Randomizowane badanie kontrolowane dotyczące miejscowego stosowania 5% niacynamidu w zapobieganiu rakowi skóry u biorców przeszczepów

Tło, Znaczenie i Wstępne Badania

Biorcy przeszczepów narządów (OTRs) mają co najmniej 50-krotnie większe ryzyko rozwoju raków skóry innych niż czerniak w porównaniu z ogólną populacją (Moloney i in., 2006). Te nowotwory skóry u OTRs mają również tendencję do większej agresywności, z wyższymi wskaźnikami nawrotów i przerzutów (Martinez i in., 2003). Immunosupresja u OTRs jest osiągana głównie poprzez stosowanie środków farmakologicznych, takich jak mykofenolan mofetylu, azatiopryna, cyklosporyna i takrolimus, wśród innych leków. Środki te działają poprzez hamowanie różnych składników układu odpornościowego, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Na przykład inhibitory kalcyneuryny, takie jak cyklosporyna i takrolimus, hamują aktywację limfocytów T poprzez blokowanie produkcji interleukiny-2 (IL-2), kluczowej cytokiny dla proliferacji limfocytów T. Mykofenolan mofetylu i azatiopryna hamują syntezę puryn, zmniejszając w ten sposób proliferację limfocytów. Te leki immunosupresyjne, choć skuteczne w zapobieganiu odrzuceniu, również upośledzają mechanizmy naprawy DNA i nadzór immunologiczny oraz zwiększają ryzyko nowotworów, szczególnie raków skóry.

Nikotynamid (NAM), amidowa pochodna witaminy B3, był badany pod kątem swojej potencjalnej roli w zmniejszaniu częstości występowania raka skóry. Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV) przy braku NAM powoduje znaczące obniżenie poziomów adenozynotrifosforanu (ATP) w komórkach. Wykazano, że NAM wzmacnia mechanizmy naprawy DNA i łagodzi immunosupresję wywołaną promieniowaniem UV poprzez utrzymywanie komórkowych poziomów ATP (Park i in., 2010). W kontekście onkogenezy utrzymywanie poziomów ATP jest powszechnie związane z promowaniem przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, podczas gdy podwyższone poziomy zewnątrzkomórkowej adenozyny (ADO) są często obserwowane w nowotworach. Ektoneukleotydaza CD39 katalizuje etap limitujący szybkość hydrolizy zewnątrzkomórkowego ATP do zewnątrzkomórkowej ADO. Badania Whitley'ego i in. (2021), wykorzystujące model mysi, wykazały, że ekspresja CD39 na skórnych limfocytach T reguluje naprawę uszkodzeń DNA poprzez szlaki sygnalizacyjne zależne od ATP. Razem te ustalenia sugerują mechanistyczną ścieżkę, poprzez którą NAM może wywierać działanie chemoprewencyjne. NAM wydaje się utrzymywać komórkowe poziomy ATP, co ułatwia naprawę DNA i wspiera odporność przeciwnowotworową poprzez modulację sygnalizacji zewnątrzkomórkowego ATP i adenozyny (ADO).

W literaturze opisano kilka innych potencjalnych mechanizmów, poprzez które NAM może działać chemoprotekcyjnie. W hodowlach ludzkich keratynocytów białko p53 (TP53), kluczowy ochronnik odpowiedzi na uszkodzenia DNA, było znacząco zwiększone po ekspozycji na UV w obecności NAM w porównaniu z ekspozycją na UV bez NAM (Sirapivabu i in., 2009). TP53 jest często określane jako strażnik genomu, a jego utrata jest obserwowana w wielu nowotworach. Ponadto, keratynocyty traktowane NAM i poddane działaniu promieniowania UV oraz arsenu wykazywały ochronę przed tworzeniem się dimerów pirymidynowych cyklobutanu (CPDs) i 8-okso-7,8-dihydro-2'-deoksyguanozyny, które są fotouszkodzeniami DNA (Damian i in., 2015). Fotouszkodzenia mogą prowadzić do mutacji rakotwórczych, jeśli nie zostaną naprawione. Wykazano również, że NAM ułatwia naprawę takich fotouszkodzeń poprzez wiele szlaków (Surjana i in., 2013).

Chociaż doustny NAM wykazał obiecujące działanie w zapobieganiu rakowi skóry, badania kliniczne u pacjentów wysokiego ryzyka dały mieszane wyniki. Badanie fazy 3 z randomizacją i grupą kontrolną przeprowadzone przez Chen i in. (2015) na 386 pacjentach wysokiego ryzyka z prawidłową odpornością wykazało, że doustny nikotynamid (500 mg dwa razy dziennie przez 12 miesięcy) znacząco zmniejszył wskaźnik nowych raków skóry innych niż czerniak (NMSCs) o 23% (P = 0,02) w porównaniu z placebo. Zaobserwowano zmniejszenie liczby nowych raków płaskonabłonkowych (30% redukcja, P = 0,05) i podstawnokomórkowych (20% redukcja, P = 0,12), a liczba rogowacenia słonecznego była znacząco niższa w trakcie leczenia (P < 0,001 w wielu punktach czasowych). Pilotażowe podwójnie ślepe badanie z randomizacją przeprowadzone przez Chen i in. (2016) u pacjentów po przeszczepie nerki oceniało doustny nikotynamid (500 mg dwa razy dziennie) w zapobieganiu rakom skóry innym niż czerniak (NMSCs) i rogowaceniu słonecznemu (AKs). W ciągu 6 miesięcy nikotynamid wykazał nieistotną statystycznie 35% względną redukcję wskaźnika NMSC (P = 0,36) i 16% redukcję AKs (P = 0,15) w porównaniu z placebo. Badanie Hwang i in. (2025) wykorzystało retrospektywne badanie kohortowe do oceny wpływu suplementacji doustnym nikotynamidem w grupie 47 OTRs. Wykazano, że nikotynamid 500 mg dwa razy dziennie przez co najmniej rok zmniejszył częstość występowania KC w rocznej i dwuletniej obserwacji (Hwang i in., 2025).

Jednak korzystne efekty obserwowane w tych badaniach nie były spójne w całej literaturze. Ostatnie randomizowane badanie fazy 3 przeprowadzone przez Allena i in. (2023) oceniało doustny nikotynamid (witamina B3) w chemoprewencji raka skóry u OTRs. Pomimo wcześniejszych obiecujących wyników u osób z prawidłową odpornością, badanie nie wykazało znaczącej redukcji nowych AKs z doustnym NAM w ciągu 12 miesięcy w porównaniu z placebo (Allen i in., 2023). Jednak, choć nieistotne statystycznie, zaobserwowano zauważalną tendencję do zmniejszenia inwazyjnego raka płaskonabłonkowego (SCC) u pacjentów leczonych NAM. Dodatkowo, to badanie ma istotne ograniczenia, ponieważ zostało przedwcześnie zakończone z powodu słabej rekrutacji. Inne małe, randomizowane badanie 30 pacjentów przeprowadzone przez Zhang i in. (2023) oceniało doustny NAM w zapobieganiu AKs u biorców przeszczepu nerki z wcześniejszym rakiem keratynocytów. Badanie nie wykazało znaczącej redukcji w rozwoju AK z doustnym NAM (500 mg dwa razy dziennie) w ciągu 12 miesięcy w porównaniu z placebo. Problemy z tolerancją doprowadziły do redukcji dawki i większej utraty pacjentów w grupie NAM, podkreślając wyzwania związane z terapią systemową w tej populacji. Te ustalenia podkreślają potrzebę zbadania alternatywnych i synergistycznych podejść, takich miejscowy niacynamid, które mogą poprawić tolerancję i miejscową skuteczność w zapobieganiu rakowi skóry u biorców przeszczepów.

Miejscowy niacynamid oferuje ekscytującą alternatywę i możliwą dodatkową strategię chemoprewencyjną dla pacjentów po przeszczepie. Bezpośrednio oddziałując na skórę, krem z filtrem przeciwsłonecznym zawierający miejscowy niacynamid wykazał zapobieganie immunosupresji wywołanej promieniowaniem UV poprzez modyfikację wielu szlaków podobnych do formy doustnej, w tym cyklu komórkowego, apoptozy, immunoregulacji i energii komórkowej (Torres-Moral i in., 2024). Doskonały profil bezpieczeństwa miejscowego niacynamidu i jego miejscowe działanie czynią go obiecującym dodatkowym lub samodzielnym podejściem do chemoprewencji raka skóry w populacjach wysokiego ryzyka. Dalsze badania byłyby pomocne w zbadaniu jego pełnego potencjału w dermatologii transplantacyjnej.

Wstępne badania naszej grupy oceniają preferencje dotyczące leków u pacjentów po przeszczepie i otwartość na wypróbowanie produktu z miejscowym niacynamidem w celu potencjalnego zmniejszenia ryzyka raka skóry. Pilotażowy zbiór danych z naszej grupy (n=10) wykazał, że stosowanie leków doustnych jest wysokie, z 8/10 uczestników przyjmujących siedem lub więcej leków dziennie. Obawy dotyczące leków doustnych są znaczące, z 7/10 uczestników zgłaszających zaniepokojenie lub pewne zaniepokojenie skutkami ubocznymi, a 6/10 zaniepokojonych lub trochę zaniepokojonych interakcjami lekowymi. Stosowanie leków miejscowych jest mniej powszechne, z 8/10 uczestników używających 0-1 dziennie i mniejszymi obawami dotyczącymi interakcji i skutków ubocznych. Po poinformowaniu o potencjalnych korzyściach miejscowego niacynamidu w zapobieganiu rakowi skóry, 7/10 uczestników zgłosiło, że byłyby bardzo lub trochę skłonne wypróbować to w swojej codziennej rutynie. Kluczowym czynnikiem wpływającym na gotowość do wypróbowania takiego produktu była rekomendacja od pracownika służby zdrowia, wybrana przez 9/10 pacjentów. Ogólnie, te wyniki wspierają dalsze badania miejscowego niacynamidu u pacjentów po przeszczepie, biorąc pod uwagę wysoką częstość polipragmazji, obawy dotyczące leków doustnych i gotowość do wypróbowania nowego produktu miejscowego, jeśli zaleci go ich pracownik służby zdrowia.

Projekt Eksperymentalny

Projekt Badania

Typ: Badanie prospektywne, randomizowane, kontrolowane

Czas trwania: 12 miesięcy

Uczestnicy: 20 OTRs z historią ≥5 AKs w ciągu ostatnich dwóch lat i ≥1 wcześniejszym NMSC Materiały: 5% miejscowy niacynamid w bazie vanicream zostanie zakupiony z The Burgh Pharmacy i dostarczony uczestnikom. Nie zostaną dodane żadne inne składniki aktywne.

Randomizacja: 1:1 do dwóch ramion:

Ramię A (Interwencja): Krem z 5% miejscowym niacynamidem stosowany raz dziennie + krem z filtrem SPF 30 codziennie i co 2 godziny na zewnątrz.

Ramię B (Kontrola): Krem z filtrem SPF 30 codziennie i co 2 godziny na zewnątrz. Kryteria włączenia: Wiek ≥18 lat; Historia przeszczepu narządu stałego; Co najmniej 5 AKs w ciągu ostatniego roku i wcześniejsza historia raka skóry innego niż czerniak Kryteria wykluczenia: Znana alergia na niacynamid lub składniki kremu z filtrem Miary Wyników

Wynik Pierwszorzędowy:

Zmiana w liczbie AK po 6 i 12 miesiącach, mierzona przez standaryzowaną ocenę i kliniczną kwantyfikację (patrz poniżej)

Wyniki Drugorzędowe:

Występowanie nowych raków keratynocytów, potwierdzone przez certyfikowanego patologa na podstawie oceny histologicznej Tolerancja i zdarzenia niepożądane Przestrzeganie zaleceń i doświadczenia pacjenta; będzie to analizowane przy użyciu ankiety RedCap na koniec badania Kwantyfikacja: Rogowacenie słoneczne i raki skóry inne niż czerniak będą kwantyfikowane podczas regularnych wizyt kontrolnych po 6 i 12 miesiącach przy użyciu standaryzowanej skali i przejrzystej karty do rejestracji.

Będzie to wykonane przy użyciu wcześniej opublikowanych metod Jansen i Olsen (patrz poniżej). Ciężkość każdego rogowacenia słonecznego będzie oceniana w skali Olsen: 1=łagodne, 2=umiarkowane lub 3=ciężkie. W tym systemie klasyfikacji, zmiany są klasyfikowane jako Olsen I stopnia, gdy są lekko wyczuwalne i łatwiej wyczuwalne niż widoczne; jako Olsen II stopnia, gdy zmiany są umiarkowanie grube i łatwe do zobaczenia i wyczucia; oraz jako Olsen III stopnia, gdy zmiany są bardzo grubymi hiperkeratotycznymi AK.

Plan Analizy Danych: Analizy porównawcze wyników klinicznych będą przeprowadzone w celu oceny skuteczności interwencji. Różnice w liczbie rogowacenia słonecznego (AK) między ramionami badania będą analizowane przy użyciu testów t dla dwóch prób, a porównania liczby incydentów raka skóry innego niż czerniak (NMSC) będą podobnie przeprowadzone przy użyciu testów t, z zastosowaniem podejść sparowanych i niesparowanych. Ilościowe ustalenia będą wizualizowane za pomocą odpowiednio skalowanych wykresów słupkowych, liniowych i map ciepła, aby ułatwić interpretację różnic międzygrupowych. Wyniki zgłaszane przez pacjentów będą obejmować zarówno strukturalne odpowiedzi z ankiet, jak i pytania otwarte. Ilościowe odpowiedzi z ankiet będą analizowane przy użyciu standardowych metod statystycznych, podczas gdy odpowiedzi jakościowe zostaną poddane systematycznej analizie treści w celu zidentyfikowania istotnych tematów i perspektyw pacjentów.