechen (TTR): Bei Respondern die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten bestätigten CR/PR.
Zeitfenster: Erste auswertbar: Erster Scan mit CR/PR (~Woche 6). Bestätigungsanker: Antworten werden erst gezählt, nachdem sie 4-8 Wochen später bestätigt wurden (daher bestätigte TTR für frühe Responder ~Woche 10-14).

Der Microlyvaq™ Prime/Boost-Zeitplan ist phasenabgestimmt auf die Chemo/Pembro-Zeitfenster, wenn die Antigenfreisetzung, die Checkpoint-Entlastung und der Gefäßzugang maximiert sind. Wenn wir den Zeitpunkt richtig gewählt haben, sollten die Antworten nicht mysteriös verzögert sein; sie sollten in diesen synchronisierten Fenstern beginnen aufzutreten. Eine lange Verzögerung mit späten "Aufhol"-Antworten könnte eine Fehlphasung von u(t) signalisieren.

  • Medianes TTR und Verteilungsbeschreibungen über die Arme.
  • Nichtparametrische Vergleiche mit Vorbehalten bezüglich eines ausschließlichen Responder-Bias.
Erste auswertbar: Erster Scan mit CR/PR (~Woche 6). Bestätigungsanker: Antworten werden erst gezählt, nachdem sie 4-8 Wochen später bestätigt wurden (daher bestätigte TTR für frühe Responder ~Woche 10-14).
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Einnahme eines Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments (bis zu etwa 12 Monate, abhängig von der Behandlungsdauer).
Die Inzidenz, Schwere und der Zusammenhang mit der Studienbehandlung werden armweise für alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) zusammengefasst, einschließlich TEAEs Grad ≥3 und TEAEs, die zum Behandlungsabbruch führten. Armweise Inzidenztabellen und expositionsbereinigte Inzidenzraten werden dargestellt. Eine narrative Übersicht wird für alle schweren systemischen entzündlichen TEAEs bereitgestellt, die zeitlich mit Microlyvaq™ assoziiert waren.
Vom ersten Tag der Einnahme eines Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments (bis zu etwa 12 Monate, abhängig von der Behandlungsdauer).
Zeit bis zur anhaltenden Verschlechterung der LC13-Lungensymptome (Dyspnoe, Husten, Brustschmerzen)
Zeitfenster: Von Baseline (Tag 1) bis zur ersten anhaltenden Verschlechterung des LC13-Scores oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu ungefähr 24 Monate.
Zeit von der Baseline bis zur ersten ≥10-Punkte-Verschlechterung von der Baseline in vordefinierten EORTC QLQ-LC13-Lungensymptom-Items (Dyspnoe, Husten, Brustschmerzen), die bei der nächsten geplanten Beurteilung bestätigt (d.h. anhält) wird; Tod vor der nächsten Beurteilung wird in der primären Analyse als Verschlechterung gewertet. Dieser Endpunkt bewertet, ob die Behandlung das klinisch bedeutsame Fortschreiten von Lungensymptomen verzögert (Patienten atmen besser, husten weniger und haben weniger Brustschmerzen). Die Zeit bis zur Verschlechterung wird mit Kaplan-Meier-Methoden analysiert, einschließlich geschichteter Cox-Hazard-Quotienten und 95%-Konfidenzintervallen; gemischte Modelle für wiederholte Messungen (MMRM) werden zur Beschreibung mittlerer Symptomveränderungen über die Zeit als unterstützende Analysen verwendet.
Von Baseline (Tag 1) bis zur ersten anhaltenden Verschlechterung des LC13-Scores oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu ungefähr 24 Monate.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz von verfahrensbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)
Zeitfenster: Von der Basisuntersuchung (Tag 1) bis zum Studienabschluss, bis zu etwa 36 Monaten.
Prozentsatz der Teilnehmer mit ≥1 schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, das im Zusammenhang mit protokollmäßig vorgeschriebenen Verfahren (z. B. Tumorbiopsien, Leukapherese) beurteilt wurde, wie Blutungen, Pneumothorax, Sepsis oder hämodynamische Instabilität. Ereignisse werden mit MedDRA kodiert und deskriptiv zusammengefasst, wobei der primär berichtete Wert der Anteil der Teilnehmer ist, die mindestens ein verfahrensbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erleben.
Von der Basisuntersuchung (Tag 1) bis zum Studienabschluss, bis zu etwa 36 Monaten.
Änderung gegenüber dem Ausgangswert im EORTC QLQ-C30 Global Health Status/Lebensqualität (QoL)-Score
Zeitfenster: Von Baseline (Tag 1) bis Studienende oder bis zu etwa 36 Monaten, mit EORTC QLQ-C30-Bewertungen, die bei geplanten Studienbesuchen erhoben werden (etwa alle 3 Wochen bis Woche 24, danach alle 9-12 Wochen).
Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im EORTC QLQ-C30-Gesundheitsstatus-/Lebensqualitätsscore wird im Zeitverlauf bewertet; die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und der Anteil der Teilnehmer mit einer klinisch bedeutsamen Veränderung (≥10-Punkte-Verbesserung oder -Verschlechterung) werden berichtet. Die Analyse verwendet ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit festen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-mal-Zeit-Interaktion und Ausgangswert.
Von Baseline (Tag 1) bis Studienende oder bis zu etwa 36 Monaten, mit EORTC QLQ-C30-Bewertungen, die bei geplanten Studienbesuchen erhoben werden (etwa alle 3 Wochen bis Woche 24, danach alle 9-12 Wochen).
Anteil der Patienten, die eine ctDNA Major Molecular Response (MMR) erreichen
Zeitfenster: Von der Baseline (Probe vor der Behandlung) bis zur ersten ctDNA-Bewertung unter Behandlung bei ungefähr Woche 6 (mit einem Bewertungsfenster, das sich bis zu Woche 9 erstreckt).
ctDNA MMR ist definiert als eine vordefinierte starke Reduktion (z.B. ≥80-90%) gegenüber dem Ausgangswert in der zirkulierenden Tumor-DNA-Variantenallelfraktion für patientenspezifische Treiber- oder Trunkalvarianten beim ersten on-treatment Meilenstein. Der primär berichtete Wert ist der Anteil der Patienten mit ctDNA MMR; explorative Analysen werden Zusammenhänge zwischen ctDNA MMR und objektiver Ansprechrate (ORR), progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bewerten.
Von der Baseline (Probe vor der Behandlung) bis zur ersten ctDNA-Bewertung unter Behandlung bei ungefähr Woche 6 (mit einem Bewertungsfenster, das sich bis zu Woche 9 erstreckt).
Impfstoff-assoziierte TCR-Klonotyperweiterung und -Persistenz
Zeitfenster: Von der Baseline (vor der Impfung) bis zu den postvakzinalen Meilensteinbewertungen bei etwa Woche 6, Woche 13, Woche 25 und bis zu 90 Tagen nach der letzten immunaktiven Dosis.
Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Häufigkeit von T-Zell-Rezeptor (TCR)-Klonotypen, die für Microlyvaq™-selektierte Epitope spezifisch sind, wird im peripheren Blut (und, wo verfügbar, im Tumorgewebe) quantifiziert. Der berichtete Wert ist die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Häufigkeit impfstoff-assoziierter Klonotypen an vordefinierten Landmarken-Zeitpunkten nach der Impfung.
Von der Baseline (vor der Impfung) bis zu den postvakzinalen Meilensteinbewertungen bei etwa Woche 6, Woche 13, Woche 25 und bis zu 90 Tagen nach der letzten immunaktiven Dosis.
Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei polyfunktionellen Th1-/zytotoxischen T-Zell-Antworten (ELISpot/ICS)
Zeitfenster: Baseline (Tag 1, vor der Impfung) und ungefähr Woche 13 nach Beginn der Behandlung.
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Häufigkeit (Prozentsatz) von antigenspezifischen T-Zellen, die bei ex vivo-Restimulation mit Microlyvaq™-selektierten Epitopen multiple Th1/cytotoxische Zytokine (z.B. IFN-γ, TNF-α, IL-2, mit oder ohne Granzym/Perforin) produzieren, gemessen mittels ELISpot und/oder intrazellulärer Zytokinfärbung (ICS). Der berichtete Wert ist die mittlere (und/oder mediane) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Häufigkeit polyfunktionaler T-Zellen, die die impfstoffinduzierte Th1/cytotoxische Immunaktivierung widerspiegelt.
Baseline (Tag 1, vor der Impfung) und ungefähr Woche 13 nach Beginn der Behandlung.
Veränderung gegenüber Baseline der intratumoralen CD8+ T-Zell-Dichte
Zeitfenster: Baseline (vor der Behandlung, Tag 1) und on-treatment Biopsie bei ungefähr Woche 13 nach Beginn der Studientherapie.
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der intratumoralen CD8⁺ T-Zell-Dichte (innerhalb von Tumornestern) zwischen den Ausgangswert- und On-Treatment-Biopsien. Der berichtete Wert ist die mittlere (und/oder mediane) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der CD8⁺ T-Zell-Dichte, was eine erhöhte intratumorale T-Zell-Infiltration widerspiegelt.
Baseline (vor der Behandlung, Tag 1) und on-treatment Biopsie bei ungefähr Woche 13 nach Beginn der Studientherapie.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Biogenea Pharmaceuticals Ltd.

Mitarbeiter

https://interonco.gr/en/

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

2. Februar 2026

Primärer Abschluss (Geschätzt)

2. Februar 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

2. Februar 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. November 2025

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. Dezember 2025

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

16. Dezember 2025

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Biogenea2

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die folgenden anonymisierten, teilnehmerebene Daten werden enthalten sein:

Klinische Kern-Effizienzdaten Demographische Daten und Baseline-Krankheitscharakteristika (z.B. Alter, Geschlecht, ECOG-Leistungsstatus, Histologie, PD-L1-Tumorproportionsscore-Strata, Vorhandensein/Fehlen von behandelbaren onkogenen Treibern).

Behandlungszuweisung (Studienarm) und Behandlungsexposition (Daten und Anzahl der Zyklen von Microlyvaq™, Pembrolizumab, Platin/Taxan- oder Pemetrexed-basierter Chemotherapie).

Tumoransprechbewertungen gemäß RECIST v1.1 (Ziel-Läsionsmessungen, bestes Gesamtansprechen, Bestätigungsstatus).

Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte: progressionsfreies Überleben (PFS), Ansprechdauer (DoR), Gesamtüberleben (OS) und Zensurinformationen (Daten und Gründe).

Krankheitskontrollstatus zu protokoll-definierten Zeitpunkten. Begleitende Antikrebstherapien, die nach dem Abbruch der Studienbehandlung erhalten wurden.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Das oben beschriebene IPD-Paket wird nach Folgendem erstellt:

Datenbanksperre für die primäre klinische Analyse der relevanten Kohorte/Arm, Lösung aller schwerwiegenden Sicherheitsfragen für diesen Analysensatz, Annahme oder öffentliche Präsentation/Veröffentlichung der primären Wirksamkeits- und wichtigen Sicherheitsergebnisse.

Ein strukturiertes Wörterbuch/Codebuch (Variablendefinitionen, Ableitungen, Zensurregeln) wird die geteilten IPD begleiten, damit externe Forscher die Felder interpretieren können, ohne Zugang zu internen SOPs zu benötigen.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Wir werden de-identifizierte, subjektbezogene klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, bildgebende Ansprechbeurteilungen, Zusammenfassungen der ctDNA-Kinetik, T-Zell-pharmakodynamische Zusammenfassungen (Polyfunktionalität und klonale Expansions-/Persistenz-Scores) sowie vordefinierte Tumor-Mikroumgebungs-Scores teilen. Wir werden keine Rohgenomsequenzen, Roh-TCR-Sequenzen, vollständige unverpixelte Pathologiebilder oder direkt identifizierende Informationen umfassend veröffentlichen. Der Zugang zu detaillierteren molekularen Daten kann beantragt werden, erfordert jedoch eine erweiterte Überprüfung, zusätzliche Vereinbarungen und dokumentierte Schutzmaßnahmen.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • ANALYTIC_CODE
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur NSCLC (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs)

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