一项针对移植受者使用局部5%烟酰胺预防皮肤癌的随机对照试验

背景、意义和初步研究

器官移植受者（OTRs）患非黑色素瘤皮肤癌的风险至少比普通人群高50倍（Moloney等人，2006年）。 这些皮肤癌在OTRs中也往往更具侵袭性，复发和转移率更高（Martinez等人，2003年）。 OTRs的免疫抑制主要通过使用霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司等药物来实现。 这些药物通过抑制免疫系统的不同成分来防止移植排斥。 例如，钙调神经磷酸酶抑制剂如环孢素和他克莫司通过阻断白细胞介素-2（IL-2，一种对T细胞增殖至关重要的细胞因子）的产生来抑制T细胞活化。 霉酚酸酯和硫唑嘌呤抑制嘌呤合成，从而减少淋巴细胞增殖。 这些免疫抑制药物虽然在防止排斥方面有效，但也会损害DNA修复机制和免疫监视，并增加恶性肿瘤（特别是皮肤癌）的风险。

烟酰胺（NAM）是维生素B3的酰胺衍生物，已被研究其在降低皮肤癌发病率方面的潜在作用。 在没有NAM的情况下，紫外线（UV）辐射暴露会导致细胞三磷酸腺苷（ATP）水平显著降低。 NAM已被证明可以通过维持细胞ATP水平来增强DNA修复机制并减轻UV诱导的免疫抑制（Park等人，2010年）。 在肿瘤发生过程中，ATP水平的维持通常与促进抗肿瘤免疫反应相关，而细胞外腺苷（ADO）水平升高在癌症中常见。 外核苷酸酶CD39催化细胞外ATP水解为细胞外ADO的限速步骤。 Whitley等人（2021年）的研究利用小鼠模型证明，皮肤驻留T细胞上的CD39表达通过ATP介导的信号通路调节DNA损伤修复。 综上所述，这些发现揭示了NAM可能发挥化学预防作用的机制途径。 NAM似乎可以维持细胞ATP水平，从而促进DNA修复，并通过调节细胞外ATP和腺苷（ADO）信号来支持抗肿瘤免疫。

文献中还描述了NAM可能具有化学保护作用的其他几种潜在机制。 在人角质形成细胞培养中，与没有NAM的UV暴露相比，在NAM存在下，肿瘤蛋白p53（TP53，DNA损伤反应的关键保护因子）在UV暴露后显著上调（Sirapivabu等人，2009年）。 TP53通常被称为基因组的守护者，其缺失在许多癌症中被观察到。 此外，用NAM处理并暴露于UV辐射和砷的角质形成细胞显示出对环丁烷嘧啶二聚体（CPDs）和8-氧代-7,8-二氢-2'-脱氧鸟苷形成的保护作用，这些是DNA光损伤（Damian等人，2015年）。 如果光损伤未被修复，可能导致致癌突变。 NAM还被证明可以通过多种途径促进此类光损伤的修复（Surjana等人，2013年）。

虽然口服NAM在皮肤癌预防方面显示出前景，但在高危患者中的临床试验结果不一。 Chen等人（2015年）对386名高危免疫功能正常患者进行的3期随机对照试验表明，口服烟酰胺（500毫克，每日两次，持续12个月）与安慰剂相比，显著降低了新发非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs）的发生率23%（P = 0.02）。 观察到新发鳞状细胞癌（减少30%，P = 0.05）和基底细胞癌（减少20%，P = 0.12）的减少，并且光化性角化病计数在整个治疗期间显著较低（P < 0.001，多个时间点）。 Chen等人（2016年）在肾移植患者中进行的一项试点双盲随机试验评估了口服烟酰胺（500毫克，每日两次）预防非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs）和光化性角化病（AKs）的效果。 在6个月内，与安慰剂相比，烟酰胺显示出NMSC发生率相对降低35%（不显著，P = 0.36），AKs减少16%（P = 0.15）。 Hwang等人（2025年）的一项研究采用回顾性队列研究设计，评估了口服烟酰胺补充剂在一组47名OTRs中的效果。 研究表明，烟酰胺500毫克每日两次，持续至少一年，在一年和两年的随访中降低了KCs的发病率（Hwang等人，2025年）。

然而，这些研究中观察到的有益效果在整个文献中并不一致。 Allen等人（2023年）最近的一项3期随机试验评估了口服烟酰胺（维生素B3）在OTRs中进行皮肤癌化学预防的效果。 尽管先前在免疫功能正常个体中显示出有希望的结果，但该研究发现，与安慰剂相比，口服NAM在12个月内并未显著减少新发AKs（Allen等人，2023年）。 然而，尽管统计上不显著，但在NAM治疗患者中观察到侵袭性鳞状细胞癌（SCC）减少的明显趋势。 此外，这项研究存在显著局限性，因为它因招募困难而提前终止。 Zhang等人（2023年）对30名患者进行的一项小型随机试验评估了口服NAM预防既往有角质形成细胞癌的肾移植受者AKs的效果。 研究发现，与安慰剂相比，口服NAM（500毫克，每日两次）在12个月内并未显著减少AK的发展。 耐受性问题导致NAM组剂量减少和脱落率较高，突显了该人群全身治疗的挑战。 这些发现强调了研究替代和协同方法的必要性，例如外用烟酰胺，这可能提高移植受者皮肤癌预防的耐受性和局部疗效。

外用烟酰胺为移植患者提供了一个令人兴奋的替代方案和可能的辅助化学预防策略。 通过直接针对皮肤，含有外用烟酰胺的防晒霜已被证明可以通过改变多种途径来预防UV诱导的免疫抑制，这些途径与口服形式类似，包括细胞周期、凋亡、免疫调节和细胞能量（Torres-Moral等人，2024年）。外用烟酰胺出色的安全性和局部作用使其成为高危人群皮肤癌化学预防的一个有希望的附加或独立方法。 进一步的研究将有助于探索其在移植皮肤病学中的全部潜力。

我们小组的初步研究正在评估移植患者的药物偏好和尝试含有外用烟酰胺产品以潜在降低皮肤癌风险的意愿。 我们小组的试点数据集（n=10）显示，口服药物使用率高，8/10的参与者每天服用七种或更多药物。 对口服药物的担忧显著，7/10的参与者报告对副作用担忧或有些担忧，6/10对药物相互作用担忧或有些担忧。 外用药物的使用较少，8/10的参与者每天使用0-1种，并且对相互作用和副作用的担忧较少。 当被告知外用烟酰胺的潜在皮肤癌预防益处时，7/10的参与者报告他们非常或有些可能将其纳入日常例行中。 影响尝试此类产品意愿的关键因素是医疗保健提供者的推荐，9/10的患者选择了这一点。 总体而言，鉴于多重用药的高患病率、对口服药物的担忧以及如果医疗保健提供者推荐则愿意尝试新外用产品，这些结果支持在移植患者中进一步研究外用烟酰胺。

实验设计

研究设计

类型：前瞻性、随机、对照试验

持续时间：12个月

参与者：20名有过去两年内≥5个AKs病史和≥1次既往NMSC史的OTRs。材料：将从The Burgh Pharmacy购买5%外用烟酰胺（以凡士林霜为基质）并提供给参与者。 不会添加其他活性成分。

随机化：按1:1比例分为两组：

组A（干预）：每日一次外用5%烟酰胺霜 + 每日使用SPF 30防晒霜，户外时每2小时补涂。

组B（对照）：每日使用SPF 30防晒霜，户外时每2小时补涂。 纳入标准：年龄≥18岁；实体器官移植史；过去一年内至少有5个AKs和非黑色素瘤皮肤癌既往史。排除标准：已知对烟酰胺或防晒霜成分过敏。结果测量

主要结果：

在6个月和12个月时AK计数的变化，通过标准化评估和临床量化测量（见下文）

次要结果：

新发角质形成细胞癌的发病率，由委员会认证的病理学家通过组织学评估确认。耐受性和不良事件。患者依从性和体验；这将在研究结束时使用RedCap调查进行分析。量化：将在常规的6个月和12个月随访访视中使用标准化量表和透明记录表对光化性角化病和非黑色素瘤皮肤癌进行量化。

这将使用Jansen和Olsen先前发表的方法进行（见下文）。 每个光化性角化病的严重程度将使用Olsen量表分级：1=轻度，2=中度或3=重度。 在此分类系统中，当病变轻微可触及且更容易感觉到而非看到时，分级为Olsen I级；当病变中等厚度且易于看到和感觉到时，分级为Olsen II级；当病变为非常厚的角化过度AK时，分级为Olsen III级。

数据分析计划：将进行临床结果的比较分析以评估干预效果。 研究组间光化性角化病（AK）计数的差异将使用双样本t检验进行分析，新发非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）计数的比较也将使用t检验进行，采用配对和非配对方法。 定量结果将通过适当缩放的条形图、折线图和热图可视化，以促进组间差异的解释。 患者报告的结果将包括结构化调查回答和开放式问题。 定量调查回答将使用标准统计方法进行分析，而定性回答将进行系统内容分析以识别突出主题和患者观点。