Estudio Clínico de la Efectividad Terapéutica de las Vacunas Personalizadas de Neoantígenos Microlyvaq™ Diseñadas In-silico, Inspiradas en Aprendizaje Automático y Acopladas Cuántico-molecularmente en Pacientes con Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Avanzado (Microlyvaq™)
Estudio Clínico de la Efectividad Terapéutica de las Vacunas Personalizadas de Neoantígenos Microlyvaq™ Diseñadas In Silico, Inspiradas en Aprendizaje Automático y Acopladas Cuántico-molecularmente en Pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Avanzado
Microlyvaq™ es un ensayo clínico de primera línea, no aleatorizado, de dos brazos en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. En ambos brazos, los pacientes reciben una vacuna personalizada de múltiples epítopos (Microlyvaq™) además de la quimioinmunoterapia estándar, con el tratamiento adaptado según la histología:
Brazo 1 - CPCNP escamoso: Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab. Brazo 2 - CPCNP no escamoso: Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab. Dado que es un estudio no aleatorizado, los pacientes se asignan a los brazos según la histología tumoral (escamoso vs. no escamoso), no por asignación aleatoria.
El problema central que aborda es que, incluso con pembrolizumab más quimioterapia apropiada para la histología, muchos pacientes nunca responden o responden brevemente y luego progresan. Los tumores evaden la respuesta agotando las células T, excluyéndolas del lecho tumoral, evolucionando hacia la pérdida de antígenos y manteniendo nichos mieloides y estromales supresores. Microlyvaq™ está diseñado para superar estos modos de resistencia instalando activamente una nueva inmunidad antitumoral duradera y polifuncional, en lugar de depender únicamente de las células T preexistentes.
Así es como funciona. Se secuencia el tumor de cada paciente (exoma completo y RNA-seq) para identificar tanto antígenos conocidos asociados al cáncer de pulmón (p. ej., NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) como neoantígenos privados creados por las mutaciones, fusiones y variantes de empalme específicas de ese tumor. A partir de este amplio conjunto de antígenos, los modelos de aprendizaje automático puntúan cada epítopo candidato para ese paciente específico. Los modelos consideran la presentación predicha del HLA clase I y II, la eficiencia con la que el antígeno será procesado y presentado realmente, si se expresa en el tumor pero no en el tejido sano, lo esencial que es para la mayoría de las células malignas (para evitar una fácil evasión) y si es probable que impulse respuestas funcionales de células T no agotadas. No es una clasificación genérica; es individualizada por paciente.
Los epítopos más prometedores luego se someten a una evaluación de acoplamiento molecular cuántico. En lugar de simplemente preguntar si un péptido se une a un HLA dado, el modelado de Microlyvaq™ simula el complejo péptido-MHC como un sistema físico y aproxima soluciones a Ĥψ = Eψ para estimar si el péptido formará una conformación estable, de baja energía y competente para la presentación a la que un receptor de células T realista pueda acoplarse sin un alto costo energético. Se excluyen los epítopos que parecen buenos en cribados de unión simples pero que se predice que serán inestables, transitorios o geométricamente inaccesibles para los TCR. El conjunto de epítopos restante se diseña para: (1) reclutar potentes células T citotóxicas CD8⁺ que puedan matar células tumorales, y (2) reclutar células T colaboradoras Th1 CD4⁺ que produzcan IFN-γ, TNF-α e IL-2 para sostener y apoyar a esos asesinos. Por lo tanto, la vacuna es intencionalmente de múltiples epítopos, sesgada hacia Th1 y específica del paciente.
Cada lote personalizado de Microlyvaq™ se fabrica bajo GMP y se administra como una serie de primovacunación-refuerzo en sincronía con pembrolizumab y el esquema de quimioterapia apropiado para el brazo histológico del paciente (carboplatino/paclitaxel para escamoso; carboplatino/pemetrexed para no escamoso). El momento es deliberado: la quimioterapia induce la muerte de células tumorales inmunogénica y la liberación de antígenos, y "abre" transitoriamente el microambiente tumoral, mientras que pembrolizumab levanta los frenos mediados por PD-1 en las células T emergentes. Microlyvaq™ se dosifica en esa ventana vulnerable para expandir los clones codificados por la vacuna justo cuando se expone nuevo antígeno y la supresión se alivia parcialmente. El objetivo es generar una rápida reducción tumoral, luego una presión inmune sostenida sobre la enfermedad residual, más la propagación de epítopos, donde el sistema inmunitario comienza a reconocer objetivos tumorales adicionales más allá de los incluidos en la vacuna, dificultando la evasión.
El ensayo en sí está estructurado como un estudio no aleatorizado, adaptativo y continuo de Fase I/IIa, con dos brazos predefinidos basados en histología (escamoso vs. no escamoso) en lugar de asignaciones de tratamiento aleatorizadas. El criterio de valoración principal temprano es la tasa de respuesta objetiva (RECIST v1.1). Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la supervivencia libre de progresión, la duración de la respuesta y la supervivencia global. Además, el estudio incorpora señales traslacionales en tiempo real como puntos de decisión, que incluyen:
- respuestas polifuncionales Th1 y CD8⁺ a los epítopos de la vacuna mediante ELISpot/ICS,
- expansión duradera y persistencia de clonotipos de TCR vinculados a la vacuna en sangre y, cuando es factible, en el tumor,
- disminución rápida del ADN tumoral circulante como marcador molecular temprano de eliminación tumoral,
- mejora de la infiltración tumoral por células CD8⁺ y Th1, y
- remodelación del microambiente tumoral alejándose de estados mieloides supresores. Si un brazo histológico dado muestra fuertes respuestas clínicas más estas señales inmunitarias/moleculares, ese brazo puede expandirse sin problemas para una confirmación con poder estadístico de supervivencia. Si no lo hace, las reglas de futilidad predefinidas permiten detener ese brazo, todo dentro de este marco no aleatorizado y adaptativo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio intervencional de fase I temprana, no aleatorizado, abierto, estratificado por histología y de dos brazos que evalúa Microlyvaq™, una vacuna de péptidos multi-epítopo personalizada, en combinación con pembrolizumab de primera línea y quimioterapia basada en platino en adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico.
Los pacientes se asignan al brazo de tratamiento únicamente según la histología del tumor (sin aleatorización):
- Brazo 1 (CPCNP escamoso): Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m² + pembrolizumab.
- Brazo 2 (CPCNP no escamoso): Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m² + pembrolizumab, con premedicación estándar con folato, vitamina B12 y corticosteroides.
Racionalidad y necesidad no cubierta Pembrolizumab más quimioterapia basada en platino es una opción estándar de primera línea en CPCNP metastásico y mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, muchos pacientes nunca responden, y los respondedores a menudo experimentan progresión temprana. Los biomarcadores actuales (por ejemplo, la expresión de PD-L1 o la carga mutacional tumoral) no predicen de manera confiable un beneficio duradero. Las principales causas de fracaso incluyen repertorios de células T reactivas al tumor incompletos o agotados, barreras estromales y vasculares a la infiltración de células T, microambientes inmunosupresores mieloides y de citocinas, restricciones metabólicas en el microambiente tumoral y escape antigénico bajo presión inmunitaria. La liberación de la inhibición mediada por PD-1, incluso junto con la liberación de antígenos inducida por quimioterapia, a menudo no genera una respuesta inmunitaria antitumoral sostenida, diversificada y polifuncional.
Microlyvaq™ está diseñado para introducir en cada paciente un conjunto de novo, definido computacionalmente, de especificidades de células T dirigidas al tumor que están adaptadas al panorama mutacional y antigénico individual del tumor, alineadas con el genotipo HLA del paciente y sesgadas hacia lesiones clonalmente importantes y difíciles de perder para reducir el escape por pérdida de antígeno. La vacuna se administra en un esquema de inmunización primaria y de refuerzo intencionalmente sincronizado con pembrolizumab y la columna vertebral de quimioterapia apropiada para la histología.
La hipótesis general de la fase I temprana es que una vacuna personalizada multi-epítopo puede integrarse de manera segura con la quimioinmunoterapia estándar, inducirá respuestas medibles de células T polifuncionales y cambios favorables en los biomarcadores, y puede proporcionar señales preliminares de respuestas clínicas más profundas y duraderas de lo que se esperaría con la quimioinmunoterapia sola, justificando así estudios de fases posteriores.
Plataforma Microlyvaq™ (Perfilado tumoral y selección de epítopos) Para cada participante, el material tumoral se analiza mediante secuenciación de próxima generación y tipificación HLA para generar un grupo específico de antígenos candidatos para el paciente, incluyendo neoantígenos privados (de mutaciones no sinónimas, indels, fusiones o variantes de empalme) y antígenos asociados a tumores seleccionados que están sobreexpresados en CPCNP. Un sistema de puntuación inmunogenética basado en IA/aprendizaje automático evalúa cada epítopo candidato con respecto a la unión, procesamiento y presentación del HLA predichos, la especificidad tumoral, la clonalidad y la probabilidad de escape inmunitario. Luego se utiliza un modelado estructural inspirado en la cuántica para priorizar aún más los péptidos predichos para formar complejos péptido-MHC estables que sean accesibles para los receptores de células T. A partir de este proceso, se selecciona un panel finito de péptidos de clase I y clase II para componer el lote personalizado de Microlyvaq™ para ese paciente.
El algoritmo de selección de epítopos es "consciente del contexto" de la columna vertebral de quimioterapia planificada (carboplatino/paclitaxel en el Brazo 1 frente a carboplatino/pemetrexed en el Brazo 2), reconociendo que estos regímenes moldean diferencialmente los patrones de muerte celular tumoral, remodelación vascular y estromal, y cambios transitorios en los compartimentos linfoide y mieloide. Por lo tanto, los paneles se optimizan tanto con respecto a la biología tumoral del paciente como al microambiente inmunitario inducido por el tratamiento esperado.
Fabricación y Administración Microlyvaq™ se fabrica bajo condiciones de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). Los péptidos seleccionados se sintetizan, purifican y mezclan en una formulación de péptidos multi-epítopo, con pruebas estándar de identidad, pureza, esterilidad y endotoxinas, y verificación de la cadena de identidad y la cadena de custodia. Los objetivos de viabilidad incluyen la proporción de pacientes inscritos en los que se puede generar y liberar con éxito un lote de Microlyvaq™ dentro de una ventana de tiempo clínicamente relevante desde la biopsia hasta la primera vacunación, así como el rendimiento logístico en fabricación, almacenamiento, envío y manipulación en el sitio.
La vacuna se administra mediante inyección subcutánea o intradérmica (la ruta final se define en el protocolo) en un esquema de inmunización primaria y de refuerzo coordinado con pembrolizumab y quimioterapia (por ejemplo, una inmunización primaria en el Ciclo 1 seguida de refuerzos en ciclos posteriores y, cuando corresponda, durante el mantenimiento con pembrolizumab). Se utiliza premedicación estándar y observación posterior a la dosis para monitorizar reacciones locales y sistémicas.
Objetivos y Evaluaciones del Estudio Debido a que este es un ensayo de fase I temprana no aleatorizado, el enfoque principal está en la seguridad, tolerabilidad y viabilidad de integrar Microlyvaq™ en los regímenes estándar de primera línea para CPCNP escamoso y no escamoso. Los eventos adversos emergentes del tratamiento, los eventos adversos graves y los eventos adversos relacionados con la inmunidad se recopilarán y clasificarán utilizando criterios estándar. Las medidas de viabilidad incluyen la adherencia al calendario de vacunación planificado y la capacidad de entregar lotes de vacuna individualizados a tiempo.
Los objetivos secundarios y exploratorios clave incluyen la evaluación de las respuestas de células T CD4⁺ y CD8⁺ inducidas por la vacuna contra los epítopos codificados por la vacuna, la dinámica del repertorio del receptor de células T (TCR) (expansión clonal y persistencia de clonotipos vinculados a la vacuna), la cinética del ADN tumoral circulante (ctDNA) y los cambios en el microambiente tumoral en pacientes que consienten biopsias durante el tratamiento. La actividad antitumoral preliminar (por ejemplo, tasa de respuesta general, duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia general según RECIST v1.1) se describirá por separado en cada brazo; el estudio no está diseñado para comparaciones formales entre brazos.
Población de Pacientes y Tratamiento Los pacientes elegibles son adultos con CPCNP avanzado (estadio IIIB/IIIC) o metastásico (estadio IV) que son candidatos para pembrolizumab de primera línea más quimioterapia basada en platino según los estándares locales, tienen estado funcional ECOG 0-1, función orgánica adecuada y tejido tumoral suficiente para secuenciación y tipificación HLA. Los pacientes con histología escamosa se asignan al Brazo 1; aquellos con histología no escamosa (por ejemplo, adenocarcinoma o de células grandes) se asignan al Brazo 2. Las exclusiones clave incluyen bloqueo previo de PD-1/PD-L1/CTLA-4 en el entorno metastásico, metástasis en SNC no controladas y enfermedad autoinmune activa clínicamente significativa. Los criterios de elegibilidad completos se especifican en otra parte del protocolo.
Monitorización de Seguridad y Supervisión Los pacientes se someterán a evaluaciones clínicas regulares, pruebas de laboratorio y evaluaciones radiológicas. La dosificación de Microlyvaq™, pembrolizumab y quimioterapia puede suspenderse, modificarse o interrumpirse según los criterios definidos en el protocolo en caso de toxicidad. Las toxicidades relacionadas con la inmunidad se manejarán de acuerdo con las pautas contemporáneas para inhibidores de puntos de control, con orientación adicional para eventos sospechosos relacionados con la vacuna. Una Junta Independiente de Monitorización de Seguridad de Datos (DSMB) revisará periódicamente los datos acumulados de seguridad, viabilidad y eficacia/biomarcadores emergentes y puede recomendar modificación, suspensión temporal o terminación anticipada de uno o ambos brazos definidos por histología si está justificado.
Resumen del Tamaño de Muestra y Diseño La cohorte de seguridad inicial inscribirá a 12 pacientes que serán evaluables para toxicidad. Si no se observa ningún evento adverso relacionado con Microlyvaq™ de > Grado 2 en más de 3 pacientes y no se observa toxicidad de Grado 4 relacionada con Microlyvaq™ en ningún paciente, la inscripción puede expandirse a un total de 30 pacientes en ambos brazos no aleatorizados. Los datos de este estudio de fase I temprana están destinados a respaldar la viabilidad, seguridad y actividad biológica de Microlyvaq™ y a guiar el diseño de ensayos posteriores de fase Ib/II en CPCNP escamoso y no escamoso.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Grecia, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
-
Los sujetos son elegibles si cumplen todos los siguientes requisitos:
Edad
≥18 años en el momento del consentimiento informado. Diagnóstico / Histología
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológica o citológicamente que sea:
No escamoso (p. ej., adenocarcinoma, de células grandes, CPCNP-NOS clasificado como no escamoso), o Escamoso (si/cuando ese estrato esté abierto). El diagnóstico debe estar documentado localmente y ser verificable en la fuente. Estadio / Estado de la enfermedad Estadio IIIB / IIIC / IV o CPCNP recurrente/metastásico no susceptible de cirugía curativa o radioterapia, según la estadificación de la 8ª edición de la AJCC.
La enfermedad se considera en primera línea metastásica/sistémica:
Sin terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada/metastásica en esta línea. Se permite terapia adyuvante/neoadyuvante previa o quimiorradioterapia de consolidación si se completó y el sujeto recayó fuera del intervalo libre de enfermedad definido por el protocolo (p. ej., recaída ≥6-12 meses después de la finalización, según el texto final del protocolo).
Enfermedad medible Al menos una lesión medible según RECIST v1.1 en las imágenes basales. Las imágenes basales deben realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 (TC de tórax/abdomen/pelvis ± contraste, más RM cerebral si está clínicamente indicado).
Estado funcional ECOG ECOG 0 o 1 en el cribado. El sujeto debe ser ambulatorio y clínicamente lo suficientemente estable para recibir terapia combinada (pembrolizumab + quimioterapia ± Microlyvaq™).
Función orgánica y de médula ósea adecuada (Umbrales representativos - que se finalizarán numéricamente en el POE del protocolo, pero típicamente:) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L. Plaquetas ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (se permite transfusión según el estándar institucional antes de la inscripción).
AST y ALT ≤2,5 × límite superior de lo normal (LSN), o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas presentes.
Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN si se conoce síndrome de Gilbert). Aclaramiento de creatinina / TFGe ≥45 mL/min/1,73 m² (suficiente para pemetrexed/platino; el corte numérico final puede alinearse con la etiqueta de pemetrexed).
Coagulación: INR y aPTT compatibles con biopsia segura (si se espera biopsia) según la política del centro.
Oxigenación: Sin hipoxemia en reposo que impida un tratamiento seguro según el criterio del investigador.
Disponibilidad de tejido tumoral
Debe haber material tumoral adecuado para:
Evaluación de PD-L1, extracción de ADN/ARN (secuenciación del exoma completo / RNA-seq o panel dirigido suficiente para el descubrimiento de epítopos), soporte para tipificación HLA de alta resolución, Perfilado espacial opcional.
Fuentes aceptables:
Biopsia con aguja gruesa reciente o espécimen quirúrgico (preferido), O Bloque de FFPE de archivo o ≥15 láminas sin teñir con celularidad tumoral documentada. La celularidad tumoral debe cumplir con el requisito mínimo de entrada para secuenciación y puntuación de PD-L1 (se permite macrodisección).
Voluntad de biospecímen / traslacional
Dispuesto y capaz de proporcionar las muestras de sangre requeridas en los momentos definidos por el protocolo:
CMSP (para ELISpot, ICS, secuenciación de TCR), Plasma/suero (para ADNtc, miRNA exosomal, citocinas), Tipificación HLA. Dispuesto a permitir el envío de estos biospecímenes bajo cadena de custodia a laboratorios centrales.
Dispuesto a someterse a biopsia opcional durante el tratamiento (p. ej., alrededor del Ciclo 3 / ~Semana 6-9) si, según el criterio del investigador, es clínicamente segura y técnicamente factible. Si no es segura, solo la biopsia líquida es aceptable.
Anticoncepción / Estado reproductivo Mujeres con potencial de embarazo: prueba de embarazo negativa en el cribado y antes de la primera dosis.
Mujeres con potencial de embarazo y hombres con parejas con potencial de embarazo deben acordar usar anticoncepción altamente efectiva durante el tratamiento del estudio y durante la ventana postratamiento definida por el protocolo:
Normalmente ≥120 días después de la última dosis de pembrolizumab y ≥90 días después de la última dosis de Microlyvaq™, lo que sea más largo (tiempo final según protocolo).
Sin intención de concebir o donar gametos durante esta ventana de protección. Consentimiento informado
Capaz de comprender y firmar el/los consentimiento(s) informado(s), incluyendo:
Consentimiento principal del estudio (quimioterapia + pembrolizumab + Microlyvaq™), Consentimiento para perfilado genómico / tipificación HLA, Consentimiento para biopsia durante el tratamiento / leucaféresis opcional (si es aplicable en el centro), Lenguaje de datos/privacidad (conforme al RGPD). Dispuesto a cumplir con las visitas del estudio, el calendario de dosificación, el seguimiento de seguridad, los cuestionarios de PRO (si está inscrito en el subconjunto de PRO) y el seguimiento de supervivencia.
Criterios de exclusión:
Los sujetos no deben cumplir ninguno de los siguientes:
Terapia sistémica previa en el contexto metastásico Cualquier terapia sistémica previa para CPCNP metastásico / irresecable en la línea actual.
Excepción: se permite quimioterapia, IO o quimiorradiación adyuvante/neoadyuvante previa si la recaída ocurrió fuera del intervalo de exclusión definido por el protocolo (p. ej., recaída ≥6-12 meses después de la finalización); el intervalo exacto se especificará.
Enfermedad con oncogén adictivo conocido que requiera tratamiento dirigido estándar Sujetos cuyos tumores albergan mutaciones accionables para las cuales una terapia dirigida aprobada es el cuidado estándar de primera línea (p. ej., mutación activadora de EGFR, reordenamiento de ALK, reordenamiento de ROS1, ciertas mutaciones de ERBB2/HER2, omisión del exón 14 de MET, fusión RET, fusión NTRK, KRAS G12C donde el estándar local es terapia dirigida de primera línea) pueden ser excluidos o inscritos solo en subcohortes específicos si lo permite el diseño estadístico.
Razón: Puede ser poco ético retener agentes dirigidos de primera línea probados. El protocolo final definirá si estos genotipos son (a) excluidos, (b) estratificados, o (c) dirigidos a una cohorte exploratoria restringida molecularmente.
Enfermedad del SNC no controlada Metástasis cerebrales activas y sintomáticas o enfermedad leptomeníngea que requiera intervención local inmediata.
Permitido:
Se permiten metástasis cerebrales previamente tratadas/estables si:
Clínicamente estables, Sin dosis altas de esteroides (p. ej., >10 mg equivalentes de prednisona diarios) durante ≥14 días antes del Día 1, Sin síntomas neurológicos nuevos/empeorados durante ≥2 semanas.
Excluido:
Dependencia continua de esteroides por encima de umbrales inmunosupresores, convulsiones no controladas, efecto de masa con alta presión intracraneal o déficits neurológicos inestables considerados inseguros.
Condiciones autoinmunes / inmunomediadas de preocupación Enfermedad autoinmune activa y no controlada que haya requerido inmunosupresión sistémica >10 mg/día de equivalente de prednisona (o agente inmunosupresor biológico) dentro de los 14 días previos al Día 1.
Historial de evento adverso inmune relacionado (irAE) grave (que amenaza la vida) a PD-1/PD-L1/CTLA-4 previo (p. ej., neumonitis Grado 4, miocarditis, irAE neurológico que no se resolvió completamente), a menos que sea autorizado por el Monitor Médico.
Trastornos autoinmunes que sean leves, estables y no se espera que se exacerben bajo bloqueo de PD-1 (p. ej., hipotiroidismo controlado con reemplazo; vitíligo; diabetes tipo 1 estable con insulina) pueden permitirse.
Infección activa significativa Cualquier infección activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos u hospitalización en el cribado.
Viremia no controlada de VHB, VHC o VIH por encima de los umbrales del protocolo:
VHB: carga viral alta sin manejo antiviral apropiado. VHC: no tratado, viremia de alto nivel con descompensación hepática continua. VIH: no controlado (p. ej., no en terapia antirretroviral estable, CD4 por debajo de un límite seguro preespecificado); los límites numéricos finales se definen en el protocolo.
Tuberculosis activa u otra infección oportunista grave. Compromiso pulmonar clínicamente significativo Neumonitis basal que requiera esteroides. Neumonitis inmunomediada previa ≥Grado 3 por terapia con inhibidor de punto de control que no se resolvió a ≤Grado 1.
Enfermedad pulmonar intersticial grave y no controlada que haría inseguro pembrolizumab más inmunoestimulación investigacional.
Otras comorbilidades graves no controladas Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular reciente (normalmente <6 meses).
Arritmia clínicamente significativa no controlada. Hipertensión grave no controlada. Cualquier condición que, según el criterio del investigador, haría la terapia del estudio de riesgo inaceptablemente alto (p. ej., desviación de ECOG, fragilidad, desnutrición grave).
Riesgo de sangrado / Inadecuación para biopsia (Cuando se espera biopsia) Sangrado activo clínicamente significativo o coagulopatía que no pueda corregirse.
Recuento plaquetario o estado de anticoagulación que, según el criterio del investigador, hace que la biopsia obligatoria sea insegura.
NOTA: Si un centro/brazo requiere una biopsia durante el tratamiento para el análisis principal y se considera insegura, el sujeto aún puede ser elegible si el protocolo permite participación solo con biopsia líquida en ese estrato. (Esto debe estar explícitamente permitido para evitar excluir a pacientes médicamente frágiles). Hipersensibilidad conocida Hipersensibilidad grave conocida (p. ej., anafilaxia) a pembrolizumab, a la quimioterapia base planificada (p. ej., pemetrexed, carboplatino) a pesar de estrategias de premedicación estándar, o a excipientes / componentes adyuvantes críticos de Microlyvaq™.
En regímenes que contienen pemetrexed: incapacidad/falta de voluntad para recibir suplementación obligatoria de folato y vitamina B12 y premedicación con esteroides.
En regímenes con carboplatino: hipersensibilidad previa a carboplatino no controlada no manejable por desensibilización.
Embarazo / Lactancia Embarazada o en período de lactancia en el cribado. Intención de quedar embarazada (o embarazar a una pareja) durante la terapia del estudio o dentro de la ventana de anticoncepción requerida después de la última dosis.
Participación concurrente en ensayos intervencionales que confundan Inscripción en otro estudio clínico intervencional que pueda confundir los resultados de eficacia/seguridad o interferir con el perfilado inmunológico.
Excepciones:
Registros no intervencionales / observacionales, Ciertos ensayos de cuidados de apoyo con aprobación del Monitor Médico, Subestudios de combinación aprobados por el protocolo (si están integrados bajo el paraguas de Microlyvaq™ y planificados estadísticamente).
Cualquier condición que interfiera con el cumplimiento del protocolo
Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con:
Visitas programadas, Recolecciones de biospecímenes (para tipificación HLA, aislamiento de CMSP, ADNtc, etc.), Calendario de imágenes (cada 6 semanas hasta la Semana 24, luego cada 9-12 semanas), Seguimiento de seguridad y cuestionarios de PRO (si es subconjunto de PRO), Llamadas de seguimiento de supervivencia ~cada 12 semanas postratamiento. Situaciones cognitivas, psiquiátricas o sociales que, según el criterio del investigador, impedirían una participación y seguimiento seguros y confiables.
Notas / Aclaraciones operativas
Factibilidad de tipificación HLA y secuenciación:
El sujeto debe tener suficiente ADN/ARN tumoral viable + CMSP para permitir:
WES / RNA-seq o secuenciación dirigida equivalente para el descubrimiento de neoantígenos, Tipificación HLA-A/B/C de alta resolución. Si un sujeto no puede generar un conjunto de epítopos personalizado viable (p. ej., material insuficiente para el diseño del inmunógeno), ese sujeto puede ser inelegible para la dosificación de Microlyvaq™ pero podría ser elegible para seguimiento de seguridad / cohortes de referencia de tratamiento estándar, dependiendo de cómo esté estructurado el brazo.
Metástasis cerebrales:
Se permiten metástasis cerebrales estables, tratadas y asintomáticas. Esto es importante en CPCNP metastásico de primera línea, porque excluir todas las metástasis cerebrales haría el ensayo clínicamente irrelevante. La exclusión clave es enfermedad del SNC no controlada que requiera esteroides/radiación/cirugía urgentes.
Mutaciones accionables de oncogenes:
El protocolo final debe decir explícitamente si EGFR/ALK/ROS1/etc. son:
excluidos por completo, permitidos pero estratificados, o desviados a cohortes exploratorias "post-terapia dirigida estándar". Esto es tanto ético como regulatorio: no se quiere aleatorizar a alguien lejos de un tratamiento estándar dirigido por mutación reconocido globalmente.
Enfermedad autoinmune:
El criterio no es "sin historial autoinmune nunca". Es "sin actividad autoinmune no controlada y de alto riesgo que probablemente se exacerbe catastróficamente cuando administramos una vacuna personalizada sesgada a Th1 + bloqueo de PD-1".
Ventana de anticoncepción:
Necesita alinearse con la etiqueta de pembrolizumab y con cualquier dato de toxicidad reproductiva de Microlyvaq™ (p. ej., ventanas de ≥120 días / ≥90 días). Mantener eso armonizado a través de materiales del paciente, manual de farmacia y consentimiento.
Este bloqueo de criterios está orientado a la inspección: protege la seguridad, preserva la interpretabilidad de los puntos finales inmunológicos, asegura que realmente podamos fabricar/entregar un lote personalizado de Microlyvaq™, y mantiene la población consistente con los estándares de pembrolizumab+quimioterapia de primera línea en CPCNP avanzado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador activo: Microlyvaq™ + carboplatino AUC 5, pemetrexed 500 mg/m2, pembrolizumab (Columna Vertebral No Escamosa)
Brazo A: Microlyvaq™ + Carboplatino + Pemetrexed + Pembrolizumab (CPCNM no escamoso) Población objetivo: Adultos con CPCNM avanzado/metastásico no escamoso (adenocarcinoma, de células grandes o CPCNM-NOS adjudicado no escamoso) en el contexto sistémico de primera línea, sin terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica. Régimen: Los pacientes reciben una vacuna personalizada de múltiples epítopos Microlyvaq™ (refinada con IA/ML y cuántica, derivada de WES/RNA-seq tumoral y tipificación HLA de alta resolución) administrada por vía intradérmica o subcutánea (según manual de farmacia), junto con carboplatino AUC 5, pemetrexed 500 mg/m² y pembrolizumab en dosis y cronograma especificados por el protocolo. Microlyvaq™ se administra como dosis inicial en el Ciclo 1 Día 1 (±ventana), con refuerzos alrededor del Ciclo 2 (~Semana 3) y Ciclo 3 (~Semana 6), y dosis de mantenimiento/refuerzo opcionales alineadas con el mantenimiento de pembrolizumab (±pemetrexed). |
1. Intervención en Investigación 1.1 Microlyvaq™ (Inmunoterapéutico Multi-Epitopo Personalizado) Una inmunoterapia multi-epitopo específica para cada paciente, compuesta algorítmicamente y fabricada bajo GMP. Cada lote de Microlyvaq™ del sujeto se construye utilizando: Secuenciación completa del exoma (WES), RNA-seq del tumor de ese sujeto, ADN normal emparejado (cuando está disponible), Tipificación HLA de alta resolución, Clasificación de inmunogenicidad de epítopos mediante IA/ML (especificidad tumoral, clonalidad, riesgo de escape, sesgo Th1), Modelado energético de acoplamiento molecular cuántico / estabilidad de péptido-HLA-TCR. El producto final contiene intencionadamente: Epítopos restringidos a Clase I (para células T citotóxicas CD8⁺), Epítopos restringidos a Clase II (para apoyo de células T auxiliares CD4⁺ Th1 y durabilidad), Todos seleccionados por fabricabilidad, esterilidad y seguridad (liberación GMP, QP). Formulación / administración Multi-péptido (o co-formulación péptido-adyuvante) administrado intradérmicamente/subcutáneamente (ruta finalizada en el manual de farmacia). Co-administrado con un inmunoestimulador que favorece la respuesta Th1. |
|
Comparador activo: Microlyvaq™ + carboplatino AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (Columna Vertebral Adaptada para Escamoso)
Brazo A: Microlyvaq™ + carboplatino AUC5, paclitaxel 175 mg/m², pembrolizumab (CPCNM escamoso) Población objetivo / estrato: Adultos con CPCNM escamoso avanzado/metastásico en el contexto sistémico de primera línea, sin terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica en esta línea. Régimen: Los pacientes reciben Microlyvaq™ personalizado (descubrimiento de epítopos impulsado por IA/ML, cribado de estabilidad molecular cuántica, diseño sesgado hacia Th1) más carboplatino AUC 5, paclitaxel 175 mg/m² y pembrolizumab en las dosis y el calendario especificados en el protocolo. La dosificación de Microlyvaq™ sigue la misma estructura básica de primovacunación/refuerzo que el brazo no escamoso: Primovacunación: Ciclo 1 (Día 1 ± ventana) Refuerzo 1: ~Semana 3 (Ciclo 2) Refuerzo 2: ~Semana 6 (Ciclo 3) Refuerzos continuados opcionales alineados con el mantenimiento con pembrolizumab. Se aplican las mismas reglas de observación, seguridad y monitorización de reactogenicidad que en el brazo no escamoso. |
1. Intervención en Investigación 1.1 Microlyvaq™ (Inmunoterapéutico Multi-Epitopo Personalizado) Una inmunoterapia multi-epitopo específica para cada paciente, compuesta algorítmicamente y fabricada bajo GMP. Cada lote de Microlyvaq™ del sujeto se construye utilizando: Secuenciación completa del exoma (WES), RNA-seq del tumor de ese sujeto, ADN normal emparejado (cuando está disponible), Tipificación HLA de alta resolución, Clasificación de inmunogenicidad de epítopos mediante IA/ML (especificidad tumoral, clonalidad, riesgo de escape, sesgo Th1), Modelado energético de acoplamiento molecular cuántico / estabilidad de péptido-HLA-TCR. El producto final contiene intencionadamente: Epítopos restringidos a Clase I (para células T citotóxicas CD8⁺), Epítopos restringidos a Clase II (para apoyo de células T auxiliares CD4⁺ Th1 y durabilidad), Todos seleccionados por fabricabilidad, esterilidad y seguridad (liberación GMP, QP). Formulación / administración Multi-péptido (o co-formulación péptido-adyuvante) administrado intradérmicamente/subcutáneamente (ruta finalizada en el manual de farmacia). Co-administrado con un inmunoestimulador que favorece la respuesta Th1. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia Global (SG): La clasificación de epítopos de IA, la energética cuántica, la ingeniería del repertorio de TCR, el colapso del ADNtc, la remodelación inmunitaria espacial - están al servicio de extender la SG de forma segura. Los sujetos vivos en el momento del corte se censuran en el último momento conocido en que estaban vivos.
Periodo de tiempo: El estado de supervivencia se evaluó aproximadamente cada 12 semanas durante el seguimiento a largo plazo, hasta la finalización del estudio, hasta aproximadamente 36 meses.
|
La supervivencia global es el tiempo transcurrido desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier causa.
La supervivencia se resumirá mediante curvas de Kaplan-Meier; las comparaciones entre brazos utilizarán un modelo de Cox estratificado para estimar las razones de riesgo (HR) con intervalos de confianza (IC) del 95%.
Si se detectan riesgos no proporcionales, se utilizará el tiempo medio de supervivencia restringido (RMST).
Los factores de estratificación pueden incluir la puntuación de proporción de PD-L1 (TPS), el estado de fumador, el estado de conductor accionable (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) y la región geográfica.
La terapia anticancerosa posterior tras la progresión no reiniciará el tiempo de supervivencia (estrategia de política de tratamiento).
Los pacientes perdidos durante el seguimiento serán censurados en la última fecha en que se supo que estaban vivos.
La supervivencia global se evaluará en dos cohortes de histología no aleatorizadas: Brazo 1 (NSCLC escamoso): Microlyvaq™ + carboplatino + paclitaxel + pembrolizumab; Brazo 2 (NSCLC no escamoso): Microlyvaq™ + carboplatino + pemetrexed + pembrolizumab (con soporte de folato/B12 y esteroides).
|
El estado de supervivencia se evaluó aproximadamente cada 12 semanas durante el seguimiento a largo plazo, hasta la finalización del estudio, hasta aproximadamente 36 meses.
|
|
Tasa de respuesta objetiva (ORR; CR+PR confirmados): La vacuna Microlyvaq™ se administra en una "ventana de susceptibilidad": justo cuando la quimioterapia ha inducido la muerte celular inmunogénica y el pembrolizumab ha levantado los frenos PD-1 de las células T agotadas.
Periodo de tiempo: Ventana de confirmación: La respuesta debe confirmarse 8 semanas después de la primera llamada CR/PR, por lo que típicamente ~Semana 14 para los primeros respondedores.
Actualización de cadencia: Cada punto temporal de imagen: 6 semanas hasta la Semana 24, luego cada 12 semanas a partir de entonces. |
En Microlyvaq™, la ORR no es simplemente "¿se reduce el tumor?" Es "¿nuestra señal de control informada por IA/ML/cuántica realmente fuerza al sistema inmunitario del tumor a entrar en el estado de eliminación que predijimos, según lo programado?" Cada lote de Microlyvaq™ no es un SKU comercial fijo. Es una carga útil compuesta computacionalmente de ~17-25 epítopos, cada uno seleccionado para ese paciente exacto mediante IA/ML más modelado de energía cuántica para maximizar la presentación productiva de péptido-HLA, la geometría estable del compromiso del TCR y la resistencia a la evasión inmune del tumor. En Microlyvaq™, la ORR no es simplemente "¿se reduce el tumor?" Es "¿nuestra señal informada por IA/ML/cuántica realmente fuerza al sistema inmunitario del tumor a entrar en el estado de eliminación que predijimos, según lo programado?" |
Ventana de confirmación: La respuesta debe confirmarse 8 semanas después de la primera llamada CR/PR, por lo que típicamente ~Semana 14 para los primeros respondedores.
Actualización de cadencia: Cada punto temporal de imagen: 6 semanas hasta la Semana 24, luego cada 12 semanas a partir de entonces. |
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia Libre de Progresión (PFS): Tiempo desde la aleatorización hasta el primero de los siguientes: 1. Progresión según RECIST v1.1 (investigador), o 2. Muerte por cualquier causa. El análisis de sensibilidad utiliza las determinaciones de progresión del ERC cegado.
Periodo de tiempo: Periodo de tiempo: Desde la línea de base (escaneo dentro de los 28 días previos al Día 1) hasta la finalización del estudio, con evaluaciones tumorales cada 6 semanas hasta la Semana 24, y luego cada 12 semanas a partir de entonces (hasta aproximadamente 24 meses).
|
Si la SLP mejora significativamente y se alinea con los resultados inmunológicos (supresión de ctDNA, clones de TCR sostenidos, infiltración intratumoral mantenida de CD8⁺/Th1), eso es una fuerte validación mecanicista. La SLP mide si el nuevo repertorio inmunológico que diseñamos (clonotipos de TCR con soporte Th1, polifuncionales y persistentes) es realmente capaz de mantener el tumor en un estado suprimido bajo estrés del mundo real (inanición metabólica, exclusión estromal, supresión mieloide, heterogeneidad espacial) una vez que la onda citotóxica inicial ha terminado. |
Periodo de tiempo: Desde la línea de base (escaneo dentro de los 28 días previos al Día 1) hasta la finalización del estudio, con evaluaciones tumorales cada 6 semanas hasta la Semana 24, y luego cada 12 semanas a partir de entonces (hasta aproximadamente 24 meses).
|
|
Duración de la respuesta (DoR) para respondedores confirmados (CR/PR)
Periodo de tiempo: Desde el final del seguimiento durante el tratamiento, el estado de supervivencia se evaluó aproximadamente cada 12 semanas hasta la finalización del estudio, hasta aproximadamente 36 meses.
|
La duración de la respuesta (DoR) se define, para los participantes con respuesta completa o parcial confirmada (CR/PR), como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta documentada hasta la progresión según RECIST v1.1 o la muerte; los participantes sin evento se censuran en la última evaluación tumoral adecuada.
La DoR se resumirá mediante curvas de Kaplan-Meier en los respondedores, con la mediana de DoR e intervalos de confianza del 95%, y análisis de sensibilidad utilizando la revisión independiente del ERC y un censurado alternativo al inicio de una nueva terapia antitumoral.
Los análisis exploratorios pueden superponer la cinética del ADNtc durante la DoR para mostrar la durabilidad molecular junto con la durabilidad radiológica, como una lectura de la persistencia de las respuestas de las células T inducidas por la vacuna y la estrategia subyacente de selección de epítopos.
|
Desde el final del seguimiento durante el tratamiento, el estado de supervivencia se evaluó aproximadamente cada 12 semanas hasta la finalización del estudio, hasta aproximadamente 36 meses.
|
|
Tasa de Control de la Enfermedad (TCE): RC + RP + enfermedad estable duradera (EE ≥6 semanas en la primera exploración programada post-línea basal).
Periodo de tiempo: Desde la primera evaluación tumoral posterior a la línea base (aproximadamente la semana 6) hasta la confirmación del control de la enfermedad, con evaluaciones tumorales cada 6 semanas hasta la semana 24, y luego cada 12 semanas hasta la finalización del estudio (hasta aproximadamente 24 meses).
|
Tasa de Control de la Enfermedad (DCR): Proporción de pacientes con respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) que dura ≥ 6 semanas en o más allá de la primera evaluación tumoral programada después de la línea base, según RECIST v1.1. En NSCLC metastásico, la DCR captura no solo la reducción tumoral evidente sino también el "estancamiento inmunomediado" duradero, donde Microlyvaq™ puede convertir lesiones inmunológicamente frías y ricas en mieloides en tumores inflamados e infiltrados por células T que dejan de progresar pero no regresan completamente. Análisis: Proporción (con intervalo de confianza del 95%) en el conjunto de análisis completo con enfermedad medible; comparaciones entre brazos utilizando regresión logística y/o métodos de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificados por factores preespecificados. |
Desde la primera evaluación tumoral posterior a la línea base (aproximadamente la semana 6) hasta la confirmación del control de la enfermedad, con evaluaciones tumorales cada 6 semanas hasta la semana 24, y luego cada 12 semanas hasta la finalización del estudio (hasta aproximadamente 24 meses).
|
|
Tiempo hasta la Respuesta (TTR): Entre los respondedores, tiempo desde la aleatorización hasta la primera RC/RP confirmada.
Periodo de tiempo: Primer evaluable: Primer escáner con CR/PR (~Semana 6).Ancla de confirmación: Las respuestas solo se cuentan una vez confirmadas 4-8 semanas después (por lo que el TTR confirmado para respondedores tempranos ~Semana 10-14).
|
El esquema de primovacunación/refuerzo de Microlyvaq™ está sincronizado en fase con las ventanas temporales de quimio/pembro, cuando la liberación de antígenos, el alivio de puntos de control y el acceso vascular se maximizan. Si acertamos con la sincronización, las respuestas no deberían retrasarse misteriosamente; deberían comenzar a aparecer en esas ventanas sincronizadas. Un retraso prolongado con respuestas tardías de "puesta al día" podría indicar una desfase de u(t).
|
Primer evaluable: Primer escáner con CR/PR (~Semana 6).Ancla de confirmación: Las respuestas solo se cuentan una vez confirmadas 4-8 semanas después (por lo que el TTR confirmado para respondedores tempranos ~Semana 10-14).
|
|
Incidencia de Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento (TEAEs)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de cualquier fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis de cualquier fármaco del estudio (hasta aproximadamente 12 meses, dependiendo de la duración del tratamiento).
|
La incidencia, gravedad y relación con el tratamiento del estudio se resumirán por brazo para todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs), incluidos los TEAEs de grado ≥3 y los TEAEs que conduzcan a la interrupción del tratamiento. Se presentarán tablas de incidencia por brazo y tasas de incidencia ajustadas por exposición. Se proporcionará una revisión narrativa de cualquier TEAE inflamatorio sistémico grave asociado temporalmente con Microlyvaq™.
|
Desde la primera dosis de cualquier fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis de cualquier fármaco del estudio (hasta aproximadamente 12 meses, dependiendo de la duración del tratamiento).
|
|
Tiempo hasta el Deterioro Sostenido en los Síntomas Pulmonares LC13 (Disnea, Tos, Dolor Torácico)
Periodo de tiempo: Desde el inicio (Día 1) hasta el primer deterioro sostenido en la puntuación LC13 o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta aproximadamente 24 meses.
|
Tiempo desde el inicio hasta el primer empeoramiento ≥10 puntos desde el inicio en los elementos de síntomas pulmonares preseleccionados del EORTC QLQ-LC13 (disnea, tos, dolor torácico) que se confirme (es decir, que persista) en la siguiente evaluación programada; la muerte antes de la siguiente evaluación se contabiliza como deterioro en el análisis primario.
Este objetivo de valoración evalúa si el tratamiento retrasa el empeoramiento clínicamente significativo de los síntomas pulmonares (pacientes que respiran mejor, tosen menos y tienen menos dolor torácico).
El tiempo hasta el deterioro se analizará mediante los métodos de Kaplan-Meier con cocientes de riesgos instantáneos de Cox estratificados e intervalos de confianza del 95%; se utilizarán modelos mixtos para medidas repetidas (MMRM) para describir los cambios medios en los síntomas a lo largo del tiempo como análisis de apoyo.
|
Desde el inicio (Día 1) hasta el primer deterioro sostenido en la puntuación LC13 o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta aproximadamente 24 meses.
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Incidencia de eventos adversos graves (EAG) relacionados con el procedimiento
Periodo de tiempo: Desde la línea de base (Día 1) hasta la finalización del estudio, hasta aproximadamente 36 meses.
|
Porcentaje de participantes con ≥1 evento adverso grave considerado relacionado con procedimientos obligatorios del protocolo (por ejemplo, biopsias de tumor, leucaféresis), como hemorragia, neumotórax, sepsis o inestabilidad hemodinámica.
Los eventos se codificarán utilizando MedDRA y se resumirán de forma descriptiva, siendo el valor principal reportado la proporción de participantes que experimentan al menos un EAG relacionado con el procedimiento.
|
Desde la línea de base (Día 1) hasta la finalización del estudio, hasta aproximadamente 36 meses.
|
|
Cambio desde el valor basal en la puntuación de Estado de salud global/Calidad de vida (CdV) del EORTC QLQ-C30
Periodo de tiempo: Desde el inicio (Día 1) hasta el final del estudio o hasta aproximadamente 36 meses, con evaluaciones EORTC QLQ-C30 recopiladas en las visitas programadas del estudio (aproximadamente cada 3 semanas hasta la Semana 24, y luego cada 9-12 semanas a partir de entonces).
|
El cambio desde el inicio en la puntuación del estado de salud global/calidad de vida del EORTC QLQ-C30 se evaluará a lo largo del tiempo; se reportará el cambio medio desde el inicio y la proporción de participantes con un cambio clínicamente significativo (mejoría o empeoramiento ≥10 puntos).
El análisis utilizará un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) con efectos fijos para el tratamiento, el tiempo, la interacción tratamiento-por-tiempo y la puntuación basal.
|
Desde el inicio (Día 1) hasta el final del estudio o hasta aproximadamente 36 meses, con evaluaciones EORTC QLQ-C30 recopiladas en las visitas programadas del estudio (aproximadamente cada 3 semanas hasta la Semana 24, y luego cada 9-12 semanas a partir de entonces).
|
|
Proporción de Pacientes que Alcanzan Respuesta Molecular Mayor (RMM) de ADNct
Periodo de tiempo: Desde el valor basal (muestra previa al tratamiento) hasta la primera evaluación de ctDNA durante el tratamiento en aproximadamente la semana 6 (con una ventana de evaluación que se extiende hasta la semana 9).
|
El ctDNA MMR se define como una reducción grande predefinida (por ejemplo, ≥80-90%) desde la línea base en la fracción de alelo variante del ADN tumoral circulante para variantes conductoras o troncales específicas del paciente en el primer hito durante el tratamiento.
El valor principal reportado es la proporción de pacientes con ctDNA MMR; los análisis exploratorios evaluarán las asociaciones entre ctDNA MMR y la tasa de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).
|
Desde el valor basal (muestra previa al tratamiento) hasta la primera evaluación de ctDNA durante el tratamiento en aproximadamente la semana 6 (con una ventana de evaluación que se extiende hasta la semana 9).
|
|
Expansión y Persistencia de Clonotipos de TCR Vinculados a la Vacuna
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio (pre-vacunación) hasta las evaluaciones posteriores a la vacunación en aproximadamente la semana 6, la semana 13, la semana 25 y hasta 90 días después de la última dosis inmunoactiva.
|
Se cuantificará el cambio desde el valor basal en la frecuencia de clonotipos del receptor de células T (TCR) específicos para epítopos seleccionados por Microlyvaq™ en sangre periférica (y, cuando esté disponible, en tejido tumoral).
El valor reportado será el cambio en pliegues desde el valor basal en la abundancia de clonotipos vinculados a la vacuna en puntos de tiempo predeterminados tras la vacunación.
|
Desde el inicio del estudio (pre-vacunación) hasta las evaluaciones posteriores a la vacunación en aproximadamente la semana 6, la semana 13, la semana 25 y hasta 90 días después de la última dosis inmunoactiva.
|
|
Cambio desde el valor basal en las respuestas de células T policionales Th1/citotóxicas (ELISpot/ICS)
Periodo de tiempo: Basal (Día 1, prevacunación) y aproximadamente la Semana 13 tras el inicio del tratamiento.
|
Cambio desde el valor basal en la frecuencia (porcentaje) de células T específicas de antígeno que producen múltiples citocinas Th1/citotóxicas (p. ej., IFN-γ, TNF-α, IL-2, con o sin granzima/perforina) tras la reestimulación ex vivo con epítopos seleccionados de Microlyvaq™, medido mediante ELISpot y/o tinción intracelular de citocinas (ICS).
El valor informado será el cambio medio (y/o mediano) desde el valor basal en la frecuencia de células T polifuncionales, que refleja la activación inmunitaria Th1/citotóxica inducida por la vacuna.
|
Basal (Día 1, prevacunación) y aproximadamente la Semana 13 tras el inicio del tratamiento.
|
|
Cambio desde la línea de base en la densidad de células T CD8⁺ intratumorales
Periodo de tiempo: Biopsia basal (pre-tratamiento, Día 1) y biopsia durante el tratamiento aproximadamente en la semana 13 después del inicio de la terapia del estudio.
|
Cambio desde el valor basal en la densidad de células T CD8⁺ intratumorales (en los nidos tumorales) entre las biopsias basales y las realizadas durante el tratamiento.
El valor informado será el cambio medio (y/o mediano) desde el valor basal en la densidad de células T CD8⁺, lo que refleja una mayor infiltración intratumoral de células T.
|
Biopsia basal (pre-tratamiento, Día 1) y biopsia durante el tratamiento aproximadamente en la semana 13 después del inicio de la terapia del estudio.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Biogenea2
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Se incluirán los siguientes datos desidentificados a nivel de participante:
Datos principales de eficacia clínica, datos demográficos y características basales de la enfermedad (por ejemplo, edad, sexo, estado funcional ECOG, histología, estratos de puntuación de proporción tumoral PD-L1, presencia/ausencia de conductores oncogénicos accionables).
Asignación del tratamiento (brazo de estudio) y exposición al tratamiento (fechas y número de ciclos de Microlyvaq™, pembrolizumab, quimioterapia basada en platino/taxano o pemetrexed).
Evaluaciones de respuesta tumoral según RECIST v1.1 (mediciones de lesiones diana, mejor respuesta global, estado de confirmación).
Variables de tiempo hasta el evento: supervivencia libre de progresión (SLP), duración de la respuesta (DdR), supervivencia global (SG) e información de censura (fechas y motivos).
Estado de control de la enfermedad en los momentos definidos por el protocolo. Terapias antineoplásicas concomitantes recibidas tras la interrupción del tratamiento del estudio.
Marco de tiempo para compartir IPD
El paquete de IPD descrito anteriormente se preparará después de:
Cierre de la base de datos para el análisis clínico principal de la cohorte/brazo correspondiente, Resolución de todas las consultas de seguridad graves para ese conjunto de análisis, Aceptación o presentación pública/publicación de los resultados principales de eficacia y los resultados clave de seguridad.
Un diccionario/código estructurado (definiciones de variables, derivaciones, reglas de censura) acompañará al IPD compartido para que investigadores externos puedan interpretar los campos sin necesidad de acceder a los procedimientos operativos estándar internos.
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
- CÓDIGO_ANALÍTICO
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .