Kliininen tutkimus In-silico-suunniteltujen, koneoppimiseen perustuvien ja kvanttimekaanisesti kytkettyjen personoitujen neoantigeenisten rokotteiden Microlyvaq™ terapeuttisesta tehokkuudesta kehittyneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (Microlyvaq™)
Kliininen tutkimus in-silico-suunniteltujen, koneoppimiseen perustuvien ja kvantti-molekyylisesti kytkettyjen personoitujen neoantigeenisten rokotteiden Microlyvaq™ terapeuttisesta tehosta kehittyneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään sairastuneilla potilailla
Microlyvaq™ on etulinjassa oleva, ei-satunnaistettu, kaksihaarainen kliininen tutkimus edenneessä ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa. Molemmissa haarassa potilaat saavat henkilökohtaisen moniepitooppisen rokotteen (Microlyvaq™) standardihoitona olevan kemio-immunoterapian päälle, ja hoito räätälöidään histologian perusteella:
Haara 1 - Liuskekarsinooma (squamous NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatiini AUC 5 + paklitakseli 175 mg/m² + pembrolitsumabi Haara 2 - Ei-liuskekarsinooma (non-squamous NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatiini AUC 5 + pemetrekseedi 500 mg/m² + pembrolitsumabi Koska kyseessä on ei-satunnaistettu tutkimus, potilaat sijoitetaan haaroihin kasvaimen histologian (liuske- vs. ei-liuskekarsinooma) perusteella, ei satunnaisesti.
Sen ratkaisema perusongelma on, että vaikka pembrolitsumabilla yhdessä histologian mukaisen kemoterapian kanssa, monet potilaat eivät koskaan vastehoi tai vastehoivat lyhyesti ja sitten etenevät. Kasvaimet välttävät vastetta väsyttämällä T-solut, sulkemalla ne pois kasvaimen alueelta, kehittymällä antigeenihäviön kautta ja ylläpitämällä tukahduttavia myeloideja ja stromaalisia lokeroita. Microlyvaq™ on suunniteltu voittamaan nämä vastustustavat aktiivisesti asentamalla uutta, kestävää, monitoimista syöpää vastustavaa immuniteettia sen sijaan, että luotettaisiin vain olemassa oleviin T-soluihin.
Tässä on miten se toimii. Jokaisen potilaan kasvain sekvensoidaan (kokonainen eksomi ja RNA-sekvensointi) tunnistaakseen sekä tunnetut keuhkosyöpään liittyvät antigeenit (esim. NY-ESO-1, SOX2, p53, MAGE-A4, BRAF, BMI1, FXR1, HuD, HuC, CAGE) että yksityiset neo-antigeenit, jotka kyseinen kasvain on luonut omien mutaatioidensa, fuusioidensa ja vaihtoehtoisen silmukoinnin varianttiensa kautta. Tästä suuresta antigeenipoolista koneoppimismallit pisteyttävät jokaisen ehdokkaan epitoopin kyseiselle potilaalle. Mallit ottavat huomioon ennustetun HLA-luokan I ja II esityksen, kuinka tehokkaasti antigeeni todellisuudessa käsitellään ja esitetään, onko se ilmentynyt kasvaimessa mutta ei terveessä kudoksessa, kuinka olennaista se on useimmille pahanlaatuisille soluille (välttääkseen helpon pakenemisen), ja onko se todennäköisesti aikaansaava toiminnallisia, ei-väsyneitä T-soluvasteita. Tämä ei ole geneerinen luokittelu; se on yksilöllistetty potilasta kohden.
Lupaavimmat epitooppien sitten käyvät läpi kvanttimolekyylikytkentäarvioinnin. Sen sijaan, että yksinkertaisesti kysyttäisiin sitoutuuko peptidi tiettyyn HLA:han, Microlyvaq™-mallinnus simuloi peptidi-MHC-kompleksia fyysisenä järjestelmänä ja approksimoi ratkaisuja ĤΨ = EΨ arvioidakseen, muodostuuko peptidistä vakaa, matalaenergian, esityskelpoinen konformaatio, johon realistinen T-solureseptori voi telakoitua ilman suurta energiahäviötä. Epitooppeja, jotka näyttävät hyviltä yksinkertaisissa sitoutumisnäytöissä, mutta joiden ennustetaan olevan epävakaita, ohimeneviä tai geometrisesti TCR:ille saavuttamattomia, suljetaan pois. Loput epitooppijoukot on suunniteltu: (1) houkuttelemaan tehokkaita CD8⁰ sytotoksisia T-soluja, jotka voivat tappaa kasvainsoluja, ja (2) houkuttelemaan CD4⁰ Th1-avustaja T-soluja, jotka tuottavat IFN-γ, TNF-α ja IL-2 ylläpitääkseen ja tukemaan näitä tappajia. Rokote on siksi tarkoituksella moniepitooppinen, Th1-painotteinen ja potilaskohtainen.
Jokainen henkilökohtainen Microlyvaq™-erä valmistetaan GMP-olosuhteissa ja annetaan prime-boost-sarjana synkronoidusti pembrolitsumabin ja potilaan histologisen haaran mukaisen sopivan kemoterapiapohjan kanssa (karboplatiini/paklitakseli liuskekarsinoomalle; karboplatiini/pemetrekseedi ei-liuskekarsinoomalle). Ajoitus on tarkoituksenmukaista: kemoterapia aiheuttaa immunogeenistä kasvainsolukuolemaa ja antigeenin vapautumista ja väliaikaisesti "avaa" kasvainmikroympäristön, kun taas pembrolitsumabi poistaa PD-1-välitteiset jarruet kehittyvistä T-soluista. Microlyvaq™ annostellaan tuohon haavoittuvassa ikkunaan laajentamaan rokotteen koodaamia klooneja juuri kun uusi antigeeni paljastuu ja tukahdutus on osittain lievennetty. Tavoitteena on saada aikaan nopea kasvaimen kutistuminen, sitten jatkuva immuunipaine jäljellä olevaan tautiin, plus epitooppien leviäminen – missä immuunijärjestelmä alkaa tunnistamaan lisäksi kasvainkohteita rokotteen ulkopuolelta, mikä tekee pakenemisesta vaikeampaa.
Itse tutkimus on rakennettu saumattomana, mukautuvana, ei-satunnaistettuna vaiheen I/IIa tutkimuksena, jossa on kaksi ennalta määriteltyä histologiaan perustuvaa haaraa (liuske- vs. ei-liuskekarsinooma) satunnaistettujen hoitojen sijaan. Varhainen ensisijainen päätepiste on objektiivinen vasteaste (RECIST v1.1). Keskeisiä toissijaisia päätepisteitä ovat etenevyysvapaa selviytyminen, vasteen kesto ja kokonaisselviytyminen. Lisäksi tutkimus sisältää reaaliaikaisia translaatiosignaaleja päätöspisteinä, mukaan lukien:
- Monitoimiset Th1- ja CD8⁰-vasteet rokoteepitooppeihin ELISpot/ICS-menetelmillä,
- Rokotteeseen liittyvien TCR-klonotyyppien kestävä laajeneminen ja pysyvyys veressä ja, kun mahdollista, kasvaimessa,
- Kiertävän kasvain-DNA:n nopea lasku varhaisena molekyylimarkkerina kasvaimen poistumisesta,
- Parantunut CD8⁰- ja Th1-solujen tunkeutuminen kasvaimen alueelle, ja
- Kasvainmikroympäristön muodonmuutos pois tukahduttavista myeloideista tiloista. Jos tietty histologinen haara osoittaa vahvoja kliinisiä vasteen ja nämä immuuni-/molekyylisignaalit, kyseinen haara voi saumattomasti laajentua selviytymiseen perustuvaan vahvistukseen. Jos se ei näytä, ennalta määritellyt turhuussäännöt sallivat sen haaran pysähtymisen, kaikki tämän ei-satunnaistetun, mukautuvan viitekehyksen sisällä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on varhainen vaihe I, ei-satunnainen, avoimen etiketin, histologialla kerrostettu, kaksihaarainen interventiotutkimus, jossa arvioidaan Microlyvaq™:ia, henkilökohtaista moniepitooppista peptidirokotetta, yhdistettynä ensimmäisen linjan pembrolitsumabiin ja platinapohjaiseen kemoterapiaan aikuisilla, joilla on edistynyt tai etäpesäkkeellinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
Potilaat määrätään hoitohaaralle ainoastaan kasvainhistologian perusteella (ei satunnaistamista):
- Haara 1 (Squamous NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatiini AUC 5 + paklitakseli 175 mg/m² + pembrolitsumabi.
- Haara 2 (Ei-squamous NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatiini AUC 5 + pemetreksedi 500 mg/m² + pembrolitsumabi, standardifolaatti-, B12-vitamiini- ja kortikosteroidiesilääkinnän kanssa.
Perustelu ja tyydyttämätön tarve Pembrolitsumabi yhdistettynä platinapohjaiseen kemoterapiaan on vakio ensimmäisen linjan vaihtoehto etäpesäkkeellisessä NSCLC:ssä ja parantaa selviytymistä verrattuna pelkkään kemoterapiaan. Kuitenkaan monet potilaat eivät koskaan vaste, ja vastaajat kokevat usein varhaista etenemistä. Nykyiset biomarkkerit (esim. PD-L1-ilmentymä tai kasvaimen mutaatiokuorma) eivät luotettavasti ennusta kestävää hyötyä. Suurimmat epäonnistumisen syyt sisältävät epätäydelliset tai loppuun kulutetut kasvainreaktiiviset T-solureservit, T-solujen tunkeutumisen esteet stroomassa ja verisuonistossa, immuunivasteen estävät myeloidiset ja sytokiiniympäristöt, metaboliset rajoitteet kasvainympäristössä ja antigeeninen pako immuunipaineen alaisena. PD-1-välitteisen eston poistaminen, jopa yhdessä kemoterapian aiheuttaman antigeenin vapautuksen kanssa, ei usein synnytä kestävää, monipuolistunutta, monitoiminnallista kasvainvastaisia immuunivastetta.
Microlyvaq™ on suunniteltu tuomaan jokaiseen potilaaseen uuden, laskennallisesti määritellyn joukon kasvainkohdennettuja T-solun spesifisyyksiä, jotka on räätälöity yksilöllisen kasvaimen mutaatioprofiilin ja antigeenisen maiseman mukaan, linjattuna potilaan HLA-genotyypin kanssa, ja suuntautuneet kloonisen merkityksen omaaviin, vaikeasti menetettäviin muutoksiin antigeenimenetyksen välttämiseksi. Rokotetta annetaan prime-boost-aikataulussa, joka on tarkoituksellisesti synkronoitu pembrolitsumabin ja histologialle sopivan kemoterapiapohjan kanssa.
Varhaisen vaiheen I yleinen hypoteesi on, että henkilökohtainen moniepitooppinen rokote voidaan turvallisesti integroida standardi kemio-immunoterapiaan, se indusoi mitattavia monitoiminnallisia T-soluvasteita ja suotuisia biomarkkerimuutoksia, ja voi tarjota alustavia signaaleja syvemmistä ja kestävemmistä kliinisistä vasteista kuin odotettaisiin pelkällä kemio-immunoterapialla, mikä perustelee myöhempien vaiheiden tutkimukset.
Microlyvaq™-alusta (Kasvainprofilointi ja epitooppivalinta) Jokaisen osallistujan kohdalla kasvainmateriaalia analysoidaan käyttäen uuden sukupolven sekvensointia ja HLA-tyypitystä luodakseen potilaskohtaisen ehdokkaiden antigeenien joukon, mukaan lukien yksityiset neo-antigeenit (ei-synonyymeistä mutaatioista, indelsistä, fuusioista tai splice-variantteista) ja valitut kasvainassosioidut antigeenit, joita yli-ilmentyy NSCLC:ssä. Tekoäly-/konenäköpohjainen immunogeneettinen pisteytysjärjestelmä arvioi jokaista ehdokas-epitooppia ennustetun HLA-sidonnan, prosessoinnin ja esittelyn, kasvainspesifisyyden, kloonaalisuuden ja immuunipakoa todennäköisyyden suhteen. Kvantti-inspiroitua rakennemallinnusta käytetään sitten priorisoimaan edelleen peptidit, joiden ennustetaan muodostavan vakaita peptidi-MHC-komplekseja, jotka ovat T-solureseptoreiden saatavilla. Tästä prosessista valitaan rajallinen paneeli luokan I ja luokan II peptideitä muodostamaan kyseisen potilaan henkilökohtainen Microlyvaq™-erä.
Epitooppivalinta-algoritmi on "kontekstitietoinen" suunnitellusta kemoterapiapohjasta (karboplatiini/paklitakseli haarassa 1 vs. karboplatiini/pemetreksedi haarassa 2), tunnistaen, että nämä hoitosuunnitelmat muokkaavat eri tavoin kasvainsolukuolemien kuvioita, verisuoniston ja strooman muokkautumista sekä lyhytaikaisia muutoksia lymfoidi- ja myeloiidikompartmenteissa. Paneelit ovat siksi optimoitu sekä potilaan kasvainbiologian että odotetun hoidon indusoiman immuuniympäristön suhteen.
Valmistus ja annostelu Microlyvaq™ valmistetaan hyvän valmistustavan (GMP) olosuhteissa. Valitut peptidit syntetisoidaan, puhdistetaan ja sekoitetaan moniepitooppiseen peptidiformulaatioon, standardi-identiteetti-, puhtaus-, steriilisuus- ja endotoksiinitestauksen sekä identiteettiketjun ja säilytysketjun varmistuksen kanssa. Toteutettavuuspäätelmiin kuuluu rekrytoitujen potilaiden osuus, joille Microlyvaq™-erä voidaan onnistuneesti tuottaa ja vapauttaa kliinisesti relevantissa aikakehyksessä biopsiasta ensimmäiseen rokotteeseen, sekä logistinen suorituskyky valmistuksen, varastoinnin, lähetyksen ja paikan päällä käsittelyn osalta.
Rokotetta annetaan ihonalaisesti tai ihon sisäisesti (lopullinen reitti määritelty protokollassa) prime-boost-aikataulussa, joka on koordinoitu pembrolitsumabin ja kemoterapian kanssa (esim. prime syklissä 1, jota seuraa boostit seuraavissa sykleissä ja, jos soveliasta, pembrolitsumabin ylläpidon aikana). Standardiesilääkintää ja annoksen jälkeistä tarkkailua käytetään paikallisten ja systemaattisten reaktioiden seurantaan.
Tutkimuksen tavoitteet ja arviot Koska tämä on varhainen vaihe I ei-satunnainen koe, pääpaino on Microlyvaq™:n integroinnin turvallisuudessa, siedettävyydessä ja toteutettavuudessa standardi ensimmäisen linjan hoitosuunnitelmiin squamous- ja ei-squamous-NSCLC:lle. Hoidon aikana ilmaantuvat haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat ja immuunivälitteiset haittatapahtumat kerätään ja luokitellaan standardikriteerein. Toteutettavuusmittareihin kuuluu suunniteltuun rokotusohjelmaan sitoutuminen ja kyky toimittaa yksilölliset rokoteerät ajallaan.
Keskeiset toissijaiset ja tutkivat tavoitteet sisältävät rokotteesta indusoitujen CD4⁺ ja CD8⁺ T-soluvasteiden arvioinnin rokotteessa koodattuja epitooppeja vastaan, T-solureseptori (TCR) reservaarin dynamiikan (kloonisen laajenemisen ja rokotteeseen liittyvien kloonotyyppien pysyvyyden), kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) kineettikan sekä kasvainympäristön muutosten hoidon aikaisissa biopsioissa suostuneissa potilaissa. Alustava kasvainvastainen aktiivisuus (esim. kokonaisvasteprosentti, vasteen kesto, etenemisvapaa selviytyminen ja kokonaisselviytyminen RECIST v1.1:n mukaan) kuvataan erikseen kussakin haarassa; tutkimus ei ole voimassa muodollisiin haarojen välisiin vertailuihin.
Potilasjoukko ja hoito Kelpoiset potilaat ovat aikuisia, joilla on edistynyt (vaihe IIIB/IIIC) tai etäpesäkkeellinen (vaihe IV) NSCLC, jotka ovat ehdokkaita ensimmäisen linjan pembrolitsumabille yhdistettynä platinapohjaiseen kemoterapiaan paikallisten standardien mukaan, joiden ECOG-toimintakyky on 0-1, joiden elinjärjestelmien toiminta on riittävä ja joilla on riittävästi kasvainkudosta sekvensointia ja HLA-tyypitystä varten. Potilaat, joilla on squamous-histologia, määrätään haaraan 1; ne, joilla on ei-squamous-histologia (esim. adenokarsinooma tai suurisoluinen), määrätään haaraan 2. Keskeiset poissulkemiskriteerit sisältävät aiemman PD-1/PD-L1/CTLA-4-eston etäpesäkkeellisessä tilanteessa, hallitsemattomat CNS-metastaasit ja kliinisesti merkittävän aktiivisen autoimmuunisairauden. Täydelliset kelpoisuuskriteerit on määritelty muualla protokollassa.
Turvallisuusvalvonta ja tarkastus Potilaat käyvät läpi säännölliset kliiniset arviot, laboratoriotestit ja radiologiset arviot. Microlyvaq™:n, pembrolitsumabin ja kemoterapian annostelua voidaan keskeyttää, muuttaa tai lopettaa protokollassa määriteltyjen kriteerien mukaisesti myrkyllisyyden sattuessa. Immuunivälitteiset myrkyllisyydet hoidetaan nykyaikaisten ohjeiden mukaisesti tarkistuspisteen estäjille, lisäohjein epäillyille rokotteeseen liittyville tapahtumille. Riippumaton Data Safety Monitoring Board (DSMB) tarkastelee ajoittain kertyvää turvallisuus-, toteutettavuus- ja kehittyvää teho-/biomarkkeritietoa ja voi suositella muutosta, väliaikaista keskeytystä tai varhaista lopetusta yhdelle tai molemmille histologialla määritellyille haaroille, jos perusteltua.
Otoskoko ja suunnitteluyhteenveto Alkuperäinen turvallisuuskohortti rekrytoi 12 potilasta, jotka ovat arvioitavissa myrkyllisyyden suhteen. Jos Microlyvaq™:n liittyvää >Grade 2:n haittatapahtumaa ei havaita yli 3 potilaassa eikä Microlyvaq™:n liittyvää Grade 4:n myrkyllisyyttä havaita missään potilaassa, rekrytointi voi laajentua yhteensä 30 potilaaseen molemmissa ei-satunnaistetuissa haaroissa. Tämän varhaisen vaiheen I tutkimuksen tiedot on tarkoitettu tukemaan Microlyvaq™:n toteutettavuutta, turvallisuutta ja biologista aktiivisuutta sekä ohjaamaan myöhempien vaiheiden Ib/II kokeiden suunnittelua squamous- ja ei-squamous-NSCLC:ssä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Macedonia
-
Thessaloniki, Macedonia, Kreikka, 54627
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
-
Osallistujat ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat täyttyvät:
Ikä
≥18 vuotta informoitua suostumusta annettaessa. Diagnoosi / Histologia
Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka on:
Ei-squamoottinen (esim. adenokarsinooma, suurisoluinen, NSCLC-NOS, joka on arvioitu ei-squamoottiseksi) tai Squamoottinen (jos/kun tuo kerros on avoinna). Diagnoosin on oltava paikallisesti dokumentoitu ja lähteenä varmennettavissa oleva. Vaihe / Sairauden tila Vaihe IIIB / IIIC / IV tai uusiutunut/metastasoitunut NSCLC, jota ei voida parantaa leikkauksella tai sädehoidolla, AJCC 8. painoksen vaiheistuksen mukaan.
Sairautta pidetään ensimmäisen linjan metastatisoituneena/systemisenä asetelmana:
Ei aiempaa systemistä hoitoa edistyneelle/metastatisoituneelle sairaudelle tässä linjassa. Aiempi adjuvanti-/neoadjuvanttihoidon tai konsolidointi-kemoradiohoito on sallittu, jos se on suoritettu ja osallistuja uusiutui protokollan määrittelemän sairaudettoman ajanjakson ulkopuolella (esim. uusiutuminen ≥6-12 kuukautta hoidon päätyttyä lopullisen protokollatekstin mukaan).
Mitattu sairaus Vähintään yksi mituva leesio RECIST v1.1:n mukaan peruskuvauksessa. Peruskuvauksen on oltava 28 päivän sisällä päivästä 1 (CT rinta/vatsa/lantio ± kontrasti, plus aivojen MRI, jos kliinisesti indikoitu).
ECOG suorituskykytila ECOG 0 tai 1 seulonnassa. Osallistujan on oltava liikuntakykyinen ja kliinisesti riittävän vakaa vastaanottamaan yhdistelmähoitoa (pembrolizumab + kemoterapia ± Microlyvaq™).
Riittävä elin- ja luuydintoiminta (Esimerkkikynnysarvot - lopulliset numeeriset arvot määritellään protokollan SOP:ssa, mutta tyypillisesti:) Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L. Trombosyytit ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobiini ≥9.0 g/dL (transfuusio sallittu laitoksen standardin mukaan ennen osallistumista).
AST ja ALT ≤2.5 × yläraja (ULN) tai ≤5 × ULN, jos maksametastaaseja on läsnä.
Kokonaisbilirubiini ≤1.5 × ULN (≤3 × ULN, jos tunnettu Gilbertin oireyhtymä). Kreatiniinipuhdistus / eGFR ≥45 mL/min/1.73 m² (riittävä pemetreksedi/platinaa varten; lopullinen numeerinen raja-arvo voi olla linjassa pemetreksedin tuoteinformaation kanssa).
Hyytymisyys: INR ja aPTT yhteensopivat turvallisen biopsian kanssa (jos biopsia odotetaan) kohteen käytännön mukaan.
Hapenottokyky: Ei lepoajan hypoksemiaa, joka tutkijan arvion mukaan estäisi turvallisen hoidon.
Kasvainkudoksen saatavuus
Riittävästi kasvainmateriaalia on oltava saatavilla:
PD-L1-arviointia, DNA/RNA-uraukseen (koko eksomisekvensointi / RNA-sekvensointi tai kohdennettu paneeli riittävä epitooppilöytöä varten), Korkearesoluutioinen HLA-tyypitys, Valinnainen spatiaalinen profilointi.
Hyväksyttävät lähteet:
Äskettäinen neulabiopsia tai leikkausnäyte (suositeltu), TAI Arkistoidut FFPE-blokit tai ≥15 värjäämätöntä diaa, joissa on dokumentoitu kasvainsolupitoisuus. Kasvainsolupitoisuuden on täytettävä minimivaatimus sekvensoinnille ja PD-L1-pisteytykselle (makrodissektio sallittu).
Biokappale / Translatiivinen halukkuus
Halukas ja kykenevä antamaan vaaditut verinäytteet protokollan määrittelemissä aikapisteissä:
PBMC (ELISpot-, ICS-, TCR-sekvensointia varten), Plasma/seerumi (ctDNA-, eksosomaalinen miRNA-, sytokiinimäärityksiä varten), HLA-tyypitys. Halukas sallimaan näiden biokappaleiden lähetyksen ketjunvalvonnassa keskuslaboratorioihin.
Halukas suorittamaan valinnaisen hoidon aikaisen biopsian (esim. noin Kierros 3 / ~Viikko 6-9), jos tutkijan arvion mukaan se on kliinisesti turvallista ja teknisesti mahdollista. Jos turvaton, nestemäinen biopsia yksin on hyväksyttävä.
Ehkeisyys / Lisääntymistila Lisääntymiskykyiset naiset: negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja ennen ensimmäistä annosta.
Lisääntymiskykyisten naisten ja lisääntymiskykyisten kumppaneita omaavien miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkeisyyttä tutkimushoidon aikana ja protokollan määrittelemän hoidon jälkeisen ajanjakson aikana:
Tyypillisesti ≥120 päivää viimeisen pembrolizumab-annoksen jälkeen ja ≥90 päivää viimeisen Microlyvaq™-annoksen jälkeen, kumpi on pidempi (lopullinen ajoitus protokollan mukaan).
Ei aikomusta tulla raskaaksi tai luovuttaa sukusoluja tämän suojan aikana. Informoitu suostumus
Kykenevä ymmärtämään ja allekirjoittamaan informoidut suostumukset, mukaan lukien:
Päätutkimuksen suostumus (kemoterapia + pembrolizumab + Microlyvaq™), Genomisen profilointi / HLA-tyypityksen suostumus, Valinnaisen hoidon aikaisen biopsian / leukafereesin suostumus (jos sovellettavissa kohteessa), Tieto-/yksityisyyskielto (GDPR-yhteensopiva). Halukas noudattamaan tutkimuskäyntejä, annosteluaikataulua, turvallisuuden seurantaa, PRO-kyselylomakkeita (jos mukana PRO-alajoukossa) ja selviytymisseurantaa.
Erimääräyskriteerit:
Osallistujat eivät saa täyttää mitään seuraavista:
Aiempi systeminen hoito metastatisoituneessa asetelmassa Mikä tahansa aiempi systeminen hoito metastatisoituneelle / leikkauskelvottomalle NSCLC:lle nykyisessä linjassa.
Poikkeus: aiempi adjuvanti-/neoadjuvanttikemoterapia, IO tai kemoradiohoito sallittu, jos uusiutuminen tapahtui protokollan määrittelemän poissulkemisjakson ulkopuolella (esim. uusiutuminen ≥6-12 kuukautta hoidon päätyttyä); tarkka jakso määritellään.
Tunnettu onkogeeniriippuvainen sairaus, joka vaatii kohdennettua standardihoidon (SOC) Osallistujat, joiden kasvaimissa on toimivia ajureita, joille hyväksytty kohdennettu hoito on standardi ensimmäisen linjan hoito (esim. EGFR-aktivoiva mutaatio, ALK-uudelleenjärjestely, ROS1-uudelleenjärjestely, tietyt ERBB2/HER2-ajurit, MET eksoni 14 -hyppäys, RET-fuusio, NTRK-fuusio, KRAS G12C, jos paikallinen standardi on kohdennettu etulinjassa), voidaan sulkea pois tai hyväksyä vain tiettyihin alaryhmiin, jos tilastollinen suunnittelu sen sallii.
Perustelu: Voi olla epäeettistä pidättää todistetut ensimmäisen linjan kohdennetut lääkkeet. Lopullinen protokolla määrittelee, ovatko nämä genotyypit (a) suljettu pois, (b) kerrostettu tai (c) ohjattu molekyylisesti rajoitettuun tutkivaan kohorttiin.
Hallitsematon CNS-sairaus Aktiiviset, oireilevat aivometastaasit tai leptomeningeaalinen sairaus, joka vaatii välitöntä paikallista toimenpidettä.
Sallittu:
Aiemmin hoidetut/vakaat aivometastaasit ovat sallittuja, jos:
Kliinisesti vakaat, Ei korkeaa annosta steroideja (esim. >10 mg prednisoloniekvivalenttia päivässä) vähintään 14 päivää ennen päivää 1, Ei uusia/pahenevia neurologisia oireita vähintään 2 viikkoa.
Suljettu pois:
Käynnissä oleva steroidiriippuvuus immuunivasteen alentavien kynnysarvojen yläpuolella, hallitsemattomat kouristuskohtaukset, massavaikutus korkealla aivopaineella tai epävakaat neurologiset vauriot, jotka arvioidaan turvattomiksi.
Autoimmuuni- / Immuunivälitteiset huolenaiheet Aktiivinen, hallitsematon autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemistä immuunivasteen alentamista >10 mg/päivä prednisoloniekvivalenttia (tai biologista immuunivasteen alentavaa lääkettä) 14 päivän sisällä ennen päivää 1.
Anamneesi vakavasta (henkeä uhkaavasta) immuunivälitteisestä haittavaikutuksesta (irAE) aiemmalle PD-1/PD-L1/CTLA-4:lle (esim. aste 4 pneumoniitti, myokardiitti, neurologinen irAE, joka ei täysin parantunut), ellei lääketieteellinen valvoja ole antanut luvan.
Autoimmuunihäiriöt, jotka ovat lieviä, vakaita eikä niiden odoteta pahenevan PD-1-eston alla (esim. hallittu kilpirauhasen vajaatoiminto korvaushoidolla; vitiligo; vakaa tyypin 1 diabetes insuliinilla), voidaan sallia.
Merkittävä aktiivinen infektio Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja tai sairaalahoitoa seulonnassa.
Hallitsematon HBV-, HCV- tai HIV-viremia protokollan kynnysarvojen yläpuolella:
HBV: korkea virustahti ilman asianmukaista antiviraalista hoitoa. HCV: hoitamaton, korkeatasoinen viremia, jossa on jatkuvaa maksan dekompensaatiota. HIV: hallitsematon (esim. ei vakaa antiretroviraalisella hoidolla, CD4 alle ennalta määritellyn turvallisen raja-arvon); lopulliset numeeriset raja-arvot määritellään protokollassa.
Aktiivinen tuberkuloosi tai muu vakava opportunistinen infektio. Kliinisesti merkittävä keuhkovaurio Peruskuvauksessa pneumoniitti, joka vaatii steroideja. Aiempi ≥aste 3 immuunivälitteinen pneumoniitti tarkistuspisteen estäjähoidosta, joka ei parantunut ≤asteeseen 1.
Vakava, hallitsematon interstitiaalinen keuhkosairaus, joka tekisi pembrolizumabin ja tutkivan immunostimulaation turvattomaksi.
Muut vakavat hallitsemattomat komorbiditeetit Hallitsematon kongestio sydämen vajaatoiminta, epävakaa angina, äskettäinen sydäninfarkti tai aivohalvaus (tyypillisesti <6 kuukautta).
Kliinisesti merkittävä hallitsematon rytmihäiriö. Vakava hallitsematon verenpainetauti. Mikä tahansa tila, joka tutkijan arvion mukaan tekisi tutkimushoidosta liian korkean riskin (esim. ECOG-vajoaminen, hauraus, vakava aliravitsemus).
Verenvuotoriski / Biopsian soveltumattomuus (Kun biopsia odotetaan) Aktiivinen, kliinisesti merkittävä verenvuoto tai hyytymishäiriö, jota ei voida korjata.
Trombosyytit tai antikoagulaatiotila, joka tutkijan arvion mukaan tekee pakollisesta biopsiasta turvattoman.
HUOMAUTUS: Jos kohde/ryhmä vaatii hoidon aikaisen biopsian ydinanalyysia varten ja se katsotaan turvattomaksi, osallistuja voi silti olla kelvollinen, jos protokolla sallii vain nestemäisen biopsian osallistumisen siinä kerroksessa. (Tämän on oltava nimenomaisesti sallittu, jotta lääketieteellisesti hauraita potilaita ei suljeta pois.) Tunnettu yliherkkyys Tunnettu vakava yliherkkyys (esim. anafylaksia) pembrolizumabille, suunnitellulle kemoterapian pohjalle (esim. pemetreksedi, karboplatiini) standardien esilääkitysstrategioista huolimatta tai kriittisille Microlyvaq™-lisäaineille / adjuvanttikomponenteille.
Pemetreksediä sisältävissä hoitosuunnitelmissa: kyvyttömyys/haluttomuus vastaanottaa pakollista foolihapon ja B12-vitamiinin lisäystä sekä steroidiesilääkitystä.
Karboplatiinihoidoissa: hallitsematon aiempi karboplatiiniylisherkkyys, jota ei voida hallita desensibilisaatiolla.
Raskaus / Imetys Raskaana tai imettävä seulonnassa. Aikomus tulla raskaaksi (tai tehdä kumppani raskaaksi) tutkimushoidon aikana tai vaaditun ehkeisyysjakson sisällä viimeisen annoksen jälkeen.
Samanaikainen osallistuminen sekoittaviin interventiotutkimuksiin Osallistuminen toiseen interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen, joka voisi sekoittaa tehon/turvallisuuden lukemia tai häiritä immuuniprofilointia.
Poikkeukset:
Ei-interventiiviset / havainnointirekisterit, Tietyt tukihoidon tutkimukset lääketieteellisen valvojan hyväksynnällä, Protokollalla hyväksytyt yhdistelmäalitutkimukset (jos integroitu Microlyvaq™-sateenvarjon alle ja tilastollisesti suunniteltu).
Mikä tahansa tila, joka häiritsee protokollan noudattamista
Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa:
Aikataulutettuja käyntejä, Biokappaleiden keräyksiä (HLA-tyypitystä, PBMC-eristystä, ctDNA:ta jne. varten), Kuvausaikataulua (q6 viikkoa viikkoon 24 asti, sitten q9-12 viikkoa), Turvallisuusseurantaa ja PRO-kyselylomakkeita (jos PRO-alajoukossa), Selviytymisseurantapuheluita ~q12 viikkoa hoidon jälkeen. Kognitiiviset, psykiatriset tai sosiaaliset tilanteet, jotka tutkijan arvion mukaan estäisivät turvallisen, luotettavan osallistumisen ja seurannan.
Huomautukset / Toiminnalliset selvennykset
HLA-tyypitys ja sekvensoinnin toteutettavuus:
Osallistujalla on oltava riittävästi elinkelpoista kasvain- + PBMC-DNA/RNA:ta mahdollistamaan:
WES / RNA-sekvensointi tai vastaava kohdennettu sekvensointi neoantigeenilöytöä varten, Korkearesoluutioinen HLA-A/B/C-tyypitys. Jos osallistuja ei voi tuottaa elinkelpoista personoitua epitooppijoukkoa (esim. riittämätön materiaali immunogeenin suunnittelua varten), hän voi olla kelvoton Microlyvaq™-annosteluun, mutta voi olla kelvollinen turvallisuusseurantaan / SOC-vertailukohortteihin riippuen siitä, miten ryhmä on rakennettu.
Aivometastaasit:
Vakaat, hoidetut, oireettomat aivometastaasit ovat sallittuja. Tällä on merkitystä ensimmäisen linjan metastatisoituneessa NSCLC:ssa, koska kaikkien aivometastaasien sulkeminen pois tekisi tutkimuksesta kliinisesti merkityksettömän. Keskeinen poissulkeminen on hallitsematon CNS-sairaus, joka vaatii kiireellisiä steroideja/sädettä/leikkausta.
Toimivat onkogeeniajurit:
Lopullisen protokollan on sanottava nimenomaisesti, ovatko EGFR/ALK/ROS1/yms.:
täysin suljettu pois, sallittu mutta kerrostettu tai ohjattu tutkiviin "standardikohdennetun hoidon jälkeisiin" kohortteihin. Tämä on sekä eettistä että sääntelyä: et halua randomisoida ketään pois maailmanlaajuisesti tunnustetusta, mutaatioon suunnatusta SOC:sta.
Autoimmuunisairaus:
Kynnys ei ole "ei autoimmuunihistoriaa koskaan." Se on "ei hallitsematonta, korkean riskin autoimmuunitoimintaa, joka todennäköisesti pahenisi katastrofaalisesti, kun annamme personoidun Th1-vinoavan rokotteen + PD-1-eston."
Ehkeisyysjakso:
On oltava linjassa pembrolizumabin tuoteinformaation ja Microlyvaq™:n lisääntymismyrkyllisyystietojen kanssa (esim. ≥120 päivää / ≥90 päivää ajanjaksot). Pidä tämä yhdenmukaisena potilasaineistoissa, apteekkikäsikirjassa ja suostumuksessa.
Tämä kriteerilohko on tarkastusta varten: se suojelee turvallisuutta, säilyttää immuunipäätepisteiden tulkittavuuden, varmistaa, että voimme itse asiassa valmistaa/toimittaa personoidun Microlyvaq™-erän, ja pitää populaation yhdenmukaisena ensimmäisen linjan pembrolizumab+kemoterapia-standardien kanssa edistyneessä NSCLC:ssa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Microlyvaq™ + karboplatiini AUC 5, pemetreksedi 500 mg/m², pembrolitsumabi (ei-niukkasyöpäinen runko)
Ryhmä A: Microlyvaq™ + Karboplatiini + Pemetreksedi + Pembrolitsumabi (Ei-squamatoosinen NSCLC) Kohdeyleisö: Aikuiset, joilla on edenneet/metastatisoituneet ei-squamatoosisen NSCLC:n (adenokarsinooma, suurisoluinen tai NSCLC-NOS, joka on arvioitu ei-squamatoosiseksi) ensimmäisen linjan systemaattisessa hoidossa, ilman aiempaa systemaattista hoitoa metastatisoituneeseen tautiin. Hoitosuunnitelma: Potilaat saavat personoidun Microlyvaq™ moniepitooppirokotteeseen (tekoälyn/koneoppimisen ja kvantti-tarkennetun, johdettu kasvaimen WES/RNA-sekvensoinnista ja korkearesoluutioisesta HLA-tyypityksestä) annettuna ihonalaisesti tai ihon alle (apteekkiohjeen mukaisesti), yhdessä karboplatiini AUC 5, pemetreksedi 500 mg/m² ja pembrolitsumabi protokollassa määriteltyinä annoksina ja aikatauluna. Microlyvaq™ annetaan perusannoksena Sykli 1 Päivä 1 (±ikkuna), vahvistusannoksina noin Sykli 2 (~Viikko 3) ja Sykli 3 (~Viikko 6), sekä valinnaisina ylläpito/vahvistusannoksina pembrolitsumabin (±pemetreksedi) ylläpidon yhteydessä. |
1. Tutkittava interventio 1.1 Microlyvaq™ (Personoitu moniepitooppinen immunoterapeuttinen) Potilaskohtainen, algoritmisesti koostettu, GMP-valmisteinen moniepitooppinen immunoterapia. Jokaisen kohteen Microlyvaq™-erä rakennetaan käyttäen: Koko eksomisekvensointia (WES), RNA-sekvensointia kyseisen kohteen kasvaimesta, Vastaavaa normaalia DNA:ta (saatavilla ollessa), Korkearesoluutioista HLA-tyypitystä, AI/ML-epitooppien immunogeenisuusluokitusta (kasvaimen spesifisyys, klonaalisuus, pakoilmiöiden riski, Th1-vinoutuma), Kvanttimolekyylikytkentä-/stabiilisuusmallinnusta peptidi-HLA-TCR-energetiikalle. Lopputuote sisältää tarkoituksella: Luokan I-rajoittuneita epitooppeja (CD8+ sytotoksisille T-soluille), Luokan II-rajoittuneita epitooppeja (CD4+ Th1-avustajasolujen tuen ja kestävyyden varmistamiseksi), Kaikki testattu valmistettavuuden, steriiliyden ja turvallisuuden osalta (GMP, QP-vapautus). Formulaatio / annostelu Monipeptidi (tai peptidi-adjuvantti-yhteisformulaatio) annostellaan ihon sisäisesti/nahanalaisesti (annostelureitti vahvistetaan farmasian käsikirjassa). Yhteisannosteltuna Th1-vinoutuvan immunostimulaattorin kanssa |
|
Active Comparator: Microlyvaq™ + karboplatiini AUC5, paklitakseli 175 mg/m², pembrolitsumabi (Mukautettu pääluuranko levyepiteelikarsinoomalle)
Haara A: Microlyvaq™ + karboplatiini AUC5, paklitakseli 175 mg/m², pembrolitsumabi (suutuisainen NSCLC) Kohderyhmä / kerros: Aikuiset edenneellä/metastaatisella suutuisaisella NSCLC:lla ensimmäisessä linjassa systemaattista hoitoa varten, ilman aiempaa systemaattista hoitoa tämän linjan metastaatiselle taudille. Hoitosuunnitelma: Potilaat saavat personoitua Microlyvaq™:a (tekoäly/koneoppimisen ohjaama epitooppien löytäminen, kvanttimolekyylisen stabiilisuuden seulonta, Th1-vino suunnittelu) plus karboplatiini AUC 5, paklitakseli 175 mg/m² ja pembrolitsumabi protokollassa määritellyin annoksin ja aikataulun mukaisesti. Microlyvaq™:n annostelu noudattaa samaa perus prime/boost-rakennetta kuin ei-suutuisaisessa haarassa: Prime: Kierto 1 (Päivä 1 ± ikkuna) Boost 1: ~Viikko 3 (Kierto 2) Boost 2: ~Viikko 6 (Kierto 3) Valinnaiset jatkobosterit sovitettu pembrolitsumabin ylläpitohoitoon. Samat havainnointi-, turvallisuus- ja reaktogeenisyysseurantasäännöt pätevät kuin ei-suutuisaisessa haarassa. |
1. Tutkittava interventio 1.1 Microlyvaq™ (Personoitu moniepitooppinen immunoterapeuttinen) Potilaskohtainen, algoritmisesti koostettu, GMP-valmisteinen moniepitooppinen immunoterapia. Jokaisen kohteen Microlyvaq™-erä rakennetaan käyttäen: Koko eksomisekvensointia (WES), RNA-sekvensointia kyseisen kohteen kasvaimesta, Vastaavaa normaalia DNA:ta (saatavilla ollessa), Korkearesoluutioista HLA-tyypitystä, AI/ML-epitooppien immunogeenisuusluokitusta (kasvaimen spesifisyys, klonaalisuus, pakoilmiöiden riski, Th1-vinoutuma), Kvanttimolekyylikytkentä-/stabiilisuusmallinnusta peptidi-HLA-TCR-energetiikalle. Lopputuote sisältää tarkoituksella: Luokan I-rajoittuneita epitooppeja (CD8+ sytotoksisille T-soluille), Luokan II-rajoittuneita epitooppeja (CD4+ Th1-avustajasolujen tuen ja kestävyyden varmistamiseksi), Kaikki testattu valmistettavuuden, steriiliyden ja turvallisuuden osalta (GMP, QP-vapautus). Formulaatio / annostelu Monipeptidi (tai peptidi-adjuvantti-yhteisformulaatio) annostellaan ihon sisäisesti/nahanalaisesti (annostelureitti vahvistetaan farmasian käsikirjassa). Yhteisannosteltuna Th1-vinoutuvan immunostimulaattorin kanssa |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiselossaolo (OS): AI-epitooppien luokittelu, kvanttienergetiikka, TCR-repertoaari-insinööritoiminta, ctDNA:n romahtaminen, spatiaalinen immuuniremoodelointi - on palvelemassa OS:n turvallista pidentämistä. Katkaisupäivänä elossa olevat tutkittavat merkitään sensuroiduiksi viimeisen tiedossa olevan elossa olon mukaan.
Aikaikkuna: Selviytymistilaa arvioidaan noin 12 viikon välein pitkän aikavälin seurannan aikana tutkimuksen loppuun saakka, noin 36 kuukauteen asti.
|
Kokonaiselossaolo on aika ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta kuolemaan mistä tahansa syystä.
Elossaoloa kuvataan Kaplan-Meier-käyrien avulla; ryhmien välisiä vertailuja varten käytetään kerrostettua Cox-mallia arvioimaan riskisuhteita (HR) 95 % luottamusvälillä (CI).
Jos havaitaan epäsuhteellisia riskejä, käytetään rajoitettua keskiarvoista elinaikaa (RMST).
Kerrointekijöihin voivat kuulua PD-L1-osuus (TPS), tupakointitila, toiminnallinen kuljettajastatus (EGFR/ALK/ROS1/ERBB2/KRAS-G12C) ja maantieteellinen alue.
Edistyksen jälkeinen seuraava syöpähoito ei nollaa elinaikaa (hoitopoliittinen strategia).
Seurannasta kadonneet potilaat leikataan viimeisenä elossa tunnetun päivänä.
Kokonaiselossaoloa arvioidaan kahdessa ei-satunnaisessa histologiaryhmässä: Ryhmä 1 (squamöösinen NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatiini + pakitakseli + pembrolitsumabi; Ryhmä 2 (ei-squamöösinen NSCLC): Microlyvaq™ + karboplatiini + pemetreksedi + pembrolitsumabi (folaatti/B12- ja steroidituken kera).
|
Selviytymistilaa arvioidaan noin 12 viikon välein pitkän aikavälin seurannan aikana tutkimuksen loppuun saakka, noin 36 kuukauteen asti.
|
|
Objektinen vasteaste (ORR; vahvistettu CR+PR): Microlyvaq™-rokote annostellaan "herkkyysikkunaan": juuri silloin, kun kemoterapia on aiheuttanut immunogeenisen solukuoleman ja pembrolizumab on poistanut PD-1-jarrujen vaikutuksen uupuneista T-soluista.
Aikaikkuna: Vahvistusikkuna: Vastaus on vahvistettava 8 viikkoa ensimmäisen CR/PR-kutsun jälkeen, joten tyypillisesti noin viikko 14 ensimmäisille vastaajille. Päivitystiheys: Jokainen kuvantamisaikapiste: 6 viikon välein viikkoon 24 asti, sitten 12 viikon välein sen jälkeen.
|
Microlyvaq™:ssa ORR ei ole vain "kutistuuko kasvain". Se on "pakottaako tekoälyn / koneoppimisen / kvantti-informaation mukainen ohjaussignaali kasvain-immunijärjestelmän ennustettuun tuhoamistilaan aikataulun mukaisesti". Jokainen Microlyvaq™-erä ei ole kiinteä kaupallinen tuotekoodi. Se on laskennallisesti koostettu noin 17–25 epitopista sisältävä hyötykuorma, jossa jokainen epitooppi valitaan kyseiselle potilaalle tekoälyn / koneoppimisen ja kvanttienergiamallinnuksen avulla tuottavan peptidi-HLA:n esiintymisen, stabiilin TCR:n sitoutumisen geometrian ja kasvain-immunipakoilun vastustuskyvyn maksimoimiseksi. Microlyvaq™:ssa ORR ei ole vain "kutistuuko kasvain". Se on "pakottaako tekoälyn / koneoppimisen / kvantti-informaation mukainen signaali kasvain-immunijärjestelmän ennustettuun tuhoamistilaan aikataulun mukaisesti". |
Vahvistusikkuna: Vastaus on vahvistettava 8 viikkoa ensimmäisen CR/PR-kutsun jälkeen, joten tyypillisesti noin viikko 14 ensimmäisille vastaajille. Päivitystiheys: Jokainen kuvantamisaikapiste: 6 viikon välein viikkoon 24 asti, sitten 12 viikon välein sen jälkeen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression-Free Survival (PFS): Aika randomisoinnista ensimmäiseen joko: 1. RECIST v1.1-progression (tutkija) tai 2. Kuolemaan mistä tahansa syystä. Sensitiviteettianalyysi käyttää sokeutettuja ERC-progression kutsuja.
Aikaikkuna: Aikataulu: Alkutason (skannaus 28 päivän kuluessa ennen päivää 1) lähtien tutkimuksen loppuun saakka, jossa kasvainarvioinnit suoritetaan 6 viikon välein viikkoon 24 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein (noin 24 kuukauteen asti).
|
Jos PFS parantuu merkityksellisesti ja vastaa immuunimittauksia (ctDNA:n tukahduttaminen, kestävät TCR-klonotyypit, säilytetty intratumoraalinen CD8⁺/Th1-infiltraatio), se on vahva mekanistinen validointi. PFS mittaa, pystyykö uusi insinöörimme immuunirepertuaari (Th1-tuettu, polyfunktionaalinen, kestävä TCR-klonotyyppi) todella pitämään kasvaimen tukahdutettuna tilassa todellisen maailman stressin alla – aineenvaihdunnan nälkiintyminen, stroman eristäminen, myeloidinen tukahduttaminen, spatiaalinen heterogeenisuus – kun alkuperäinen sytotoksinen aalto on ohi. |
Aikataulu: Alkutason (skannaus 28 päivän kuluessa ennen päivää 1) lähtien tutkimuksen loppuun saakka, jossa kasvainarvioinnit suoritetaan 6 viikon välein viikkoon 24 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein (noin 24 kuukauteen asti).
|
|
Vasteen kesto (DoR) vahvistetuille vastaajille (CR/PR)
Aikaikkuna: Hoidon jälkeisestä seurannasta alkaen, elossaolon tilaa arvioidaan noin joka 12. viikko tutkimuksen loppuun asti, noin 36 kuukauden ajan.
|
Vasteen kesto (DoR) määritellään osallistujille, joilla on vahvistettu täysi tai osittainen vaste (CR/PR), ajanjaksona ensimmäisestä dokumentoidusta vastauksesta RECIST v1.1 -etenemiseen tai kuolemaan; osallistujat ilman tapahtumaa sensuroidaan viimeisellä riittävällä kasvainarvioinnilla.
DoR:ää yhteenvetoidaan Kaplan-Meier-käyrien avulla vastaajissa, mediaani-DoR:lla ja 95 % luottamusväleillä, sekä herkkyysanalyysit käyttäen riippumatonta ERC-tarkastelua ja vaihtoehtoista sensurointia uuden syöpähoitohoidon alkaessa.
Tutkivat analyysit voivat yhdistää ctDNA-kinetiikan DoR:n aikana osoittaakseen molekyylisen keston rinnalla radiologisen keston, mittarina rokotteesta aiheutuneiden T-soluvastausten pysyvyydelle ja taustalla olevalle epitooppivalintastrategialle.
|
Hoidon jälkeisestä seurannasta alkaen, elossaolon tilaa arvioidaan noin joka 12. viikko tutkimuksen loppuun asti, noin 36 kuukauden ajan.
|
|
Sairauden hallintataso (DCR): CR + PR + kestävä vakaa tauti (SD ≥6 viikkoa ensimmäisessä suunnitellussa perustason jälkeisessä kuvauksessa).
Aikaikkuna: Ensimmäisestä perustason jälkeisestä kasvainarvioinnista (noin viikko 6) lähtien taudin hallinnan vahvistukseen asti, kasvainarvioinnein joka 6. viikko viikkoon 24 asti, sitten joka 12. viikko sen jälkeen tutkimuksen loppuun asti (noin 24 viikkoa)
|
Taudin hallinnan aste (DCR): Potilaiden osuus, joilla on täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR) tai pysyvä tauti (SD), joka kestää ≥ 6 viikkoa ensimmäisessä suunnitellussa perustietojen jälkeisessä kasvainarvioinnissa tai sen jälkeen, RECIST v1.1:n mukaisesti. Metastatoituneessa NSCLC:ssä DCR kattaa paitsi ilmeisen kasvaimen kutistumisen myös kestävän "immunologisen pattitilan", jossa Microlyvaq™ voi muuttaa immuunikylmät, myeloideja rikkaat leesiot tulehtuneiksi, T-soluja sisältäviksi kasvaimiksi, jotka lakkaavat etenemästä mutta eivät täysin kutistu. Analyysi: Osuus (95 % luottamusvälillä) täydessä analyysijoukossa mitattavissa olevalla taudilla; ryhmien välisten vertailujen logistinen regressio ja/tai Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) -menetelmät, jotka on kerrostettu ennalta määrätyillä tekijöillä. |
Ensimmäisestä perustason jälkeisestä kasvainarvioinnista (noin viikko 6) lähtien taudin hallinnan vahvistukseen asti, kasvainarvioinnein joka 6. viikko viikkoon 24 asti, sitten joka 12. viikko sen jälkeen tutkimuksen loppuun asti (noin 24 viikkoa)
|
|
Aika vasteeseen (TTR): Vastaajien joukossa aika randomisoinnista ensimmäiseen varmennettuun CR/PR:ään.
Aikaikkuna: Ensimmäinen arvioitava: Ensimmäinen kuvaus, jossa CR/PR (~viikko 6). Vahvistusankkuri: Vastaukset lasketaan mukaan vasta, kun ne on vahvistettu 4-8 viikon kuluttua (joten vahvistettu TTR varhaisille vastaajille ~viikko 10-14).
|
Microlyvaq™ prime/boost-aikataulu on vaiheistettu vastaamaan kemoterapian/pembro-aikavälejä, jolloin antigeenin vapautuminen, tarkistuspisteen lievitys ja verisuonipääsy ovat maksimaalisia. Jos aikataulutus on oikea, vasteiden ei pitäisi olla salaperäisesti viivästyneitä; niiden pitäisi alkaa näkyä näissä synkronoiduissa ikkunoissa. Pitkä viive myöhäisten "kiinniottovasteiden" kanssa saattaa viitata u(t):n virheelliseen vaiheistukseen.
|
Ensimmäinen arvioitava: Ensimmäinen kuvaus, jossa CR/PR (~viikko 6). Vahvistusankkuri: Vastaukset lasketaan mukaan vasta, kun ne on vahvistettu 4-8 viikon kuluttua (joten vahvistettu TTR varhaisille vastaajille ~viikko 10-14).
|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien (TEAE) esiintyvyys
Aikaikkuna: Ensimmäisestä minkä tahansa tutkimuslääkkeen annoksesta viimeisen minkä tahansa tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen 30 päivän ajan (jopa noin 12 kuukautta, riippuen hoidon kestosta).
|
Kaikkien hoidon aikana ilmaantuneiden haittatapahtumien (TEAE), mukaan lukien vähintään 3. asteen TEAE:t ja TEAE:t, jotka johtavat hoidon keskeyttämiseen, esiintyvyys, vakavuus ja suhde tutkimushoitoon käsitellään ryhmittäin.
Ryhmittäiset esiintyvyystaulukot ja altistumismukaiset esiintyvyysluvut esitetään.
Tilanteellisesti Microlyvaq™:iin liittyvistä vakavista systemaattisista tulehduksellisista TEAE:istä annetaan kuvauksellinen arviointi.
|
Ensimmäisestä minkä tahansa tutkimuslääkkeen annoksesta viimeisen minkä tahansa tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen 30 päivän ajan (jopa noin 12 kuukautta, riippuen hoidon kestosta).
|
|
Aika pysyvään heikkenemiseen LC13-keuhko-oireissa (hengitysvaikeus, yskä, rintakipu)
Aikaikkuna: Alkutasosta (päivä 1) ensimmäiseen kestävään heikkenemiseen LC13-pisteissä tai kuolemaan, kumpi tapahtuu ensin, arvioituna noin 24 kuukauden ajan.
|
Aika perustason mittauksesta ensimmäiseen vähintään 10 pisteen heikkenemiseen perustasoon verrattuna EORTC QLQ-LC13 keuhko-oireiden ennalta määritellyissä kohteissa (hengitysvaikeus, yskä, rintakipu), joka vahvistetaan (eli jatkuu) seuraavassa suunnitellussa arvioinnissa; kuolema ennen seuraavaa arviointia lasketaan heikkenemiseksi ensisijaisessa analyysissä.
Tämä loppupiste arvioi, viivästääkö hoito kliinisesti merkittävää keuhko-oireiden heikkenemistä (potilaat hengittävät paremmin, yskivät vähemmän ja kokevat vähemmän rintakipua).
Heikkenemiseen kulunut aika analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmillä stratifioiduin Coxin riskisuhtein ja 95 %:n luottamusvälein; toistomittauksiin perustuvia sekamalleja (MMRM) käytetään oireiden keskimääräisten muutosten kuvaamiseen ajan kuluessa tukianalyyseinä.
|
Alkutasosta (päivä 1) ensimmäiseen kestävään heikkenemiseen LC13-pisteissä tai kuolemaan, kumpi tapahtuu ensin, arvioituna noin 24 kuukauden ajan.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Proseduuriin liittyvien vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyvyys
Aikaikkuna: Perusarvosta (päivä 1) tutkimuksen loppuun, noin 36 kuukauden ajan.
|
Osallistujien prosenttiosuus, jolla esiintyy ≥1 vakava haittatapahtuma, joka arvioidaan liittyvän tutkimusohjeen edellyttämiin toimenpiteisiin (esim. kasvainbiopsiat, leukafereesi), kuten verenvuoto, pneumotoraksi, sepsis tai hemodynaaminen epävakaus.
Tapahtumat koodataan MedDRA:lla ja tiivistetään kuvailevasti, pääraportoidun arvon ollessa osallistujien osuus, joilla esiintyy vähintään yksi toimenpiteeseen liittyvä vakava haittatapahtuma.
|
Perusarvosta (päivä 1) tutkimuksen loppuun, noin 36 kuukauden ajan.
|
|
Muutos EORTC QLQ-C30:n perustasosta yleisen terveydentilan/elämänlaadun (QoL) pisteissä
Aikaikkuna: Alkutasosta (päivä 1) tutkimuksen loppuun asti tai noin 36 kuukauden ajan, EORTC QLQ-C30 -arvioinnit kerätään suunnitelluilla tutkimuskäynneillä (noin 3 viikon välein viikkoon 24 asti, sitten 9–12 viikon välein sen jälkeen).
|
Perusarvosta tapahtunut muutos EORTC QLQ-C30:n globaalin terveystilan/elämänlaadun pisteissä arvioidaan ajan kuluessa; raportoidaan perusarvon keskimääräinen muutos ja osallistujien osuus, joilla on kliinisesti merkittävä muutos (≥10 pisteen parantuminen tai heikkeneminen). Analyysi käyttää toistomittauksille suunniteltua sekamallia (MMRM) kiinteillä vaikutuksilla hoidolle, ajalle, hoidon ja ajan vuorovaikutukselle sekä perusarvopisteille.
|
Alkutasosta (päivä 1) tutkimuksen loppuun asti tai noin 36 kuukauden ajan, EORTC QLQ-C30 -arvioinnit kerätään suunnitelluilla tutkimuskäynneillä (noin 3 viikon välein viikkoon 24 asti, sitten 9–12 viikon välein sen jälkeen).
|
|
Potilaiden osuus, jotka saavuttavat ctDNA:n merkittävän molekyylivasteen (MMR)
Aikaikkuna: Alkutasosta (esihoidon näyte) ensimmäiseen hoitojakson ctDNA-arviointiin noin viikolla 6 (arviointiaikaikkuna ulottuu viikkoon 9 asti).
|
ctDNA MMR määritellään ennalta määritetyksi suureksi vähennykseksi (esim. ≥80-90 %) potilaskohtaisten ohjain- tai runkomutaatioiden kiertävän kasvain-DNA:n varianttialleeliosuudessa perustason verrattuna ensimmäisessä hoitojakson aikaisessa tarkastuspisteessä.
Ensisijaisena raportoituna arvona on potilaiden osuus, joilla on ctDNA MMR; tutkivat analyysit arvioivat yhteyksiä ctDNA MMR:n ja objektiivisen vasteasteen (ORR), etenevän taudin vapaan selviytymisen (PFS) sekä kokonaiseloonjäämisen (OS) välillä.
|
Alkutasosta (esihoidon näyte) ensimmäiseen hoitojakson ctDNA-arviointiin noin viikolla 6 (arviointiaikaikkuna ulottuu viikkoon 9 asti).
|
|
Rokotteeseen liittyvä TCR-klonotyyppien laajentuminen ja pysyvyys
Aikaikkuna: Alkutasosta (rokotusetukäteen) lähtien läpi rokotuksen jälkeisten tärkeiden arviointien noin viikolla 6, viikolla 13, viikolla 25 ja jopa 90 päivään viimeisen immuunitoimivan annoksen jälkeen.
|
Perusarvon muutosta Microlyvaq™:n valitsemien epitooppien spesifisten T-solureseptori (TCR) klonotyyppien taajuudessa mitataan perifeerisestä verestä (ja saatavilla olevasta kasvainkudoksesta).
Raportoidaan perusarvosta tapahtunut moninkertaistuminen rokotteen kanssa yhteydessä olevien klonotyyppien runsaudessa ennalta määritetyissä rokotuksen jälkeisissä ajanjaksoissa.
|
Alkutasosta (rokotusetukäteen) lähtien läpi rokotuksen jälkeisten tärkeiden arviointien noin viikolla 6, viikolla 13, viikolla 25 ja jopa 90 päivään viimeisen immuunitoimivan annoksen jälkeen.
|
|
Muutos lähtöarvosta polyfunktionaalisissa Th1/ sytotoksisissa T-soluvasteissa (ELISpot/ICS)
Aikaikkuna: Perustaso (Päivä 1, ennen rokotusta) ja noin 13 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.
|
Muutos perustasosta antigeenispesifisten T-solujen taajuudessa (prosentteina), jotka tuottavat useita Th1/sytotoksisia sytokiineja (esim. IFN-γ, TNF-α, IL-2, granyymi/perforiini kanssa tai ilman) ex vivo -uudelleenstimuloinnin jälkeen Microlyvaq™-valituilla epitoopeilla, mitattuna ELISpot- ja/tai solunsisäisellä sytokiinivärjäyksellä (ICS).
Raportoidaan polyfunktionaalisen T-solutaajuuden keskiarvo- (ja/tai mediaani) muutos perustasosta, joka heijastaa rokotteella indusoitua Th1/sytotoksista immuniaktivaatiota.
|
Perustaso (Päivä 1, ennen rokotusta) ja noin 13 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.
|
|
Muutos alkuperäisestä intratumoraalisessa CD8⁺ T-solutiheydessä
Aikaikkuna: Perustaso (ennen hoitoa, päivä 1) ja hoidon aikainen biopsia noin viikon 13 kohdalla tutkimushoidon aloittamisen jälkeen.
|
Muutos lähtöarvosta intratumorisen CD8⁺ T-solutiheydessä (kasvainpesien sisällä) lähtöarvon ja hoidon aikana otettujen biopsioiden välillä.
Ilmoitettu arvo on CD8⁺ T-solutiheyden keskiarvoinen (ja/tai mediaani) muutos lähtöarvosta, mikä heijastaa lisääntynyttä intratumoraalista T-solun tunkeutumista.
|
Perustaso (ennen hoitoa, päivä 1) ja hoidon aikainen biopsia noin viikon 13 kohdalla tutkimushoidon aloittamisen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Biogenea2
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Seuraavat henkilökohtaisesti tunnistamattomat, osallistujatason tiedot sisällytetään:
Keskeiset kliiniset tehoarvot Demografia- ja taustasairausominaisuudet (esim. ikä, sukupuoli, ECOG-toimintakykyluokitus, histologia, PD-L1-kasvainosuuskerroinstrata, toiminnallisten onkogeenisten ajurien läsnäolo/poissaolo).
Hoitojakson määritys (tutkimusryhmä) ja hoidon altistuminen (Microlyvaq™:n, pembrolizumabin, platina/taksaanin tai pemetreksidiin perustuvan kemoterapian päivämäärät ja syklien määrä).
Kasvainvasteen arvioinnit RECIST v1.1:n mukaisesti (kohdekohdemittaukset, paras kokonaisvastesuhde, vahvistustila).
Aikapisteeseen liittyvät päätepisteet: etenemisvapaa selviytyminen (PFS), vasteen kesto (DoR), kokonaisselviytyminen (OS) ja sensurointitiedot (päivämäärät ja syyt).
Sairauden hallinnan tila protokollamääritellyissä ajanjaksoissa. Tutkimushoidon keskeyttämisen jälkeen saadut samanaikaiset syöpähoidot.
IPD-jaon aikakehys
Yllä kuvattu IPD-paketti valmistetaan seuraavien jälkeen:
Tietokannan lukitus relevantin kohortin/ryhmän ensisijaista kliinistä analyysiä varten, Kaikkien vakavien turvallisuuskysymysten ratkaiseminen kyseiselle analyysijoukolle, Ensisijaisen teho- ja keskeisten turvallisuustulosten hyväksyminen tai julkinen esittäminen/julkaisu.
Jaetun IPD:n mukana tulee rakenteellinen sanakirja/koodikirja (muuttujamääritelmät, johdannaiset, sensurointisäännöt), jotta ulkopuoliset tutkijat voivat tulkita kenttiä tarvitsematta pääsyä sisäisiin SOP-ohjeisiin.
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .