移植レシピエントにおける皮膚癌予防のための局所5％ナイアシンアミドの無作為化比較試験

背景、意義、予備研究

臓器移植レシピエント（OTR）は、一般集団と比較して非メラノーマ皮膚がんを発症するリスクが少なくとも50倍高い（Moloney et al., 2006）。 OTRにおけるこれらの皮膚がんは、より侵襲性が高く、再発率や転移率も高い傾向がある（Martinez et al., 2003）。 OTRにおける免疫抑制は、主にミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムスなどの薬剤を使用して達成される。 これらの薬剤は、移植片拒絶反応を防ぐために免疫系の様々な構成要素を阻害することで作用する。 例えば、シクロスポリンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤は、T細胞増殖に重要なサイトカインであるインターロイキン-2（IL-2）の産生を阻害することでT細胞活性化を抑制する。 ミコフェノール酸モフェチルとアザチオプリンはプリン合成を阻害し、リンパ球増殖を減少させる。 これらの免疫抑制剤は、拒絶反応の予防に有効である一方、DNA修復機構や免疫監視を損ない、特に皮膚がんを含む悪性腫瘍のリスクを増加させる。

ビタミンB3のアミド誘導体であるニコチンアミド（NAM）は、皮膚がんの発生率を減少させる可能性について研究されている。 NAMが存在しない状態での紫外線（UV）照射は、細胞内アデノシン三リン酸（ATP）レベルの有意な低下をもたらす。 NAMは、細胞内ATPレベルを維持することでDNA修復機構を強化し、UV誘発性免疫抑制を軽減することが示されている（Park et al., 2010）。 発がんの文脈では、ATPレベルの維持は一般的に抗腫瘍免疫応答の促進と関連しており、一方で細胞外アデノシン（ADO）レベルの上昇はがんにおいてよく見られる。 エクトヌクレオチダーゼCD39は、細胞外ATPから細胞外ADOへの加水分解の律速段階を触媒する。 Whitleyら（2021）の研究では、マウスモデルを用いて、皮膚常在性T細胞上のCD39発現がATPを介したシグナル伝達経路を通じてDNA損傷修復を調節することを実証した。 これらの知見を総合すると、NAMが化学予防効果を発揮する可能性のある機序的経路が示唆される。 NAMは細胞内ATPレベルを維持し、それがDNA修復を促進し、細胞外ATPとアデノシン（ADO）シグナル伝達の調節を通じて抗腫瘍免疫を支持するようである。

NAMが化学保護的に作用する可能性のある他のいくつかの機序が文献で説明されている。 ヒト角化細胞培養において、DNA損傷応答の主要な保護因子である腫瘍タンパク質p53（TP53）は、NAMがない状態でのUV照射と比較して、NAM存在下でのUV照射後に有意に上方制御された（Sirapivabu et al., 2009）。 TP53はしばしばゲノムの守護者と呼ばれ、その喪失は多くのがんで観察される。 さらに、NAMで処理され、UV放射線とヒ素に曝露された角化細胞は、シクロブタンピリミジンダイマー（CPD）および8-オキソ-7,8-ジヒドロ-2'-デオキシグアノシン形成（これらはDNA光損傷である）に対する保護を示した（Damian et al., 2015）。 光損傷は、修復されないと発がん性変異を引き起こす可能性がある。 NAMはまた、複数の経路を通じてそのような光損傷の修復を促進することが示されている（Surjana et al., 2013）。

経口NAMは皮膚がん予防に有望であるが、高リスク患者における臨床試験の結果は一貫していない。 Chenら（2015）による386人の高リスク免疫能正常患者を対象とした第3相無作為化比較試験では、経口ニコチンアミド（500 mgを1日2回、12ヶ月間投与）がプラセボと比較して新しい非メラノーマ皮膚がん（NMSC）の発生率を23%有意に減少させた（P = 0.02）。 新しい有棘細胞がん（30%減少、P = 0.05）と基底細胞がん（20%減少、P = 0.12）で減少が観察され、日光角化症の数は治療期間を通じて有意に低かった（複数の時点でP < 0.001）。 Chenら（2016）による腎移植患者を対象としたパイロット二重盲検無作為化試験では、非メラノーマ皮膚がん（NMSC）と日光角化症（AK）の予防のために経口ニコチンアミド（500 mgを1日2回）を評価した。 6ヶ月間で、ニコチンアミドはプラセボと比較してNMSC発生率が非有意の35%相対減少（P = 0.36）、AKが16%減少（P = 0.15）を示した。 Hwangら（2025）の研究は、後ろ向きコホート研究デザインを用いて、47人のOTRを対象とした経口ニコチンアミド補充の効果を評価した。 ニコチンアミド500 mgを1日2回、少なくとも1年間投与することで、1年および2年の追跡調査時に角化細胞がんの発生率が減少することが実証された（Hwang et al., 2025）。

しかし、これらの研究で観察された有益な効果は、文献全体で一貫していない。 Allenら（2023）による最近の第3相無作為化試験は、OTRにおける皮膚がん化学予防のための経口ニコチンアミド（ビタミンB3）を評価した。 免疫能正常の個人における以前の有望な結果にもかかわらず、この研究では、プラセボと比較して12ヶ月間の経口NAMによる新しいAKの有意な減少は認められなかった（Allen et al., 2023）。 しかし、統計的に有意ではなかったが、NAM治療患者において浸潤性有棘細胞がん（SCC）の減少に向けた顕著な傾向が観察された。 加えて、この研究は募集不良のため早期に終了したという重要な限界がある。 Zhangら（2023）による30人の患者を対象とした別の小規模無作為化試験は、過去に角化細胞がんの既往がある腎移植レシピエントにおけるAK予防のための経口NAMを評価した。 この研究では、プラセボと比較して12ヶ月間の経口NAM（500 mgを1日2回）によるAK発生の有意な減少は認められなかった。 忍容性の問題によりNAM群で用量減量と離脱率の高さが生じ、この集団における全身療法の課題が浮き彫りになった。 これらの知見は、移植レシピエントにおける皮膚がん予防のための忍容性と局所的な有効性を改善する可能性のある、外用ナイアシンアミドなどの代替的かつ相乗的なアプローチを調査する必要性を強調している。

外用ナイアシンアミドは、移植患者にとって魅力的な代替策であり、補助的な化学予防戦略となる可能性を提供する。 皮膚を直接標的とすることで、外用ナイアシンアミドを含む日焼け止めは、細胞周期、アポトーシス、免疫調節、細胞エネルギーなど、経口型と同様の複数の経路を変化させることでUV誘発性免疫抑制を防止することが示されている（Torres-Moral et al., 2024）。 外用ナイアシンアミドの優れた安全性プロファイルと局所作用は、高リスク集団における皮膚がん化学予防のための有望な追加または単独アプローチとなる。 移植皮膚科におけるその完全な潜在能力を探るためには、さらなる研究が有用であろう。

我々のグループによる予備研究は、移植患者の薬剤嗜好性と、皮膚がんリスクを潜在的に減少させる可能性のある外用ナイアシンアミド含有製品を試す開放性を評価している。 我々のグループからのパイロットデータセット（n=10）は、経口薬の使用が高く、10人中8人の参加者が1日7剤以上の薬を服用していることを示した。 経口薬に関する懸念は顕著で、10人中7人の参加者が副作用について懸念またはやや懸念していると報告し、10人中6人が薬物相互作用について懸念またはやや懸念していると報告した。 外用薬の使用はあまり一般的ではなく、10人中8人の参加者が1日0-1剤を使用しており、相互作用や副作用に関する懸念は少なかった。 外用ナイアシンアミドの潜在的な皮膚がん予防効果について知らされたとき、10人中7人の参加者が、日常のルーティンでこれを試すことを非常にまたはやや可能性が高いと報告した。 そのような製品を試す意思に影響を与える主要な要因は、医療提供者からの推奨であり、10人中9人の患者が選択した。 全体として、これらの結果は、ポリファーマシーの高頻度、経口薬に関する懸念、および医療提供者から推奨されれば新しい外用製品を試す意思があることを考慮して、移植患者における外用ナイアシンアミドのさらなる研究を支持する。

実験デザイン

研究デザイン

タイプ：前向き、無作為化、対照試験

期間：12ヶ月

参加者：過去2年間に≧5個のAKの既往があり、かつ≧1個のNMSCの既往がある20人のOTR 材料：5%外用ナイアシンアミドをバニクリーム基剤で調製し、The Burgh Pharmacyから購入して参加者に提供する。 他の有効成分は追加しない。

無作為化：1:1の2群に割り付ける：

群A（介入）：5%外用ナイアシンアミドクリームを1日1回塗布＋SPF30日焼け止めを毎日、および屋外では2時間ごとに使用。

群B（対照）：SPF30日焼け止めを毎日、および屋外では2時間ごとに使用。 適格基準：年齢≧18歳；固形臓器移植の既往；過去1年間に少なくとも5個のAKがあり、非メラノーマ皮膚がんの既往歴がある 除外基準：ナイアシンアミドまたは日焼け止め成分に対する既知のアレルギー アウトカム指標

主要アウトカム：

6ヶ月および12ヶ月時点でのAK数の変化、標準化された評価および臨床的定量化により測定（下記参照）

二次アウトカム：

新しい角化細胞がんの発生率、組織学的評価による委員会認定病理医による確認 忍容性と有害事象 患者の遵守と経験；これは研究終了時にRedCap調査を使用して分析される 定量化：日光角化症および非メラノーマ皮膚がんは、定期的な6ヶ月および12ヶ月の追跡調査訪問時に、標準化されたスケールと記録用透明シートを使用して定量化される。

これは、JansenとOlsenによる以前に発表された方法（下記参照）を使用して実施される。 各日光角化症の重症度は、Olsenスケールで評価される：1=軽度、2=中等度、3=重度。 この分類システムでは、病変がわずかに触知可能で見るよりも感じやすい場合はOlsen Grade I、病変が中等度の厚さで見やすく感じやすい場合はOlsen Grade II、病変が非常に厚い過角化性AKの場合はOlsen Grade IIIと評価される。

データ分析計画：介入の有効性を評価するために、臨床アウトカムの比較分析が実施される。 研究群間の日光角化症（AK）数の差は、2標本t検定を使用して分析され、新規非メラノーマ皮膚がん（NMSC）数の比較も同様に、対応のあるおよび対応のないアプローチを使用してt検定で実施される。 定量的知見は、適切にスケーリングされた棒グラフ、折れ線グラフ、ヒートマップを通じて視覚化され、群間差の解釈を容易にする。 患者報告アウトカムには、構造化された調査回答と自由回答の質問が含まれる。 定量的調査回答は標準的な統計手法を使用して分析され、定性的回答は体系的な内容分析を受けて、顕著なテーマと患者の視点を特定する。